專(zhuān)利名稱(chēng)：一種微粉化地夫可特口服制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種口服制劑及其制備方法和用途，特別涉及一種微粉化地夫可特口服制劑及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
地夫可特，英文名為Deflazacort。為一種白色結(jié)晶性粉末。屬于腎上腺皮質(zhì)激素及促腎上腺皮質(zhì)激素藥。本品具有抗炎、抗過(guò)敏作用，其效果相當(dāng)于潑尼松龍10:20倍。 適用于腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退、自身免疫性疾病、過(guò)敏性疾病及血液系統(tǒng)疾病等。地夫可特常作為口服制劑給藥，對(duì)于口服途徑給藥，制劑中藥物的晶型和粒度對(duì)藥物的生物利用度是重要的影響因素，直接影響藥物的療效。地夫可特是一種難溶性藥物， 普通口服制劑溶出速率慢，生物利用度較低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種地夫可特口服制劑；本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種微粉化的地夫可特口服制劑；本發(fā)明的第三個(gè)目的在于提供該微粉化的地夫可特口服制劑的制備方法和用途。本發(fā)明目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種微粉化地夫可特口服制劑，其中地夫可特50 100%粒子的粒徑小于等于50 微米。一種微粉化地夫可特口服制劑，優(yōu)選地夫可特50 100%粒子的粒徑10-15微米。其中地夫可特微粉化的方法為氣流粉碎，將地夫可特在高速氣流中通過(guò)與器壁及粒子相互之間的碰撞、摩擦而破碎成為細(xì)粉；或者利用地夫可特不溶于水的性質(zhì)，以水為介質(zhì)，用膠體磨或其他高剪設(shè)備研磨加工細(xì)粉?；蛘哂脗鹘y(tǒng)的球磨機(jī)進(jìn)行研磨加工。一種微粉化地夫可特口服制劑，其原輔料按重量百分比配比如下微粉化地夫可特2-40%、填充劑50-95%、崩解劑1-10%、粘合劑1_10%、潤(rùn)滑劑0. 3-1 %。其中填充劑為乳糖、微晶纖維素、淀粉等在藥學(xué)上填充劑中的一種或幾種；崩解劑為羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉，交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或干淀粉中的一種或幾種；粘合劑為10重量％的聚維酮K30的乙醇溶液或3重量％羥丙甲纖維素溶液中的一種或幾種；潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。一種微粉化地夫可特口服制劑，其原輔料按重量百分比配比優(yōu)選如下微粉化地夫可特5-20%、填充劑50-95%、崩解劑1-10%、粘合劑1_10%、潤(rùn)滑劑0. 3-1 %。一種微粉化地夫可特口服制劑，其原輔料按重量份/體積份(g/ml)優(yōu)選如下微粉化地夫可特(80%粒子粒徑10微米)6. 0重量份、乳糖70重量份、羧甲基淀粉鈉3重量份、10% PVP K30乙醇溶液20體積份、硬脂酸鎂0. 7重量份。一種微粉化地夫可特口服制劑，其原輔料按重量份/體積份(g/ml)優(yōu)選如下微粉化地夫可特(80%粒子粒徑10微米)6. 0重量份、乳糖50重量份、微晶纖維素20重量份、10% PVP K30乙醇溶液25體積份、硬脂酸鎂0. 5重量份。本發(fā)明微粉化地夫可特口服制劑原輔料，按照常規(guī)工藝，制備成臨床接受的口服劑型，包括但不限于膠囊劑、丸劑、片劑、顆粒劑或者散劑等。本發(fā)明微粉化地夫可特口服制劑優(yōu)選片劑或膠囊劑。本發(fā)明微粉化地夫可特口服制劑每日用量在6 90mg。微粉化的地夫可特片劑和膠囊單元制劑(一片或一粒)中含地夫可特的量為6毫克或30毫克。本發(fā)明微粉化地夫可特口服制劑的制備方法為原料微粉處理，乳糖及其余輔料粉碎；先將地夫可特與乳糖等量遞增方法混合，后與其他輔料混合均勻；按照常規(guī)工藝，制備成臨床接受的膠囊劑、丸劑、片劑、顆粒劑或者散劑。本發(fā)明微粉化地夫可特口服制劑中片劑的制備方法優(yōu)選為原料地夫可特微粉處理，乳糖及其余輔料粉碎；先將地夫可特與乳糖等量遞增方法混合，后與其他輔料混合均勻；將粘合劑加入上述混合好的物料中，按照常規(guī)工藝，制備成臨床接受的片劑。本發(fā)明微粉化地夫可特口服制劑中片劑的制備方法優(yōu)選為原料地夫可特微粉處理，800 1000目；乳糖及其余輔料粉碎過(guò)80目；先將地夫可特與乳糖等量遞增方法混合， 后與其他輔料混合均勻；將粘合劑加入上述混合好的物料中，按照常規(guī)工藝，制備成臨床接受的片劑。本發(fā)明微粉化地夫可特口服制劑中片劑的制備方法優(yōu)選為原料地夫可特微粉處理，800 1000目；乳糖及其余輔料粉碎過(guò)80目；先將地夫可特與乳糖等量遞增方法混合， 后與其他輔料混合均勻；將粘合劑加入上述混合好的物料中，采用濕法制粒，干燥，整粒，加入潤(rùn)滑劑，混合；壓片、包衣、包裝，即得片劑。 本發(fā)明微粉化地夫可特口服制劑用于制備抗炎、抗過(guò)敏藥物。我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將地夫可特在藥物組合物中以微粉化的形式提供時(shí)(使得活性物質(zhì)的顆粒其有超過(guò)10000cm2/g的表面積)，活性化合物可以在體外從組合物中迅速溶解(“迅速溶解"的定義為，照溶出度測(cè)定法漿法，900ml鹽酸溶液，溶出度在30min達(dá)至 80%以上)。地夫可特的體外溶出速率似乎與體內(nèi)溶出速率相關(guān)，從而使地夫可特在口服給藥時(shí)可以在體內(nèi)迅速吸收，這是非常有利的，因?yàn)榭梢源蟠鬁p少化合物在胃環(huán)境中的異構(gòu)化和/或在腸中的水解，從而使化合物具有高的生物利用度。本發(fā)明的原理就是通過(guò)將地夫可特加工成適宜的粒徑的粉末，使其配制成制劑時(shí)具有合適的溶出度，通過(guò)對(duì)地夫可特粒度的控制，以保證其藥用制劑具有良好的生物利用度。溶性藥物在胃腸道中水性環(huán)境的溶解速度還與粒度相關(guān)。地夫可特的結(jié)晶經(jīng)微粉化加工后可以提高地夫可特從制劑中溶出的速度。當(dāng)?shù)胤蚩商?0 100%粒子的粒徑10-15微米時(shí)，生物利用度最好。除了將地夫可特以微粉化的形式提供外，還可以將其溶于適宜的溶劑例如甲醇或乙酸乙醋中，然后將其噴霧到惰性載體顆粒的表面，然后將在其表面含有地夫可特的顆粒摻入到組合物中。不想受到任何特定理論的限制，本發(fā)明微粉化地夫可特口服制劑特點(diǎn)還在于原料和乳糖的等量遞增法混合可以提高原料均勻度和增強(qiáng)溶出度；微粉化原料，可以增加體外溶出度。照溶出度測(cè)定法漿法，900ml鹽酸溶液，溶出度在30min達(dá)至80%以上。本發(fā)明微粉化地夫可特口服制劑特點(diǎn)還在于其輔料的篩選是經(jīng)過(guò)創(chuàng)造性勞動(dòng)的。 經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)證明微粉化地夫可特、乳糖、羧甲基淀粉鈉或微晶纖維素、10% PVP K30乙醇溶液、硬脂酸鎂的組合更利于藥物成型，穩(wěn)定度也更高，藥效也更好；其中，實(shí)施例1或2的藥物組合物配比，較國(guó)外市售地夫可特所制得的藥物溶出度最好。本發(fā)明目的通過(guò)如下實(shí)驗(yàn)例和實(shí)施方式實(shí)現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)例1地夫可特微粉化粒徑的選擇性實(shí)驗(yàn)體外實(shí)驗(yàn)分別取不同粒徑范圍微粉化地夫可特，按等量遞增法與乳糖混合，然后與微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均后，制粒，混合，壓片。照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010 版二部附錄XC(第二法))，以0. lmol/L鹽酸900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)，依法操作。分別于5、10、15、30、45、60min取樣測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表1。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)分別取不同粒徑微粉化地夫可特，按等量遞增法與乳糖混合，然后與微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均后，制粒，混合，壓片。選質(zhì)量(2.0kg)兔子若干，每組6 只，將試制品(口服給藥，劑量0. lmg/kg)與外國(guó)上市品(口服給藥，劑量0. lmg/kg)進(jìn)行體內(nèi)生物利用度對(duì)比。單劑量交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，服藥前禁食12小時(shí)，于給藥后0. 25,0. 5， 0. 75，1. 0，1. 5，2，3，4，5，6，8，10，12小時(shí)于兔耳緣靜脈取血，將血藥濃度數(shù)據(jù)用3P97藥代動(dòng)力學(xué)軟件擬合處理，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。血藥濃度測(cè)定方法高效液相法高效液相色譜儀 (Agilent 1100型)；HPLC柱(C18柱4. 6謹(jǐn)*250謹(jǐn)，5 μ m)；流動(dòng)相乙腈-水-磷酸-三乙胺(35 60 2 3)；流速 0. 6ml/min ；進(jìn)樣量50μ 1 ；檢測(cè)波長(zhǎng)280nm，柱溫30°C。 血漿樣品的處理方法取200μ 1血漿，加入甲醇溶液800μ 1，渦旋5min，12000r/min，離心 lOmin，取上清液，室溫減壓揮干，加流動(dòng)相100 μ 1復(fù)溶，渦旋lmin，再經(jīng)12000r/min，離心 lOmin，取上清50μ 1進(jìn)樣，用外標(biāo)法直接測(cè)定其含量。以國(guó)外上市品作比較計(jì)算相對(duì)生物利用度，結(jié)果見(jiàn)表2。表1地夫可特微粉化不同粒徑的溶出度比較
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權(quán)利要求
1.地夫可特口服制劑，其特征在于其中原輔料組成包括地夫可特1 50重量份、一水乳糖。
2.如權(quán)利要求1所述的地夫可特口服制劑，其特征在于地夫可特為微粉化形式。
3.如權(quán)利要求2所述的一種地夫可特口服制劑，其特征在于地夫可特50 100%粒子的粒徑小于等于50微米。
4.如權(quán)利要求3所述的地夫可特口服制劑，其特征在于地夫可特50 100%粒子的粒徑小于等于10-15微米。
5.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的地夫可特口服制劑，其特征在于其原輔料按重量百分比配比如下微粉化地夫可特2-40%、填充劑50-95%、崩解劑1-10%、粘合劑1-10%、潤(rùn)滑劑 0. 3-1% ；其中填充劑為乳糖、微晶纖維素、淀粉等在藥學(xué)上填充劑中的一種或幾種；崩解劑為羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉，交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或干淀粉中的一種或幾種； 粘合劑為10重量％的聚維酮K30的乙醇溶液或3重量％羥丙甲纖維素溶液中的一種或幾種；潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。
6.如權(quán)利要求5所述的地夫可特口服制劑，其特征在于其原輔料按重量份/體積份如下80%粒子粒徑小于10微米的微粉化地夫可特6. 0重量份、乳糖70重量份、羧甲基淀粉鈉3重量份、10% PVP K30乙醇溶液20體積份、硬脂酸鎂0. 7重量份；或者80%粒子粒徑小于10微米的微粉化地夫可特6. 0重量份、乳糖50重量份、微晶纖維素20重量份、10% PVP K30乙醇溶液25體積份、硬脂酸鎂0. 5重量份；所述重量份/體積份為g/ml的關(guān)系。
7.如權(quán)利要求1、2、3、4或者6任一所述的地夫可特口服制劑原輔料，按照常規(guī)工藝，制備成臨床接受的口服劑型，包括但不限于膠囊劑、丸劑、片劑、顆粒劑或者散劑。
8.如權(quán)利要求1、2、3、4或者6任一所述的地夫可特口服制劑的制備方法，其特征在于 原料微粉處理，乳糖及其余輔料粉碎；先將地夫可特與乳糖等量遞增方法混合，后與其他輔料混合均勻；按照常規(guī)工藝，制備成臨床接受的膠囊劑、丸劑、片劑、顆粒劑或者散劑。
9.如權(quán)利要求8所述的地夫可特口服制劑的制備方法，其特征在于其中片劑的制備方法為原料地夫可特微粉處理，800 1000目；乳糖及其余輔料粉碎過(guò)80目；先將地夫可特與乳糖等量遞增方法混合，后與其他輔料混合均勻；將粘合劑加入上述混合好的物料中，采用濕法制粒，干燥，整粒，加入潤(rùn)滑劑，混合；壓片、包衣、包裝，即得片劑。
10.如權(quán)利要求1、2、3、4或者6任一所述的地夫可特口服制劑在制備抗炎、抗過(guò)敏藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種地夫可特口服制劑及其制備方法。本發(fā)明地夫可特口服制劑，其中地夫可特微粉化，50～100％粒子的粒徑小于等于50微米。本發(fā)明微粉化地夫可特口服制劑，其原輔料按重量百分比配比為微粉化地夫可特2-40％、填充劑50-95％、崩解劑1-10％、粘合劑1-10％、潤(rùn)滑劑0.3-1％。本發(fā)明微粉化地夫可特口服制劑特點(diǎn)在于原料和乳糖的等量遞增法混合可以提高原料均勻度和增強(qiáng)溶出度；微粉化原料，可以增加體外溶出度；原輔料經(jīng)過(guò)篩選組合，更利于藥物成型，穩(wěn)定度更高，藥效更好。
文檔編號(hào)A61K31/58GK102218071SQ201110096318
公開(kāi)日2011年10月19日 申請(qǐng)日期2011年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月6日
發(fā)明者應(yīng)述歡 申請(qǐng)人:上海安瀚特生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司