本發(fā)明涉及用于制備藥物恩雜魯胺(I)的新方法，

所述藥物恩雜魯胺用于治療前列腺癌。恩雜魯胺(以前稱為MDV3100)是作為雄激素受體(AR)的信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑起作用的一種全新的藥物，與其它目前可用的抗雄激素不同，它阻止AR易位至細(xì)胞核、AR與DNA的結(jié)合以及其它轉(zhuǎn)錄激活劑的攝入；它的特征還在于對(duì)AR具有更高的親和力。在臨床前研究中，其誘導(dǎo)腫瘤縮小的能力也得到了證實(shí)。

背景技術(shù)：

恩雜魯胺的合成(方案1)首次描述于2006年的基礎(chǔ)專(zhuān)利申請(qǐng)(WO2006/124118)中。關(guān)鍵步驟是異硫氰酸酯VIII和腈IX的最終環(huán)化，然而，其提供非常低的產(chǎn)率。

方案1.

公司Medivation Prostate Therapeutics,Inc.的新方法(WO2011/106570)通過(guò)使用甲酯X用于環(huán)化改善了最終環(huán)化，所述甲酯X從起始酸XI制備(方案2)。

方案2.

該專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)岬綒埩舻膲A(例如無(wú)機(jī)離子)對(duì)環(huán)化反應(yīng)具有不利影響并導(dǎo)致諸多副反應(yīng)。該反應(yīng)通過(guò)在DMSO和乙酸異丙酯的混合物中加熱在升高的溫度下進(jìn)行。然而，該申請(qǐng)未特別指出在環(huán)化期間發(fā)生了什么副反應(yīng)。該改進(jìn)的方法在最后一步提供良好的產(chǎn)率；然而，它需要式VIII的異硫氰酸酯過(guò)量100重量％，所述式VIII的異硫氰酸酯與環(huán)化反應(yīng)期間釋放的甲醇反應(yīng)。在本申請(qǐng)的上述過(guò)程的重復(fù)準(zhǔn)確再現(xiàn)中，所分離到的恩雜魯胺總是具有1重量％的各種硫代氨基甲酸甲酯雜質(zhì)(方案2)。因此，從經(jīng)濟(jì)和工業(yè)角度，這種方法不是很有效。上述方法涉及用碘甲烷將式XI的酸轉(zhuǎn)化為式X的酯，所述碘甲烷是有毒性的(強(qiáng)烷基化劑)，其使工業(yè)生產(chǎn)復(fù)雜化。作者顯然也考慮了直接用式XI的酸進(jìn)行環(huán)化的可能性。然而，該反應(yīng)僅實(shí)現(xiàn)2重量％的可忽略不計(jì)的產(chǎn)率。用于該反應(yīng)的中間體是式XII的二酸。該反應(yīng)的方案顯示于下文(方案3)。然而，由于該反應(yīng)在乙醇中進(jìn)行，事實(shí)上乙醇顯然會(huì)首先與式VIII的異硫氰酸酯反應(yīng)并且僅隨后產(chǎn)生的硫代氨基甲酸酯與式XII的二酸反應(yīng)，從而以不足的產(chǎn)率提供式XIII的產(chǎn)物。

方案3.

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供從式XI的中間體開(kāi)始制備式I的恩雜魯胺的新方法，

所述式XI的中間體與式VIII的異硫氰酸酯

在合適的溶劑中在作為添加劑的堿、通式R-OH的醇存在下環(huán)化，其中R是碳原子數(shù)為C₁-C₂₀的烷基或者經(jīng)取代的碳原子數(shù)為C₁-C₂₀的烷基、碳原子數(shù)為C₆-C₁₆的芳基或者經(jīng)取代的碳原子數(shù)為C₆-C₁₆的芳基。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明的本質(zhì)是，所添加的R-OH醇防止副反應(yīng)的令人驚訝的效果。另外，該方法比專(zhuān)利申請(qǐng)WO2011/106570中所述的方法少一個(gè)步驟。該少一個(gè)步驟的方法的產(chǎn)率為約75％。該方法的另一無(wú)可爭(zhēng)辯的優(yōu)點(diǎn)是以下事實(shí)：不需要使用有毒性的碘甲烷并且式VIII的異硫氰酸酯的消耗較低。

涉及環(huán)化階段開(kāi)發(fā)的初步研究表明，在所使用的很多條件下，產(chǎn)生式XIV和XV的兩種最重要的雜質(zhì)。式XV的雜質(zhì)，即“氧代”恩雜魯胺與恩雜魯胺非常類(lèi)似，并且它也具有幾乎相同的物理-化學(xué)特性，這使得該雜質(zhì)難以使用常見(jiàn)的工業(yè)方法，例如結(jié)晶從其與恩雜魯胺的混合物移除。

取決于在不添加醇的條件下進(jìn)行反應(yīng)，在粗反應(yīng)混合物中，式XV的雜質(zhì)的量通常在1重量％至20重量％的范圍內(nèi)變化?？紤]到對(duì)于活性藥物成分而言已知雜質(zhì)的限值，即0.15重量％，以這種方式制備的物質(zhì)不能用于制備最終的藥物形式。而且，環(huán)化反應(yīng)總是需要在專(zhuān)利申請(qǐng)WO2011/106570中提到作為副反應(yīng)來(lái)源之一的堿。

然而，在氯仿中進(jìn)行的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)該雜質(zhì)僅占0.2重量％。仔細(xì)檢查顯示，該有希望的結(jié)果的原因是殘留的乙醇，其常在氯仿中用作穩(wěn)定劑。

在三氟甲苯(TFT)中進(jìn)行的另一比較實(shí)驗(yàn)顯示，盡管在單獨(dú)TFT中的環(huán)化導(dǎo)致在反應(yīng)混合物中形成1.3重量％的“氧代”恩雜魯胺，但在添加1重量％的乙醇的條件下，TFT中的環(huán)化僅導(dǎo)致產(chǎn)生0.3重量％的“氧代”恩雜魯胺。

進(jìn)一步優(yōu)化帶來(lái)以下發(fā)現(xiàn)，即，將所產(chǎn)生的“氧代”恩雜魯胺的量降低至0.2重量％的限值需要幾當(dāng)量的乙醇，然而這在處理期間引起其它新難題，因?yàn)橐掖寂c式VIII的異硫氰酸酯反應(yīng)，從而產(chǎn)生式XVI的硫代氨基甲酸酯(方案4)。

方案4.

進(jìn)一步研究令人驚訝地揭示，最合適的醇是芳族苯酚，其更加減少“氧代”恩雜魯胺的形成(降低至0.1重量％的限值)。另外，苯酚不與式VIII的異硫氰酸酯反應(yīng)以產(chǎn)生氨基甲酸酯，因此不需要使用高過(guò)量的式VIII的物質(zhì)用于環(huán)化。對(duì)環(huán)化過(guò)程的進(jìn)一步研究顯示，使用乙基二異丙基胺(EDIPA)作為堿可實(shí)現(xiàn)最佳結(jié)果。這種組合(苯酚+EDIPA)顯然具有協(xié)同效果，因?yàn)閴A本身不會(huì)對(duì)“氧代”恩雜魯胺產(chǎn)生的減少具有任何影響。

篩選結(jié)果概括于下表I中。

表I

根據(jù)本發(fā)明的環(huán)化在20℃至140℃的溫度下進(jìn)行，在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，使用在40℃至60℃范圍內(nèi)的溫度。使用叔胺作為堿，在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，使用三乙胺或EDIPA。對(duì)于環(huán)化合適的溶劑主要包括甲苯、α,α,α-三氟甲苯(TFT)、四氫呋喃，在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，使用TFT。在反應(yīng)中ROH醇的量為相對(duì)于式XI的起始物質(zhì)的0.1至100摩爾當(dāng)量。作為所添加的降低“氧代”恩雜魯胺的含量所需要的醇，可使用通式ROH的醇，其中R是碳原子數(shù)為C₁-C₂₀的烷基或者碳原子數(shù)為經(jīng)取代的C₁-C₂₀的烷基、碳原子數(shù)為C₆-C₁₆的芳基或者經(jīng)取代的碳原子數(shù)為C₆-C₁₆的芳基。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，使用EtOH、苯酚或者鄰甲酚、間甲酚或?qū)追?。如果使用其中R是碳原子數(shù)為C₁-C₂₀的烷基或者經(jīng)取代的碳原子數(shù)為C₁-C₂₀的烷基的ROH類(lèi)型的醇，則在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，使用相對(duì)于式XI的起始物質(zhì)的1至5摩爾當(dāng)量的醇。如果使用其中R是碳原子數(shù)為C₆-C₁₆的芳基或者經(jīng)取代的碳原子數(shù)為C₆-C₁₆的芳基的ROH類(lèi)型的芳族醇，則在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該醇的使用量為相對(duì)于式XI的起始物質(zhì)的0.1至20摩爾當(dāng)量的醇。在另一實(shí)施方案中，也可直接使用芳族醇作為溶劑。在這樣的情況下，在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，使用苯酚、鄰甲酚、間甲酚或?qū)追幼鳛槿軇?。以這種方式獲得的恩雜魯胺可以從合適的溶劑重結(jié)晶，甲醇或異丙醇特別合適。

本發(fā)明在下文的實(shí)施例中以更詳細(xì)的方式進(jìn)行闡明。這些實(shí)施例示出了對(duì)根據(jù)本發(fā)明的方法的改進(jìn)，其僅具有說(shuō)明性特性而不在任何方面限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例

實(shí)施例1

式IV的2-氟-4-硝基-N-甲基苯甲酰胺.

將2000ml乙酸異丙酯、10ml DMF添加至在5000-ml反應(yīng)器中的250g(1.35mol)式III的2-氟-4-硝基苯甲酸中，將混合物加熱至60℃，并將容器用氮?dú)獬浞譀_洗。然后，在50分鐘內(nèi)逐滴添加193g(1.62mol)亞硫酰氯，并將混合物在60℃下進(jìn)一步攪拌過(guò)夜。次日，將混合物冷卻至-10℃，通過(guò)折疊過(guò)濾器濾出混濁，并將所獲得的2-氟-4-硝基苯甲酰氯的澄清溶液轉(zhuǎn)移至瓶中，并保持在惰性氮?dú)鈿夥障隆?/p>

將500ml乙酸異丙酯、524g 40％甲胺水溶液裝入反應(yīng)容器中，并將混合物冷卻至0℃。在4小時(shí)內(nèi)向該混合物中逐滴添加2-氟-4-硝基苯甲酰氯的溶液，并將所得混合物再攪拌1小時(shí)。在布氏漏斗上濾出分離出的固體產(chǎn)物，用相當(dāng)大的量的水洗滌，并風(fēng)干。

獲得241g(90重量％)黃色晶體形式的式IV的產(chǎn)物，熔點(diǎn)為161℃至164℃。HPLC純度：99.83％。¹H NMR(CDCl₃)：δ(ppm)：3.10(dd,3H),6.8(b,1H),8.03(dd,1H),8.14(dd,1H),8.33(m,1H)。

實(shí)施例2

式V的4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺鹽酸鹽.

將40.0g(0.202mol)式IV的2-氟-4-硝基-N-甲基苯甲酰胺裝入1500ml高壓釜中，并再添加500ml甲醇和0.50g 10重量％的活性炭載鈀。將混合物在600kPa的壓力和50℃的溫度下氫化1小時(shí)，然后通過(guò)過(guò)濾通過(guò)硅藻土層來(lái)移除催化劑，并蒸發(fā)溶劑直至干燥。將蒸發(fā)產(chǎn)物(35.6g)溶解在180ml熱乙醇中，并添加21g濃(35％)鹽酸(0.202mmol)。接種和冷卻后，將分離出的固體產(chǎn)物抽吸，并用乙醇洗滌。獲得29.3g(71重量％)白色晶體形式的式V的產(chǎn)物，熔點(diǎn)為222℃至228℃(分解)。HPLC純度：99.89％。¹H NMR(DMSO)：δ(ppm)：2.75(d,3H),6.80(m,2H),7.57(t,1H),7.96(b,1H),8.50(b,3H)。

實(shí)施例3

式XI的2-[3-氟-4-(甲基氨基甲?；?苯基氨基]-2-甲基丙酸.

將50.0g(0.244mol)式V的4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺鹽酸鹽裝入裝備有錨式攪拌器的500ml容器中，添加50ml二甲基乙酰胺，并將混合物加熱至70℃。然后，添加68.0g(0.672mol)三乙胺，并將混合物攪拌60分鐘。此后，將溫度升高至100℃，并在10分鐘期間向該混合物中逐滴添加54.3g(0.325mol)2-溴-2-甲基丙酸在25ml二甲基乙酰胺中的預(yù)加熱溶液。將混合物在100℃下再攪拌1 1/2小時(shí)，然后將其冷卻至40℃，并添加125ml水和40g檸檬酸在100ml水中的溶液。將混合物用產(chǎn)物接種，冷卻至20℃，并攪拌過(guò)夜。將分離的產(chǎn)物在布氏漏斗上抽吸，用相當(dāng)大的量的水洗滌，并在真空干燥器中干燥過(guò)夜。獲得33.2g(53重量％)粉紅色晶體形式的式XI的產(chǎn)物，熔點(diǎn)為205℃至210℃。HPLC純度：97.46％。¹H NMR(DMSO)：δ(ppm)：1.45(s,6H),2.73(d,3H),6.16(dd,1H),6.35(dd,1H),6.70(b,1H),7.46(t,1H),7.65(t,1H),12.7(b,1H)。

實(shí)施例4

式I的恩雜魯胺

將50mlα,α,α-三氟甲苯添加至10.0g(39.3mmol)式XI的2-[3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基]-2-甲基丙酸中，并將混合物加熱至60℃。然后，添加5.1g(39.3mmol)乙基二異丙基胺和11.1g(118mmol)苯酚，并將燒瓶用氮?dú)鉀_洗。隨后，在20分鐘期間添加13.5g(59.0mmol)式VIII的4-異硫氰酸根合-2-(三氟甲基)苯甲腈在30mlα,α,α-三氟甲苯中的溶液，并將混合物在60℃下再攪拌1 1/4小時(shí)。然后，添加150ml乙酸乙酯和150ml水，分離有機(jī)相，用200ml 3％鹽酸洗滌，并蒸發(fā)直至干燥。將蒸發(fā)產(chǎn)物從添加0.5ml濃HCl的50ml異丙醇重結(jié)晶；獲得13.7g(75重量％)式I的結(jié)晶物質(zhì)。熔點(diǎn)為197℃至199℃。HPLC純度：99.76％，式XV的氧代雜質(zhì)占0.08％。¹H NMR(CDCl₃)：δ(ppm)：1.64(s,6H),3.10(t,3H),6.75(b,1H),7.17(dd,1H),7.27(dd,1H),7.85(dd,1H),7.97(d,1H),8.01(d,1H),8.30(t,1H)。

實(shí)施例5

式I的恩雜魯胺

將22.2g(236mmol)苯酚、9.15g(40mmol)式VIII的4-異硫氰酸根合-2-(三氟甲基)苯甲腈、5.1g(39.3mmol)乙基二異丙基胺添加至10.0g(39.3mmol)式XI的2-[3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基]-2-甲基丙酸中，并將混合物加熱至60℃，保持4小時(shí)。然后，添加150ml乙酸乙酯和150ml水，分離有機(jī)相，用200ml 3重量％的碳酸鉀水溶液、3％鹽酸水溶液洗滌，并蒸發(fā)直至干燥。將蒸發(fā)產(chǎn)物從添加0.5ml濃HCl的50ml異丙醇重結(jié)晶；獲得14.1g(77重量％)式I的結(jié)晶物質(zhì)。

實(shí)施例6

式I的恩雜魯胺

將40ml對(duì)甲酚、9.15g(40mmol)式VIII的4-異硫氰酸根合-2-(三氟甲基)苯甲腈、5.1g(39.3mmol)乙基二異丙基胺添加至10.0g(39.3mmol)式XI的2-[3-氟-4-(甲基氨基甲?；?苯基氨基]-2-甲基丙酸中，并將混合物加熱至60℃，保持4小時(shí)。然后，添加150ml乙酸乙酯和150ml水，分離有機(jī)相，用200ml 3％碳酸鉀水溶液、3％鹽酸水溶液洗滌，并蒸發(fā)直至干燥。將蒸發(fā)產(chǎn)物從添加0.5ml濃HCl的50ml異丙醇重結(jié)晶；獲得12.0g(65重量％)式I的結(jié)晶物質(zhì)。