本發(fā)明涉及化學(xué)物質(zhì)和藥物制備領(lǐng)域，涉及多靶點(diǎn)治療輕度認(rèn)知功能障礙藥物(R)-拉多替吉的R型手性中間體和類似物的制備及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分(Dynamic Kinetic resolution，DKR)是合成手性胺和醇等光學(xué)純異構(gòu)體的新方法，其過(guò)程包括動(dòng)力學(xué)拆分和底物外消旋化反應(yīng)，是在對(duì)映體選擇性轉(zhuǎn)化的同時(shí)進(jìn)行酶或非酶催化的原位消旋化，從而使消旋的起始原料更多地轉(zhuǎn)化為單一對(duì)映體。DKR過(guò)程理論上可使底物轉(zhuǎn)化率接近100％，產(chǎn)物ee值達(dá)到98％以上。

拉多替吉(Ladostigil)是一種新型的治療輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)的候選藥物，該藥物具有一個(gè)手性中心，其R型異構(gòu)體的活性和安全性都遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于S型異構(gòu)體。拉多替吉最初被設(shè)計(jì)為綜合AD治療藥物——卡巴拉汀(Rivastigmine)與PD治療藥物——雷沙吉蘭的藥效團(tuán)，大劑量下通過(guò)抑制乙酰膽堿酯酶和腦內(nèi)單胺氧化酶(MAO)的活性，用于治療AD。該藥由以色列Teva公司研發(fā)，在投資數(shù)千萬(wàn)美元開(kāi)發(fā)和測(cè)試后被耶路撒冷希伯來(lái)大學(xué)的Yissum公司收購(gòu)，亞伯拉罕制藥公司又從Yissum購(gòu)買(mǎi)了該藥的專利，對(duì)其作了一些修改，并恢復(fù)了用其治療AD的試驗(yàn)。2012年底結(jié)束的臨床Ⅱb期試驗(yàn)結(jié)果表明未達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，但實(shí)驗(yàn)證實(shí)小劑量的拉多替吉具有很好的神經(jīng)保護(hù)作用。

目前拉多替吉的合成路線主要為以下三條：

1. Youdim M.B等首次報(bào)道的路線，采用(R)-1-氨基茚滿為原料，成本較高，反應(yīng)收率較低，造成手性原料的很大浪費(fèi)。

2. Nudelman等報(bào)道的路線，較簡(jiǎn)單，但得到的產(chǎn)物為消旋體，需拆分出R型對(duì)映體，不夠經(jīng)濟(jì)。

3.專利US20060199974(A1)描述的路線，關(guān)鍵步驟采用Ru-TsDPEN催化氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)，將酮轉(zhuǎn)變?yōu)槭中源迹呋瘎┯昧看?，成本高，無(wú)實(shí)際利用價(jià)值。黎星術(shù)等對(duì)此法進(jìn)行改進(jìn)，關(guān)鍵步驟采用Ru–Cs-DPEN催化劑在含表面活性劑的甲酸鈉-水體系中進(jìn)行，收率和ee值均大于99％，催化劑可以回收5次，但實(shí)驗(yàn)中用到的炔丙胺毒性很大，催化劑成本依然高昂，該法僅適用于實(shí)驗(yàn)室小量制備。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種制備(R)-拉多替吉的R型手性中間體和類似物的方法，還提供了所制備中間體在制備(R)-拉多替吉中的應(yīng)用。

本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

本發(fā)明所述的(R)-拉多替吉的R型手性中間體和類似物(即化合物4)通過(guò)如下方法制備：

底物化合物3與?；w7在堿性條件下，在鈀催化劑與酶的催化下通過(guò)動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分(DKR)反應(yīng)得到化合物4；

R₁為H，C₁～C₁₀烷基，C₂～C₁₀烯基，C₂～C₁₀酮，C₂～C₁₀酯；

R₂為C₁～C₁₀烷基，C₂～C₁₀烯基、C₆～C₁₀芳基、含1-3個(gè)氮或硫的6-10元芳香雜環(huán)；

R₃為C₁～C₁₀烷基、C₁～C₁₀烷氧基、C₂～C₁₀烯基、C₆～C₁₀芳基、或含1-3個(gè)N，O或S的雜原子的5-10元雜環(huán)，所述烷氧基可以被C₁～C₁₀烷基取代。

優(yōu)選地，

R₁為H，C₁～C₄烷基；

R₂為C₁～C₄烷基；

R₃為C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、所述烷氧基可以被C₁～C₄烷基取代。

所述鈀催化劑為Pd/C，Pd/BaSO₄，Pd/CaCO₃，Pd/BaCO₃，Pd/AlO(OH)。

所述的酶為南極假絲酵母脂肪酶A或B(Candida antarctica lipase A,Candida antarctica lipase B，CALA或CALB)。

所述的堿為無(wú)水碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀等。

反應(yīng)溫度20～80℃；酶與底物的用量比為1:1～1:10；反應(yīng)攪拌方式為非直接接觸酶的混勻方式；底物與酰基供體的用量比為1:1～1:5；底物容量為10g/L～200g/L；反應(yīng)時(shí)間從1h～24h，反應(yīng)溶劑主要包括甲苯，正己烷，氯仿，異丙醚，乙二醇，二甲醚，四氫呋喃，二氯甲烷，乙腈，丙酮，乙醚。

化合物3可以通過(guò)如下反應(yīng)制備得到：

化合物2在還原劑的條件下被還原成化合物3，所述的還原劑為：硼氫化鈉，四氫鋁鋰，硼烷，氫化鋁鋰，亞硫酸鈉，亞硫酸氫鈉，優(yōu)選NaBH4。

化合物2可以通過(guò)如下反應(yīng)得到：

將化合物1用乙醇水溶液溶解，加入鹽酸羥胺，后用氫氧化鈉處理即得到化合物2。

進(jìn)一步地，本發(fā)明制備的化合物4可以用于制備(R)-拉多替吉。

所述的(R)-拉多替吉的制備方法如下：

(1)以化合物1為原料，在鹽酸羥胺和氫氧化鈉的作用下得到化合物2；

(2)化合物2在還原劑的作用下得到化合物3；

(3)化合物3與?；w在堿性條件下，在鈀催化劑與酶的催化下通過(guò)動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分(DKR)反應(yīng)得到化合物4；

(4)化合物4通過(guò)常規(guī)制備方法得到化合物5。

(5)化合物5通過(guò)常規(guī)制備方法得到化合物6((R)-拉多替吉)。

R₁位H，C₁～C₁₀烷基，C₂～C₁₀烯基，C₂～C₁₀酮，C₂～C₁₀酯；

R₂為C₁～C₁₀烷基，C₂～C₁₀烯基、C₆～C₁₀芳基、含1-3個(gè)氮或硫的6-10元芳香雜環(huán)；

R₃為C₁～C₁₀烷基、C₁～C₁₀烷氧基、C₂～C₁₀烯基、C₆～C₁₀芳基、或含1-3個(gè)N，O，S的雜原子的5-10元雜環(huán)，所述烷氧基可以被C₁～C₁₀烷基取代。

優(yōu)選地，

R₁為H，C₁～C₄烷基；

R₃為C₁～C₁₀烷基、C₁～C₄烷氧基、所述烷氧基可以被C₁～C₄烷基取代。

所述的反應(yīng)中，

其中，步驟(1)中化合物通過(guò)如下反應(yīng)得到：

將化合物1用乙醇水溶液溶解，加入鹽酸羥胺，后用氫氧化鈉處理即得到化合物2。

步驟(2)中化合物3通過(guò)如下反應(yīng)制備得到：

化合物2在還原劑的條件下被還原成化合物3，所述的還原劑為：硼氫化鈉，四氫鋁鋰，硼烷，氫化鋁鋰，亞硫酸鈉，亞硫酸氫鈉，優(yōu)選NaBH4。

化合物2中6位取代基的供電子共軛效應(yīng)使其C＝N鍵電子云密度增高，導(dǎo)致其不易被還原。發(fā)明用NiCl2增效的NaBH4還原，最終得到化合物3。

步驟(3)中所述化合物4通過(guò)如下反應(yīng)制備得到：

所述鈀催化劑為Pd/C，Pd/BaSO4，Pd/CaCO3，Pd/BaCO3，Pd/AlO(OH)。

所述的酶為南極假絲酵母脂肪酶A或B(Candida antarctica lipase A,Candida antarctica lipase B)。

所述的堿為無(wú)水碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀等。

反應(yīng)溫度20～80℃；酶與底物的用量比為1:1～1:10；反應(yīng)攪拌方式為非直接接觸酶的混勻方式；底物與?；w的用量比為1:1～1:5；底物容量為10g/L～200g/L；反應(yīng)時(shí)間從1h～24h，反應(yīng)溶劑主要包括甲苯，正己烷，氯仿，異丙醚，乙二醇，二甲醚，四氫呋喃，二氯甲烷，乙腈，丙酮，乙醚。

本發(fā)明中，我們通過(guò)動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分(DKR)反應(yīng)高產(chǎn)率的得到了R型手性中間體(化合物4)，并將其應(yīng)用于合成(R)-拉多替吉，為探索一條綠色經(jīng)濟(jì)的拉多替吉合成路線打下基礎(chǔ)。從而提高了反應(yīng)效率，簡(jiǎn)化了工藝。

附圖說(shuō)明

圖1是R₁為甲基，R₃為甲基甲氧基時(shí)進(jìn)行DKR反應(yīng)所得到的產(chǎn)物4的紅外圖譜。

圖2是R₁為甲基，R₃為甲基甲氧基時(shí)進(jìn)行DKR反應(yīng)所得到的產(chǎn)物4的核磁圖譜。

圖3是R₁為甲基，R₃為甲基甲氧基時(shí)進(jìn)行DKR反應(yīng)所得到的產(chǎn)物4的液相圖譜。

具體實(shí)施方式

實(shí)施實(shí)例1：

化合物2(R₁＝CH₃)的制備方法

化合物1(R₁＝CH₃)16.2g(0.10mo)l和鹽酸羥胺10.3g(0.15mol)混合，溶于乙醇-水(v:v＝1:1)180mL，加熱至回流，加入氫氧化鈉溶液[NaOH 6.8g(0.17mol)溶于50mL水]，繼續(xù)攪拌1h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。停止加熱，冰浴中冷卻。抽濾，干燥得紅色固體，無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到白色晶體15.7g，收率88.7％。

實(shí)施實(shí)例2：

化合物3(R₁＝CH₃)的制備方法

化合物2(R₁＝CH₃)3.54g(20mmol)溶于甲醇40mL，加NiCl₂·6H₂O 0.48g(0.02mmol)，攪拌溶解，置冰浴中，N₂保護(hù)下分批緩慢加入NaBH₄3.05g(80mmol)，控制溫度低于10℃，加畢繼續(xù)攪拌2h，反應(yīng)完全。加水100mL，用6N鹽酸調(diào)整溶液至pH約為2，50℃攪拌2h，撤去氮?dú)獗Ｗo(hù)，減壓蒸除甲醇，加氨水調(diào)至堿性，二氯甲烷萃取3次，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，得到黃色油狀液體2.54g，收率77.9％。

實(shí)施實(shí)例3：化合物4的制備方法1

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，錐形瓶中加化合物3(R₁為CH₃)3.26g(0.02mol)、2-甲氧基乙酸異丙酯.9g(0.024mol)、無(wú)水碳酸鈉1.0g和固定化CALB 1.0g，加干燥甲苯20mL，放入60℃搖床反應(yīng)8h，過(guò)濾回收固定化CALB和Pd/AlO(OH)，濾液蒸除溶劑，產(chǎn)物用石油醚/乙酸乙酯＝2:1重結(jié)晶，得到白色固體，收率82.6％，熔點(diǎn)95.2-96.5℃，產(chǎn)品ee％>99％。

實(shí)施實(shí)例4：化合物4的制備方法2

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，錐形瓶中加化合物3(R₁為CH₃)3.26g(0.02mol)、乙酸異丙烯酯2.4g(0.024mol)、無(wú)水碳酸鈉1.0g和固定化CALB 1.0g，加干燥甲苯20mL，放入70℃搖床反應(yīng)6h，過(guò)濾回收固定化CALB和Pd/AlO(OH)，濾液蒸除溶劑，產(chǎn)物用石油醚/乙酸乙酯＝2:1重結(jié)晶，得到淡黃色固體,收率56.4％，ee％為70％。

實(shí)施實(shí)例5：化合物4的制備方法3

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，錐形瓶中加化合物3(R₁為CH₃)3.26g(0.02mol)、2-甲氧基乙酸異丙酯 2.9g(0.024mol)、無(wú)水碳酸鈉1.0g和固定化CALB 1.0g，加丙酮20mL，放入60℃搖床反應(yīng)24h，過(guò)濾回收固定化CALB和Pd/AlO(OH)，濾液蒸除溶劑，產(chǎn)物用石油醚/乙酸乙酯＝2:1重結(jié)晶，得到白色固體，收率38.2％，ee％為80％。

實(shí)施實(shí)例6：化合物4的制備方法4

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，錐形瓶中加化合物3(R₁為CH＝CH₂)3.42g(0.02mol)、2-甲氧基乙酸異丙酯2.9g(0.024mol)、無(wú)水碳酸鈉1.0g和固定化CALB1.0g，加干燥甲苯20ml，放入60℃搖床、反應(yīng)24h,過(guò)濾回收固定化CALB和Pd/AlO(OH)，濾液蒸除溶劑，產(chǎn)物用石油醚/乙酸乙酯＝2:1重結(jié)晶，得到白色固體，收率42.1％，ee％為83％。

實(shí)施實(shí)例7：化合物4的制備方法5

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，錐形瓶中加化合物3(R₁為CH₃)3.26g(0.02mol)、2-甲氧基乙酸異丙酯2.9g(0.024mol)、無(wú)水碳酸鈉1.0g和固定化CALB1.0g，加干燥甲苯20ml，放入60℃搖床反應(yīng)24h,過(guò)濾回收固定化CALB和Pd/BaSO₄，濾液蒸除溶劑，產(chǎn)物用石油醚/乙酸乙酯＝2:1重結(jié)晶，得到白色固體，收率53％，ee％為68％。

實(shí)施實(shí)例8：化合物4的制備方法6

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，錐形瓶中加化合物3(R₁為CH₃)3.26g(0.02mol)、2-甲氧基乙酸異丙酯2.9g(0.024mol)、無(wú)水碳酸鈉1.0g和固定化CALA1.0g，加干燥甲苯20ml，放入60℃搖床反應(yīng)24h,過(guò)濾回收固定化CALA和Pd/AlO(OH)，濾液蒸除溶劑，產(chǎn)物用石油醚/乙酸乙酯＝2:1重結(jié)晶，得到白色固體，收率25％，ee％為56％。

實(shí)施實(shí)例9：化合物4的制備方法7

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，錐形瓶中加化合物3(R₁為CH₃)3.26g(0.02mol)、2-甲氧基乙酸異丙酯2.9g(0.024mol)、無(wú)水碳酸鈉1.0g和固定化CALB1.0g，加干燥甲苯20ml，放入20℃搖床反應(yīng)24h,過(guò)濾回收固定化CALB和Pd/AlO(OH)，濾液蒸除溶劑，產(chǎn)物用石油醚/乙酸乙酯＝2:1重結(jié)晶，得到白色固體，收率60％，ee％為75％。