本說明書涉及N-(4-乙酰基-2,6-二氟苯基)甲磺酰胺的制造方法。
背景技術(shù)：
：N-(4-乙?；?2,6-二氟苯基)甲磺酰胺的制造中所使用的常規(guī)制造方法是利用反應(yīng)式1所示的赫克反應(yīng)(Heckreaction)和甲磺?；磻?yīng)的方法。通常，在將甲磺?；鶎?dǎo)入胺基的反應(yīng)時(shí)，一般利用甲磺酰氯可容易導(dǎo)入甲磺酰基，就赫克反應(yīng)而言，其是可容易將乙?；鶎?dǎo)入具有芳基鹵結(jié)構(gòu)的化合物的反應(yīng)，具有在制造N-(4-乙?；?2,6-二氟苯基)甲磺酰胺時(shí)能夠比較容易導(dǎo)入乙?；膬?yōu)點(diǎn)，因此其是最常使用的方法。但是，該方法中的已知作為遺傳毒性化學(xué)物質(zhì)的甲磺酰氯被分類為引起遺傳毒性的物質(zhì)，因此由甲磺酰氯制成的化合物在化學(xué)安全性方面需要能夠證明安全性的確鑿的資料，從而優(yōu)選盡可能由安全性高的物質(zhì)制造。就赫克反應(yīng)而言，其雖然是制造N-(4-乙?；?2,6-二氟苯基)甲磺酰胺時(shí)可有效導(dǎo)入乙酰基的反應(yīng)，但是需要使用昂貴的貴金屬催化劑即鈀金屬催化劑，因此經(jīng)濟(jì)性降低，不易工業(yè)應(yīng)用。此外，就將乙?；鶎?dǎo)入芳基鹵的方法而言，由于大多數(shù)使用貴金屬催化劑，因此在應(yīng)用類似的有機(jī)金屬反應(yīng)方面存在局限。[反應(yīng)式1]方案關(guān)鍵反應(yīng)技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：因此，本說明書中為了解決上述問題，其目的在于提供不使用遺傳毒性物質(zhì)和昂貴的有機(jī)金屬催化劑，在短時(shí)間內(nèi)制造N-(4-乙酰基-2,6-二氟苯基)甲磺酰胺(INT-1)的方法。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，在本發(fā)明的一個(gè)方案中，提供一種制造N-(4-乙?；?2,6-二氟苯基)甲磺酰胺的方法，該方法包括使3,4,5-三氟苯乙酮與甲磺酰胺在極性非質(zhì)子性溶劑存在下進(jìn)行反應(yīng)的步驟。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方案的制造方法，能夠容易地以高收率制造INT-1，特別是顯示出不包含金屬催化劑、不產(chǎn)生雜質(zhì)但能夠制造INT-1的效果。具體實(shí)施方式于2015年6月30日申請(qǐng)的韓國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?0-2015-0093691號(hào)作為所有目的而其全體以參考形式包含于本說明書。此外，本申請(qǐng)主張全 體以參考形式包含于本說明書的韓國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?0-2015-0093691號(hào)的利益。本發(fā)明的一個(gè)方案可以涉及一種N-(4-乙?；?2,6-二氟苯基)甲磺酰胺(INT-1)的制造方法，其包括使3,4,5-三氟苯乙酮與甲磺酰胺在極性非質(zhì)子性溶劑(polaraproticsolvents)存在下進(jìn)行反應(yīng)的步驟。在本發(fā)明的一個(gè)方案中，極性非質(zhì)子性溶劑可以為選自腈溶劑、二甲基亞砜、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、二甲基甲酰胺中的一種以上。在本發(fā)明的一個(gè)方案中，上述腈溶劑可以為選自乙腈、丙腈、丁腈、苯甲腈、己腈和丙烯腈中的一種以上。具體地說，在本發(fā)明的一個(gè)方案中，上述腈溶劑可以為乙腈。極性非質(zhì)子性溶劑可以為腈溶劑或二甲基亞砜。在本發(fā)明的一個(gè)方案中，極性非質(zhì)子性溶劑可以為乙腈或二甲基亞砜。在本發(fā)明的一個(gè)方案中，相對(duì)于3,4,5-三氟苯乙酮1當(dāng)量，甲磺酰胺可以為0.1當(dāng)量至2當(dāng)量。具體地說，在本發(fā)明的一個(gè)方案中，相對(duì)于3,4,5-三氟苯乙酮1當(dāng)量，甲磺酰胺可以為0.1當(dāng)量以上、0.2當(dāng)量以上、0.3當(dāng)量以上、0.4當(dāng)量以上、0.5當(dāng)量以上、0.6當(dāng)量以上、0.7當(dāng)量以上、0.8當(dāng)量以上、0.9當(dāng)量以上、1.0當(dāng)量以上、1.1當(dāng)量以上、1.2當(dāng)量以上、1.3當(dāng)量以上、1.4當(dāng)量以上、1.5當(dāng)量以上、1.6當(dāng)量以上、1.7當(dāng)量以上、1.8當(dāng)量以上、1.9當(dāng)量以上、2.0當(dāng)量以上、2.5當(dāng)量以上或3.0當(dāng)量以上，或者3.0當(dāng)量以下、2.5當(dāng)量以下、2.0當(dāng)量以下、1.9當(dāng)量以下、1.8當(dāng)量以下、1.7當(dāng)量以下、1.6當(dāng)量以下、1.5當(dāng)量以下、1.4當(dāng)量以下、1.3當(dāng)量以下、1.2當(dāng)量以下、1.1當(dāng)量以下、1.0當(dāng)量以下、0.9當(dāng)量以下、0.8當(dāng)量以下、0.7當(dāng)量以下、0.6當(dāng)量以下、0.5當(dāng)量以下、0.4當(dāng)量以下、0.3當(dāng)量以下、0.2當(dāng)量以下或0.1當(dāng)量以下。在本發(fā)明的一個(gè)方案中，上述步驟中可以進(jìn)一步添加碳酸鉀來進(jìn)行反應(yīng)。在本發(fā)明的一個(gè)方案中，特征在于，上述方法可以在沒有金屬催化劑的情況下進(jìn)行反應(yīng)。具體地說，在本發(fā)明的一個(gè)方案中，上述金屬催 化劑可以為鈀(Pd)、銠(Rh)或鉑(Pt)。在本發(fā)明的一個(gè)方案中，上述溶劑可以是3,4,5-三氟苯乙酮和甲磺酰胺的合計(jì)總重量的2倍至10倍(v/w)。在本發(fā)明的一個(gè)方案中，上述溶劑可以是3,4,5-三氟苯乙酮和甲磺酰胺的合計(jì)總重量的2倍以上、3倍以上、4倍以上、5倍以上、6倍以上、7倍以上、8倍以上、9倍以上、10倍以上或15倍以上，可以是15倍以下、10倍以下、9倍以下、8倍以下、7倍以下、6倍以下、5倍以下、4倍以下、3倍以下或2倍以下。在本發(fā)明的一個(gè)方案中，上述反應(yīng)可以進(jìn)行6小時(shí)至12小時(shí)的加熱回流。在本發(fā)明的一個(gè)方案中，上述反應(yīng)可以在80℃至130℃的溫度下進(jìn)行。具體地說，上述反應(yīng)溫度可以為80℃以上、90℃以上、100℃以上、110℃以上、120℃以上、130℃以上、140℃以上或150℃以上，可以為150℃以下、140℃以下、130℃以下、120℃以下、110℃以下、100℃以下、90℃以下或80℃以下。具體地說，上述反應(yīng)時(shí)間可以為2小時(shí)以上、3小時(shí)以上、4小時(shí)以上、5小時(shí)以上、6小時(shí)以上或7小時(shí)以上，可以為8小時(shí)以下、7小時(shí)以下、6小時(shí)以下、5小時(shí)以下、4小時(shí)以下、3小時(shí)以下或2小時(shí)以下。在本發(fā)明的一個(gè)方案中，N-(4-乙酰基-2,6-二氟苯基)甲磺酰胺可以與INT-1交互記載，其Cas號(hào)為956901-21-6，可以指分子量為249.23Da的化合物。在本發(fā)明的一個(gè)方案中，3,4,5-三氟苯乙酮(3,4,5-trifluoroacetophenone)是Cas號(hào)為220141-73-1的化合物，其可以指分子量具有174.12Da的化合物。在本發(fā)明的一個(gè)方案中，甲磺酰胺(methanesulfonamide)是Cas號(hào)為3144-09-0的化合物，可以指分子量為95.12Da的化合物。在本發(fā)明的一個(gè)方案中，上述制造方法可以通過如下步驟實(shí)施：步驟(1)，將3,4,5-三氟苯乙酮溶解于腈溶劑后，添加甲磺酰胺和碳 酸鉀，加熱回流來進(jìn)行反應(yīng)；步驟(2)，步驟(1)的反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫；步驟(3)，向冷卻的反應(yīng)液中添加乙酸乙酯和鹽酸，將有機(jī)層與水層分離；步驟(3-1)，向分離的水層中添加乙酸乙酯，再次將有機(jī)層分離；步驟(4)，將步驟(3)和(3-1)中分離的有機(jī)層混合，用水和鹽水洗滌(washing)后，放入硫酸鎂并攪拌；步驟(5)，將攪拌的有機(jī)層過濾和減壓濃縮；步驟(6)，將濃縮的固體溶解于乙酸乙酯后，放入己酸并攪拌而進(jìn)行析出；步驟(7)，將析出的固體過濾而獲得INT-1化合物。以下，舉出實(shí)施例和試驗(yàn)例，更具體地說明本發(fā)明的構(gòu)成和效果。但是，這些實(shí)施例和試驗(yàn)例是為了有助于理解本發(fā)明而僅以示例的目的提供的，本發(fā)明的范疇和范圍并不限于下述例子。[實(shí)施例1]INT-1的制造在3升圓底燒瓶中，將3,4,5-三氟苯乙酮(購(gòu)自alfa-chemistry公司)88.8g(510mmol)溶解于乙腈(Sigma-Aldrich公司)450ml后，添加甲磺酰胺(Sigma-Aldrich公司)72.83g(764.99mmol、1.5當(dāng)量)和碳酸鉀(Sigma-Aldrich公司)140.94g(1019.99mmol、2當(dāng)量)。然后在95℃外部溫度下，加熱回流5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫(25℃)。向冷卻的反應(yīng)液中添加乙酸乙酯(Sigma-Aldrich公司)900ml和2N的鹽酸900ml后，將有機(jī)層與水層分離，向分離的水層中再投入乙酸乙酯400ml，然后再次分離有機(jī)層。將混合有這樣通過兩個(gè)步驟分離的各有幾層的有機(jī)層用水400ml和飽和的鹽水400ml洗滌(washing)后，放入硫酸鎂5g，攪拌后用布氏漏斗過濾，然后在40℃及10Torr下進(jìn)行減壓濃縮。將濃縮的固體溶解于乙酸乙酯450ml，放入己酸1440ml并攪拌而進(jìn)行析出。將析出的固體過濾，獲得黃色固體化合物103.95g(81％)。對(duì)于這樣獲得的黃色固體化合物，使用Bruker400MHzNMR光譜儀，測(cè)定NMR數(shù)據(jù)，該NMR數(shù)據(jù)如下。1HNMR(400MHz，CDCl3):δ7.58(d，2H，J＝11.6Hz)，3.13(s，3H)、2.29(s，3H)。[實(shí)施例2至12]上述實(shí)施例1的制造方法中，使用下述表1所示的溶劑來代替乙腈(ACN)，以表1的收率獲得各黃色固體化合物。將各實(shí)施例的使用溶劑、反應(yīng)條件、收率和雜質(zhì)的有無(wú)整理后示于下述表1?！颈?】*DME：二甲氧基乙烷(dimethoxyethane)NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮(N-methyl-2-pyrrolidone)Reflux：加熱回流THF：四氫呋喃(tetrahydrofuran)DMF：二甲基甲酰胺(dimethylformamide)[實(shí)施例13至19]上述實(shí)施例1的制造中，溶劑使用乙腈和DMSO，并且邊調(diào)節(jié)相對(duì)于1當(dāng)量的3,4,5-三氟苯乙酮的甲磺酰胺的當(dāng)量邊進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果獲得各黃色固體化合物。實(shí)施例13至19的使用溶劑、反應(yīng)條件、收率和雜質(zhì)的有無(wú)整理后示于下述表2?！颈?】溶劑溫度(℃)時(shí)間NH2MS(當(dāng)量)K2CO3(當(dāng)量)收率雜質(zhì)實(shí)施例13ACNreflux91.0264-實(shí)施例14ACNreflux91.2277-實(shí)施例15ACNreflux92.0280-實(shí)施例16DMSO12091.0281<0.5實(shí)施例17DMSO12091.2280<0.5實(shí)施例18DMSO12092.02785％實(shí)施例19DMSO12093.02757％根據(jù)上述表1可以確認(rèn)到，就實(shí)施例6至8而言，雖然以有機(jī)化學(xué)反應(yīng)中可常規(guī)使用的有機(jī)溶劑為對(duì)象進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，但是收率均低。這表示如下結(jié)果：在根據(jù)本發(fā)明的方法的情況下，在芳基鹵胺化反應(yīng)(arylhalideamination)中，由于反應(yīng)物質(zhì)的鹵素鄰位沒有氮，因此只有原來存在鈀等金屬催化劑才使反應(yīng)收率高，在沒有這樣的金屬催化劑的情況下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，如實(shí)施例6至8所示那樣以低收率獲得INT-1。此外可以確認(rèn)到，在使用THF、丙酮、DMF和乙酸乙酯作為極性非質(zhì)子性溶劑時(shí)，雖然收率不高，但能夠使3,4,5-三氟苯乙酮與甲磺酰胺進(jìn)行反應(yīng)來獲得INT-1。關(guān)于各收率，在DMF的情況下顯示出最高的結(jié)果。由此可以確認(rèn)到，在利用極性非質(zhì)子性溶劑時(shí)，能夠合成本發(fā)明要實(shí)現(xiàn)的目的的INT-1。根據(jù)實(shí)施例5的結(jié)果，在使用DMSO溶劑時(shí)，與其它溶劑相比能夠以更高收率獲得INT-1。但是，在使用DMSO時(shí)，生成3,5-二氟-4-羥基苯乙酮(3,5-difluoro-4-hydroxyacetophenone)等雜質(zhì)，從而難以穩(wěn)定地獲得純INT-1。與此相反，根據(jù)實(shí)施例1可以確認(rèn)到，在使用乙腈作為腈溶劑時(shí)，INT-1的收率顯著高，為81％，也不產(chǎn)生3,5-二氟-4-羥基苯乙酮等雜質(zhì)，從而能夠穩(wěn)定地獲得純INT-1。根據(jù)表2，使用乙腈和DMSO溶劑時(shí)，采用不同當(dāng)量的甲磺酰胺，可以確認(rèn)到INT-1的生產(chǎn)收率和雜質(zhì)的生成程度。具體地說，在使用乙腈作為溶劑時(shí)(實(shí)施例13至15)顯示出甲磺酰胺的當(dāng)量越增加收率越增加的趨勢(shì)，如果與表1的結(jié)果比較，則可以確認(rèn)到，當(dāng)甲磺酰胺為1.5當(dāng)量時(shí)，其收率變最大。此外可以確認(rèn)到，在溶劑為DMSO時(shí)(實(shí)施例16至19)，相對(duì)于3,4,5-三氟苯乙酮的甲磺酰胺的當(dāng)量越增加INT-1的收率越減少。可以確認(rèn)到，尤其當(dāng)甲磺酰胺的當(dāng)量為1.0和1.2時(shí)，幾乎不產(chǎn)生表1所示的化學(xué)式的雜質(zhì)，為0.5％以下，而在甲磺酰胺的當(dāng)量為2.0以上時(shí)，雜質(zhì)增加為5％和7％。這樣的雜質(zhì)含量有約10倍的差異，根據(jù)這樣的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，在使用DMSO溶劑時(shí)，甲磺酰胺的當(dāng)量小于2.0時(shí)，能夠?qū)崿F(xiàn)低雜質(zhì)含量和INT-1的高收率。因此，就根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方案的制造方法而言，即使不使用金屬催化劑，也不產(chǎn)生雜質(zhì)，并且能夠以高收率獲得純INT-1。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3