本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學領(lǐng)域，更具體涉及硫酸艾沙康唑鎓化合物及其純化方法與藥物組合物。
背景技術(shù)：
：硫酸艾沙康唑鎓(Isavuconazoniumsulfate)為抗真菌藥物，2015年被美國FDA批準用于治療侵襲性曲霉病和侵襲性毛霉菌病，商品名CRESEMBA。硫酸艾沙康唑鎓的化學結(jié)構(gòu)如式I所示。艾沙康唑鎓(Isavuconazonium)為式II所示的艾沙康唑(Isavuconazole)的水溶性前藥。WO99/45008A1中公開了艾沙康唑；WO01/032652A2的實施例7中則記載了艾沙康唑鎓氯化物鹽酸鹽。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明提供了一種純化硫酸艾沙康唑鎓粗品的方法，以及由此方法獲得的硫酸艾沙康唑鎓化合物。依據(jù)本發(fā)明方法獲得的硫酸艾沙康唑鎓化合物具有純度高、粗品中主要有關(guān)物質(zhì)含量顯著降低的優(yōu)點。本發(fā)明提供一種純化硫酸艾沙康唑鎓粗品的方法，包括：(a)將硫酸艾沙康唑鎓粗品溶于水、有機溶劑A、有機溶劑B的混合溶液；(b)向步驟(a)獲得的硫酸艾沙康唑鎓溶液中滴加有機溶劑C；(c)攪拌析晶，分離獲得所述硫酸艾沙康唑鎓化合物。另一方面，本發(fā)明還提供了一種硫酸艾沙康唑鎓化合物，由以下方法純化獲得：(a)將硫酸艾沙康唑鎓粗品溶于水、有機溶劑A、有機溶劑B的混合溶液；(b)向步驟(a)獲得的硫酸艾沙康唑鎓溶液中滴加有機溶劑C；(c)攪拌析晶，分離獲得所述硫酸艾沙康唑鎓化合物。本發(fā)明中有機溶劑A是指R1-O-CH2-CH2OH，R1為C1～3烷基；優(yōu)選地有機溶劑A為2-甲氧基乙醇。本發(fā)明中有機溶劑B是指R2-C(＝O)-R3和/或四氫呋喃，R2為C1～3烷基，R3為C1～3烷基；優(yōu)選地有機溶劑B為丙酮和/或四氫呋喃；更優(yōu)選地有機溶劑B為丙酮、或者四氫呋喃；最優(yōu)選地有機溶劑B為丙酮。本發(fā)明中有機溶劑C是指R4-C(＝O)O-R5，R4為C1～3烷基，R5為C1～3烷基；優(yōu)選地有機溶劑C為乙酸乙酯。本發(fā)明中R1、R2、R3、R4、R5獨立地選自C1～3烷基；C1～3烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基。本發(fā)明步驟(a)中所述硫酸艾沙康唑鎓粗品，與水的質(zhì)量體積比優(yōu)選地為1：(0.3～1)；與有機溶劑A的質(zhì)量體積比優(yōu)選地為1：(0.3～1)；與有機溶劑B的質(zhì)量體積比優(yōu)選地為1：(8～15)。步驟(a)中硫酸艾沙康唑鎓粗品與步驟(b)中有機溶劑C的質(zhì)量體積比優(yōu)選地為1：(8～15)。本發(fā)明中，質(zhì)量體積比為m：n，是指比值相當于m克的質(zhì)量與n毫升體積的比值。本發(fā)明中，步驟(a)中所述混合溶液的溫度優(yōu)選地為0～20℃；步驟(b)中滴加有機溶劑C時，溶液溫度優(yōu)選地為0～20℃；步驟(c)中攪拌析晶時，溶液溫度優(yōu)選地為0～15℃。本發(fā)明中，步驟(c)中攪拌析晶時間優(yōu)選地為8～16小時。進一步地，對本發(fā)明步驟(c)分離獲得的硫酸艾沙康唑鎓化合物進行干燥；所述干燥選自噴霧干燥、冷凍干燥、20～45℃真空干燥。優(yōu)選地為冷凍干燥；所述冷凍干燥是指將步驟(c)分離獲得的硫酸艾沙康唑鎓化合物溶于水中進行冷凍干燥。第二方面，本發(fā)明提供了一種無定形的硫酸艾沙康唑鎓。同時本發(fā)明還提供了一種制備無定形硫酸艾沙康唑鎓方法：將硫酸艾沙康唑鎓溶于水中冷凍干燥獲得。.示例性地，依據(jù)本發(fā)明提供的純化硫酸艾沙康唑鎓粗品的方法獲得的硫酸艾沙康唑鎓化合物即為無定形的硫酸艾沙康唑鎓。第三方面，由本發(fā)明提供的純化硫酸艾沙康唑鎓粗品的方法獲得的硫酸艾沙康唑鎓化合物，或者本發(fā)明提供的無定形的硫酸艾沙康唑鎓，可以進一步地配制成藥物組合物。所述藥物組合物的組成可以依據(jù)市售藥品CRESEMBA的處方；由硫酸艾沙康唑鎓、甘露醇與pH調(diào)節(jié)劑組成。從減少藥物組合物中組分數(shù)量的角度考慮，所述pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選地為硫酸。但常見的pH調(diào)節(jié)劑都不影響配制成所述藥物組合物。所述pH調(diào)節(jié)劑的量為當藥物組合物溶于水形成水溶液，水溶液中硫酸艾沙康唑鎓濃度為186mg/mL時，水溶液pH優(yōu)選地為1～2，更優(yōu)選地為1.2～1.6。所述藥物組合物中，硫酸艾沙康唑鎓與甘露醇的質(zhì)量比優(yōu)選地為(7～9)：2；更優(yōu)選地為31：8。依據(jù)本發(fā)明提供的純化硫酸艾沙康唑鎓粗品的方法獲得的硫酸艾沙康唑鎓化合物具有純度高、粗品中主要有關(guān)物質(zhì)含量顯著降低的有益的技術(shù)效果。純化后的硫酸艾沙康唑鎓化合物純度優(yōu)選不低于98.5％，更優(yōu)選不低于99％，顯著高于以打漿等方法純化獲得結(jié)果。并且粗品中含量較高的3個有關(guān)物質(zhì)的含量都顯著降低，單個最高含量優(yōu)選不超過1％，更優(yōu)選不超過0.5％。同時本發(fā)明提供的硫酸艾沙康唑鎓粗品純化方法工藝簡單，易于工業(yè)化。附圖說明圖1為硫酸艾沙康唑鎓粗品201#、粗品301#的HPLC圖譜圖2為實施例1獲得的硫酸艾沙康唑鎓成品的HPLC圖譜圖3為實施例3獲得的硫酸艾沙康唑鎓成品的XRPD圖譜具體實施方式下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員了解，下述實施例不是對本發(fā)明保護范圍的限制。試驗例1硫酸艾沙康唑鎓粗品依據(jù)CN1387529A實施例7中工藝制備艾沙康唑鎓氯化物鹽酸鹽。艾沙康唑鎓氯化物鹽酸鹽經(jīng)制備液相洗脫換鹽、冷凍干燥可以制得硫酸艾沙康唑鎓粗品。對獲得的硫酸艾沙康唑鎓粗品201#、粗品301#進行檢測。粗品中的三個主要有關(guān)物質(zhì)分別標記為有關(guān)物質(zhì)A、B、C；其含量檢測結(jié)果如表-1所示，相應(yīng)的HPLC圖譜如圖1所示。表-1ABC純度(％)粗品201#1.161.684.4191.81粗品301#0.652.032.6292.33HPLC檢測條件為：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以水-乙腈-三氟乙酸(99：0.9：0.1)為流動相A；以乙腈-三氟乙酸(99.9：0.1)為流動相B，按表-1進行梯度洗脫；流速為1.0mL/min；柱溫為40℃；檢測波長為280nm。試驗例2取硫酸艾沙康唑鎓粗品301#2g，加入20mL丙酮，在室溫(10～30℃)下打漿2小時，過濾，用丙酮(1mL*3)洗滌，干燥，得硫酸艾沙康唑鎓試驗精制品。取硫酸艾沙康唑鎓粗品301#2g，加入20mL乙酸乙酯，在室溫下打漿2小時，過濾，用乙酸乙酯(1mL*3)洗滌，干燥，得硫酸艾沙康唑鎓試驗精制品。取硫酸艾沙康唑鎓粗品301#2g，加入20mL異丙醇，在室溫下打漿2小時，過濾，用異丙醇(1mL*3)洗滌，干燥，得硫酸艾沙康唑鎓試驗精制品。取硫酸艾沙康唑鎓粗品301#2g，加入20mL四氫呋喃，在室溫下打漿2小時，過濾，用四氫呋喃(1mL*3)洗滌，干燥，得硫酸艾沙康唑鎓試驗精制品。對獲得的硫酸艾沙康唑鎓試驗精制品進行HPLC檢測，檢測條件與試驗1相同；結(jié)果如表-2所示。結(jié)果顯示，使用丙酮和四氫呋喃打漿效果較好，產(chǎn)品純度較高；從收率來看，丙酮打漿精制收率明顯高于四氫呋喃。表-2溶劑組別ABC純度(％)收率(％)丙酮0.711.242.6395.1885.50乙酸乙酯0.850.693.1592.7583.50異丙醇0.821.743.0294.2981.0四氫呋喃0.500.621.5996.3768.0試驗例3取硫酸艾沙康唑鎓粗品301#2g，加入1mL2-甲氧基乙醇，室溫下攪拌溶解，滴加乙酸乙酯20mL，攪拌16小時，無產(chǎn)品析出。(組別3.1)取硫酸艾沙康唑鎓粗品301#2g，加入1mL2-甲氧基乙醇，室溫下攪拌溶解，滴加二氯甲烷20mL，攪拌16小時，無產(chǎn)品析出。(組別3.2)取硫酸艾沙康唑鎓粗品301#2g，加入1mL2-甲氧基乙醇，室溫下攪拌溶解，滴加甲苯20mL，攪拌16小時，有油狀物析出。(組別3.3)取硫酸艾沙康唑鎓粗品301#2g，加入1mL2-甲氧基乙醇與15mL丙酮，室溫下攪拌溶解，滴加乙酸乙酯10mL，攪拌析晶16小時，過濾，用丙酮(1mL*3)洗滌，干燥，得硫酸艾沙康唑鎓試驗精制品。(組別3.4)取硫酸艾沙康唑鎓粗品301#2g，加入1mL水與15mL丙酮，室溫下攪拌溶解，滴加乙酸乙酯10mL，攪拌析晶16小時，過濾，用丙酮(1mL*3)洗滌，干燥，得硫酸艾沙康唑鎓試驗精制品。(組別3.5)取硫酸艾沙康唑鎓粗品301#2g，加入1mL2-甲氧基乙醇與15mL四氫呋喃，室溫下攪拌溶解，滴加乙酸乙酯10mL，攪拌析晶16小時，過濾，用四氫呋喃(1mL*3)洗滌，干燥，得硫酸艾沙康唑鎓試驗精制品。(組別3.6)取硫酸艾沙康唑鎓粗品301#2g，加入1mL水與15mL四氫呋喃，室溫下攪拌溶解，滴加乙酸乙酯10mL，攪拌析晶16小時，過濾，用四氫呋喃(1mL*3)洗滌，干燥，得硫酸艾沙康唑鎓試驗精制品。(組別3.7)取硫酸艾沙康唑鎓粗品301#2g，加入0.5mL2-甲氧基乙醇、1mL水與15mL丙酮，室溫下攪拌溶解，滴加乙酸乙酯10mL，攪拌析晶16小時，過濾，用丙酮(1mL*3)洗滌，干燥，得硫酸艾沙康唑鎓試驗精制品。(組別3.8)取硫酸艾沙康唑鎓粗品301#2g，加入0.5mL2-甲氧基乙醇、1mL水與15mL四氫呋喃，室溫下攪拌溶解，滴加乙酸乙酯10mL，攪拌析晶16小時，過濾，用四氫呋喃(1mL*3)洗滌，干燥，得硫酸艾沙康唑鎓試驗精制品。(組別3.9)對獲得的硫酸艾沙康唑鎓試驗精制品進行HPLC檢測，檢測條件與試驗1相同；結(jié)果如表-3所示。表-3溶劑組別ABC純度(％)收率(％)3.40.421.310.6996.7972.633.50.491.350.8196.6671.893.60.681.071.2596.3571.243.70.650.981.3296.3370.583.80.191.290.3597.4975.503.90.560.860.9197.0873.03實施例1于5L反應(yīng)瓶中加入丙酮(2.1L)、純化水(90mL)、2-甲氧基乙醇(170mL)，開啟攪拌，將反應(yīng)液冷至5～15℃。將170g粗品加入反應(yīng)瓶中，攪拌至溶解。控溫0～10℃滴入乙酸乙酯(1.4L)。滴畢，反應(yīng)液控溫0～5℃攪拌析晶10h。過濾，濾餅用適量丙酮(0～20℃)洗滌，將所得濾餅用2.3L純化水(5～15℃)溶解，冷凍干燥，得硫酸艾沙康唑鎓成品。實施例2于5L反應(yīng)瓶中加入丙酮(1.5L)、純化水(80mL)、2-甲氧基乙醇(90mL)，開啟攪拌，將反應(yīng)液冷至10～20℃。將170g粗品加入反應(yīng)瓶中，攪拌至溶解?？販?～15℃滴入乙酸乙酯(2.5L)。滴畢，反應(yīng)液控溫5～15℃攪拌析晶16h。過濾，濾餅用適量丙酮(0～20℃)洗 滌，將所得濾餅用1.7L純化水(10～20℃)溶解，冷凍干燥，得硫酸艾沙康唑鎓成品。實施例3于5L反應(yīng)瓶中加入丙酮(2.2L)、純化水(170mL)、2-甲氧基乙醇(90mL)，開啟攪拌，將反應(yīng)液冷至10～15℃。將170g粗品加入反應(yīng)瓶中，攪拌至溶解。控溫5～10℃滴入乙酸乙酯(1.5L)。滴畢，反應(yīng)液控溫0～5℃攪拌析晶14h。過濾，濾餅用適量丙酮(0～20℃)洗滌，將所得濾餅用2.4L純化水(5～10℃)溶解，冷凍干燥，得硫酸艾沙康唑鎓成品。實施例4于5L反應(yīng)瓶中加入丙酮(2.5L)、純化水(85mL)、2-甲氧基乙醇(55mL)，開啟攪拌，將反應(yīng)液冷至0～15℃。將170g粗品加入反應(yīng)瓶中，攪拌至溶解?？販?0～20℃滴入乙酸乙酯(1.8L)。滴畢，反應(yīng)液控溫5～15℃攪拌析晶8h。過濾，濾餅用適量丙酮(0～20℃)洗滌，將所得濾餅用3.4L純化水(0～10℃)溶解，冷凍干燥，得硫酸艾沙康唑鎓成品。實施例5于5L反應(yīng)瓶中加入丙酮(1.7L)、純化水(85mL)、2-甲氧基乙醇(85mL)，開啟攪拌，將反應(yīng)液冷至0～10℃。將170g粗品加入反應(yīng)瓶中，攪拌至溶解?？販?～10℃滴入乙酸乙酯(1.7L)。滴畢，反應(yīng)液控溫0～10℃攪拌析晶12h。過濾，濾餅用適量丙酮(0～20℃)洗滌，將所得濾餅用2.6L純化水(0～15℃)溶解，冷凍干燥，得硫酸艾沙康唑鎓成品。實施例6于5L反應(yīng)瓶中加入四氫呋喃(1.4L)、純化水(85mL)、2-甲氧基乙醇(90mL)，開啟攪拌，將反應(yīng)液冷至10～15℃。將170g粗品加入反應(yīng)瓶中，攪拌至溶解?？販?～10℃滴入乙酸乙酯(2.2L)。滴畢，反應(yīng)液控溫0～10℃攪拌析晶10h。過濾，濾餅用適量四氫呋喃(0～20℃)洗滌，將所得濾餅用3.1L純化水(10～20℃)溶解，冷凍干燥，得硫酸艾沙康唑鎓成品。實施例7于5L反應(yīng)瓶中加入四氫呋喃(1.6L)、純化水(80mL)、2-甲氧基乙醇(85mL)，開啟攪拌，將反應(yīng)液冷至15～20℃。將170g粗品加入反應(yīng)瓶中，攪拌至溶解?？販?～10℃滴入乙酸乙酯(1.8L)。滴畢，反應(yīng)液控溫0～5℃攪拌析晶14h。過濾，濾餅用適量四氫呋喃(0～20℃)洗滌，將所得濾餅用2.8L純化水(0～10℃)溶解，冷凍干燥，得硫酸艾沙康唑鎓成品。實施例8于5L反應(yīng)瓶中加入四氫呋喃(1.9L)、純化水(55mL)、2-甲氧基乙醇(80mL)，開啟攪拌，將反應(yīng)液冷至5～15℃。將170g粗品加入反應(yīng)瓶中，攪拌至溶解?？販?～20℃滴入乙 酸乙酯(1.6L)。滴畢，反應(yīng)液控溫5～15℃攪拌析晶8h。過濾，濾餅用適量四氫呋喃(0～20℃)洗滌，將所得濾餅用2.2L純化水(5～15℃)溶解，冷凍干燥，得硫酸艾沙康唑鎓成品。實施例9于5L反應(yīng)瓶中加入四氫呋喃(2.3L)、純化水(80mL)、2-甲氧基乙醇(170mL)，開啟攪拌，將反應(yīng)液冷至0～10℃。將170g粗品加入反應(yīng)瓶中，攪拌至溶解?？販?0～15℃滴入乙酸乙酯(1.5L)。滴畢，反應(yīng)液控溫10～15℃攪拌析晶16h。過濾，濾餅用適量四氫呋喃(0～20℃)洗滌，將所得濾餅用2L純化水(5～15℃)溶解，冷凍干燥，得硫酸艾沙康唑鎓成品。實施例10對實施例1～9獲得的硫酸艾沙康唑鎓成品進行檢測，檢測條件與試驗例1相同；結(jié)果如表-4所示。表-4實施例ABC純度(％)收率(％)10.110.470.1699.2177.53％30.180.490.1299.1178.18％50.150.460.1399.1677.76％70.310.340.2499.0178.59％90.290.390.2299.0476.41％當前第1頁1 2 3