本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及糖胺聚糖的噴霧干燥工藝，特別是涉及了一種那曲肝素鈣的噴霧干燥工藝
背景技術(shù)：
：那曲肝素鈣是由豬腸粘膜提取的肝素鈉經(jīng)過(guò)亞硝酸裂解，再經(jīng)選擇性分級(jí)而獲得的一種低分子量肝素鈣鹽。其重均分子量約為4300Da，具有抗Xa因子活性，抗血栓作用優(yōu)于普通肝素，而且具有較高的生物利用度。臨床上可用于預(yù)防和治療血栓栓塞、心絞痛和心肌梗塞等疾病。在生產(chǎn)過(guò)程當(dāng)中，那曲肝素鈣目前大都采用冷凍干燥與烘干的方式，這兩種方式各有不同的缺點(diǎn)：冷凍干燥能耗大，干燥后需要進(jìn)行粉碎，產(chǎn)品回收率低；烘干有機(jī)溶劑用量大，干燥時(shí)間長(zhǎng)，干燥后也需要進(jìn)行粉碎，產(chǎn)品回收率低。本發(fā)明采用了噴霧干燥的方法，噴霧干燥是將原料通過(guò)液用霧化器分散成霧滴，并用熱空氣(或其他氣體)與霧滴直接接觸進(jìn)行熱交換，使霧狀液滴中的溶劑迅速蒸發(fā)，得到粉末狀或細(xì)顆粒狀成品或半成品的干燥技術(shù)。該技術(shù)具有干燥時(shí)間短、對(duì)有效成分破壞少、質(zhì)地均勻且溶解性較好。目前噴霧干燥技術(shù)應(yīng)用已從乳制品、染料、脫水產(chǎn)品等行業(yè)擴(kuò)展到醫(yī)藥行業(yè)中。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是在于針對(duì)那曲肝素鈣不同干燥方式的情況下，尋找一種適合那曲肝素鈣工業(yè)生產(chǎn)的制備方法，可以簡(jiǎn)便、高效、低成本的獲得高質(zhì)量的那曲肝素鈣產(chǎn)品。實(shí)現(xiàn)該工藝方法的主要特征包括下列步驟：(1)溶解：將那曲肝素鈣中間體按照20-40％(w/v)的濃度溶于純化水中，調(diào)整pH為5.5-8.0。(2)過(guò)濾：將步驟(1)所得料液用0.22um微孔濾膜進(jìn)行過(guò)濾。(3)噴霧干燥：打開噴霧干燥塔，將入口溫度設(shè)定為150-180℃，得到那曲肝素鈣成品，收率在95％以上。本發(fā)明的工藝產(chǎn)品，其分子量在3600～5000Da，抗Xa因子效價(jià)在95～130IU/mg，抗Xa因子效價(jià)與抗IIa因子效價(jià)比值在2.5～4.0之間，干燥失重為＜3％，含鈣量在9.5～11.5％，N-NO基團(tuán)含量低于0.25ppm，均符合歐洲藥典關(guān)于那曲肝素鈣和低分子肝素鈣的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明取得的技術(shù)進(jìn)步：(1)本發(fā)明的干燥方式為噴霧干燥，所得產(chǎn)品溶解迅速，溶解所用時(shí)間好于冷凍干燥、烘干等方式。(2)乙醇?xì)埩舻陀诶鋬龈稍锛昂娓桑渌笜?biāo)均符合歐洲藥典要求。(3)本發(fā)明干燥后不需要再粉碎，減少了生產(chǎn)工序，簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝。(4)本發(fā)明干燥迅速，能耗低，縮短了生產(chǎn)周期，操作簡(jiǎn)單，成本低。具體實(shí)施方式以具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的那曲肝素鈣制備方法做以下詳細(xì)說(shuō)明。實(shí)施例1：取那曲肝素鈣中間體40g，溶于200ml純化水中，濃度為20％(w/v)，調(diào)整pH為5.9。所得料液用0.22um微孔濾膜進(jìn)行過(guò)濾。打開噴霧干燥塔(最大干燥能力：1.5升水/小時(shí))，將入口溫度設(shè)定為180℃，進(jìn)料速度為10ml/min，得到那曲肝素鈣成品39.5g，收率為98.75％。產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)見下表。實(shí)施例：那曲肝素鈣歐洲要求標(biāo)準(zhǔn)重均分子量4288Da3600～5000Da分子量＜2000Da的含量9.8％≤15％分子量在2000～4000Da的含量40.3％35％～55％分子量在2000～8000Da的含量82.6％75％～95％抗Xa因子效價(jià)(IU/mg)106.595～130抗Xa效價(jià)/抗IIa效價(jià)3.62.5～4.0鈣含量10.4％9.5～11.5％N-NO基團(tuán)0.18ppm≤0.25ppm干燥失重1.8％≤10％實(shí)施例2：取那曲肝素鈣中間體40g，溶于100ml純化水中，濃度為40％(w/v)，調(diào)整pH為7.8。所得料液用0.22um微孔濾膜進(jìn)行過(guò)濾。打開噴霧干燥塔(最大干燥能力：1.5升水/小時(shí))，將入口溫度設(shè)定為150℃，進(jìn)料速度為15ml/min，得到那曲肝素鈣成品39.6g，收率為99％。產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)見下表。實(shí)施例：那曲肝素鈣歐洲要求標(biāo)準(zhǔn)重均分子量4302Da3600～5000Da分子量＜2000Da的含量9.6％≤15％分子量在2000～4000Da的含量40.5％35％～55％分子量在2000～8000Da的含量82.5％75％～95％抗Xa因子效價(jià)(IU/mg)108.195～130抗Xa效價(jià)/抗IIa效價(jià)3.62.5～4.0鈣含量10.5％9.5～11.5％N-NO基團(tuán)0.17ppm≤0.25ppm干燥失重2.0％≤10％實(shí)施例3：取那曲肝素鈣中間體1kg，溶于3300ml純化水中，濃度為30％(w/v)，調(diào)整pH為7.0。所得料液用0.22um微孔濾膜進(jìn)行過(guò)濾。打開噴霧干燥塔，將入口溫度設(shè)定為160℃，進(jìn)料速度為15ml/min，得到那曲肝素鈣成品995g，收率為99.5％。產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)見下表。實(shí)施例：那曲肝素鈣歐洲要求標(biāo)準(zhǔn)重均分子量4489Da3600～5000Da分子量＜2000Da的含量10.5％≤15％分子量在2000～4000Da的含量42.3％35％～55％分子量在2000～8000Da的含量85.7％75％～95％抗Xa因子效價(jià)(IU/mg)110.695～130抗Xa效價(jià)/抗IIa效價(jià)3.72.5～4.0鈣含量11.0％9.5～11.5％N-NO基團(tuán)0.15ppm≤0.25ppm干燥失重2.0％≤10％當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3