本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種新型肽類化合物卡非佐米的無定型物的工業(yè)化制備方法。

背景技術(shù)：

卡非佐米是一種治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物，商品名為Kyprolis，英文名稱為Carfilzomib，本品主治難治性多發(fā)性骨髓瘤，最早是由 Onyx Pharmaceuticals 公司研發(fā)的卡非佐米注射用凍干粉針劑，于 2012 年 7 月 20 日由美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 批準上市。本品為第二代蛋白酶體抑制劑，可不傷及組成型球體蛋白功能而選擇性抑制血液腫瘤細胞中免疫蛋白酶體，從而使癌細胞更易凋亡。本品因高度的選擇性而具有不良反應(yīng)少的特點，而最大優(yōu)勢則是克服了某些蛋白酶體抑制劑所具有的神經(jīng)毒性，常見不良反應(yīng)為肺炎、貧血、嗜中性白血球減少和血小板減少癥。

目前報道的卡非佐米原料藥以無定型和特定晶型兩種形態(tài)存在。CN101883779A公開了卡非佐米的特定晶型和無定型物。

CN101044157A公開了一種卡非佐米無定型物的制備方法，即將粗品卡非佐米溶解于少量的甲醇中，然后將卡非佐米甲醇溶液緩慢加入到一定量的冰水中，快速攪拌一段時間后得到卡非佐米無定型晶型固體。然而這種利用水及甲醇混合溶劑制備卡非佐米無定型物的方法，在后續(xù)干燥過程中，水難以除去，會增加產(chǎn)品純化難度，產(chǎn)品的穩(wěn)定性及質(zhì)量也會受到影響。

CN104402973A公開了一種制備卡非佐米無定型物的方法，該方法采用二氯甲烷，醇類，丙酮等溶劑溶解卡菲佐米后再用真空除去溶劑，從而得到卡非佐米無定型晶型固體的方法，但是，該方法制得到的卡非佐米無定型固體呈泡沫狀或絮狀且大部粘附于容器底部，不易從容器中取出，而且,取出固體后需進一步再經(jīng)粉碎，過篩操作方可得到固體粉末，操作較繁瑣，不利于GMP條件下大規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供了一種制備卡非佐米無定型物的方法，該方法無需加熱濃縮，直接析出分散的固體無定型粉末，產(chǎn)品不含結(jié)晶水或溶劑，易干燥且穩(wěn)定性好，操作簡便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，提供了一種制備卡非佐米無定型物的方法，包括以下步驟：

1)將卡非佐米溶于有機溶劑；

2)加入到非水抗溶劑中，析出無定型固體；

3）分離出的無定型固體。

優(yōu)選的，上述本發(fā)明的方法，所述有機溶劑為二氯甲烷；所述抗溶劑選自正己烷，環(huán)己烷，石油醚，正庚烷中的一種或多種，步驟2）中，卡非佐米與抗溶劑混合時的溫度為-20℃~50℃，優(yōu)選為5℃~40℃。

上述本發(fā)明的方法，步驟3）中所述分離，包括過濾或離心分離。

在具體實施方案中，一種制備卡非佐米無定型物的方法，包括以下步驟：

1)將卡非佐米溶于有機溶劑二氯甲烷中；

2)卡非佐米二氯甲烷溶液滴加到非水抗溶劑中，所述非水抗溶劑選自正己烷，環(huán)己烷，石油醚和正庚烷中的一種或多種，

3）在-20℃~50℃下攪拌 1-3小時，析出無定型固體；

4）分離出無定型固體，干燥即得。

在上述具體實施方案中，本發(fā)明的方法，優(yōu)選的非水抗溶劑為環(huán)己烷，所用有機溶劑與卡非佐米的體積質(zhì)量比至少為2ml:1g；非水抗溶劑的體積與所用有機溶劑的體積之比比至少為7:1，優(yōu)選的干燥溫度40℃~50℃。

本發(fā)明的卡非佐米無定型物的制備方法采用兩種混合有機溶劑在常溫下進行重結(jié)晶，無需加入水，使產(chǎn)品不易產(chǎn)生結(jié)晶水，而且所用有機溶劑在后續(xù)烘干過程易除去，極少殘留，使制備得到的卡非佐米無定型物有較好的質(zhì)量及穩(wěn)定性。本方法得到的卡非佐米無定型物為分散的白色粉末狀固體，制備過程中原料損失極少，便于GMP條件下大規(guī)模生產(chǎn)，方法簡便，可操作性強。

附圖說明

圖 1 為實施例1制備得到的卡非佐米無定型固體的 HPLC 圖譜；

圖 2 為實施例1方法得到的卡非佐米無定型固體的 XRPD 圖譜；

圖3為實施例1制備得到的卡非佐米無定型固體的TGA圖譜；

圖4為實施例1制備得到的卡非佐米無定型固體的DSC圖譜。

具體實施方式

實施例1

以下實施例用于進一步理解本發(fā)明的實質(zhì)，但不以此限制本發(fā)明的范圍。

將300g卡非佐米用750ml二氯甲烷溶解后，過濾除去機械雜質(zhì)后，將其濾液滴加入裝有6000ml環(huán)己烷的三口瓶中，控制反應(yīng)溫度在0℃~10℃，滴加的過程中產(chǎn)生大量白色固體，滴加完畢后保持0℃~10℃繼續(xù)攪拌1~3h，后抽濾，所得白色固體再用300ml環(huán)己烷洗滌2次， 30min后取出所得白色固體，放置于瓷盤中，密封后放入真空干燥箱中，烘干后得到卡非佐米無定型固體294.6g，收率：98.2%。所得卡非佐米經(jīng)HPLC和XRPD測試，為無定型物，見圖1及圖2所示。

實施例2

將100g卡非佐米用300ml二氯甲烷溶解后，過濾除去機械雜質(zhì)后，將其濾液滴加入裝有2250ml正庚烷的三口瓶中，控制反應(yīng)溫度在30℃~40℃，滴加的過程中產(chǎn)生大量白色固體，滴加完畢后保持30℃ ~40℃繼續(xù)攪拌1~3h，后抽濾，所得白色固體再用100ml正庚烷洗滌2次， 30min后取出所得白色固體，放置于瓷盤中，密封后放入真空干燥箱中，烘干后得到卡非佐米無定型固體97.8g，收率：97.8%。所得卡非佐米無定型物的XRPD圖與圖2基本相同。

實施例3

將100g卡非佐米用250ml二氯甲烷溶解后，過濾除去機械雜質(zhì)后，將其濾液滴加入裝有2000ml正己烷的三口瓶中，控制反應(yīng)溫度在-20℃~0℃，滴加的過程中產(chǎn)生大量白色固體，滴加完畢后保持-20℃ ~0℃繼續(xù)攪拌1~3h，后抽濾，所得白色固體再用100ml正己烷洗滌2次， 30min后取出所得白色固體，放置于瓷盤中，密封后放入真空干燥箱中，烘干后得到卡非佐米無定型物固體98.6g，收率：98.6%。所得卡非佐米無定型物的XRPD圖與圖2基本相同。

實施例4

將100g卡非佐米用400ml二氯甲烷溶解后，過濾除去機械雜質(zhì)后，將其濾液倒入3000ml三口瓶中，后緩慢滴加入環(huán)己烷2800ml，控制反應(yīng)溫度在5℃~20℃，滴加的過程中產(chǎn)生大量白色固體，滴加完畢后保持5℃~20℃繼續(xù)攪拌1~3h，有部分固體粘附于瓶底，后抽濾，所得白色固體再用100ml環(huán)己烷洗滌2次，30min后取出所得白色固體，放置于瓷盤中，密封后放入真空干燥箱中，烘干后得到卡非佐米無定型固體94.6g，收率：94.6%。所得卡非佐米經(jīng)HPLC和XRPD測試，為無定型物，所得卡非佐米無定型物的XRPD圖與圖2基本相同。

所得卡非佐米無定型物做粉末X-射線衍射分析，所用儀器為X^，Pert Pro MPDX-射線衍射儀，具體試驗方法為取本品適量，以40kv的銅鈀作為X射線輻射源，在2~40 ^o范圍內(nèi)，衍射角以每分鐘2^o的速率作連續(xù)掃描。 從本品的粉末X-射線衍射圖（XRPD圖）可知，本品衍射圖呈彌散狀，沒有任何尖銳的衍射峰，以無定型形式存在，其X-射線粉末衍射圖的特征與CN101883779A中報道的無定型一致。

結(jié)論：X-射線粉未衍射試驗表明本品為無定型，與專利CN101883779A報道的X-射線粉末衍射圖特征一致。

將本發(fā)明的方法如實施例1制備得到的卡非佐米無定型物固體進行后續(xù)質(zhì)量研究后發(fā)現(xiàn)，本品經(jīng)熱重分析，檢測得到的TGA圖顯示在220℃前基本無失重，說明本品不含結(jié)晶水、游離水和結(jié)晶溶劑，在220℃前受熱穩(wěn)定性較好；約在220℃開始失重，至350℃左右失重約55%，說明本品在220℃后開始急劇分解，見圖3所示。本品用示差掃描量熱法分析，檢測得到的DSC圖譜顯示在160~200℃區(qū)間出現(xiàn)一個放熱峰，化合物在約180^oC有急劇的吸熱最高值，應(yīng)為本品晶型轉(zhuǎn)變的放熱峰，說明本品在受熱過程中發(fā)生了轉(zhuǎn)晶；在約213℃出現(xiàn)吸熱峰，吸熱峰尖銳而陡峭，是熔融峰的特征；見圖4所示。

用本發(fā)明的方法制備得到的卡非佐米無定型固體粉末送HPLC分析，采用HPLC 檢測的方法測得到的卡非佐米無定型物的純度≥ 99.80％，見圖 1所示，卡非佐米純品在HPLC譜圖中的時間約在31.244min，雜質(zhì)較少，最大單個雜質(zhì)含量小于 0.05％。

用本方法制備得到的卡非佐米無定型固體為分散的白色粉末狀固體，與其它現(xiàn)有技術(shù)的方法制得的無定型卡非佐米相比，產(chǎn)品性狀更好，操作規(guī)范性更強，制備條件更溫和不易引起產(chǎn)品變質(zhì)，更易于在GMP條件下大規(guī)模生產(chǎn)，具有較好的經(jīng)濟性和實用性。