本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域、具體涉及刺芒柄花素脂肪醚類衍生物。本發(fā)明還公開(kāi)了它們的制備方法和藥理活性、含有這些化合物的藥用組合物以及它們的醫(yī)藥用途特別是作為預(yù)防或治療高脂血癥、肥胖癥、II型糖尿病藥物的用途。
背景技術(shù)：
：：血脂異常是指人體脂質(zhì)代謝障礙導(dǎo)致的血漿膽固醇、甘油三酯水平的升高。我國(guó)臨床上定高脂血癥的指標(biāo)如下：膽固醇＞5.2mmol/L(200mg/dl)，甘油三酯＞1.6mmol/L(140mg/dl)，病理上可表現(xiàn)為細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積形成脂肪空泡，可再發(fā)展為“泡沫細(xì)胞”，再發(fā)展即為脂紋、纖維斑塊、粥樣斑塊。故普遍認(rèn)為血脂異常是引起人類動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的主要危險(xiǎn)因素，可加速心、腦等器官的動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程，導(dǎo)致腦卒中、冠心病、心肌梗死、猝死等心腦血管疾病的發(fā)生，也是脂肪肝發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。肥胖是指機(jī)體脂肪總含量過(guò)多和(或)局部含量增多及分布異常，是一種由遺傳和環(huán)境等因素共同引起，并對(duì)健康造成一定影響的慢性代謝性疾病。肥胖正在成為包括中國(guó)在內(nèi)的全球性的流行病，給社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。更為嚴(yán)重的是，肥胖患者發(fā)生慢性炎癥、II型糖尿病、脂肪肝、心血管疾病、腫瘤等疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。肥胖發(fā)生的最根本原因是脂肪穩(wěn)態(tài)失衡，從而引起脂肪細(xì)胞中脂肪的過(guò)量積累。從細(xì)胞生物學(xué)的角度，肥胖是由于脂肪細(xì)胞數(shù)量的增加以及脂肪細(xì)胞體積的變大雙重作用引起的。脂肪細(xì)胞數(shù)量的增多是通過(guò)前脂肪細(xì)胞細(xì)胞的增殖和分化來(lái)實(shí)現(xiàn)的，核受體轉(zhuǎn)錄因子PPARγ是調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化的重要調(diào)節(jié)因子。刺芒柄花素(Formononetin)是一種植物雌激素類化合物，存在于紅車軸草、紫苜蓿、黃芪、甘草和黑升麻的根部，以紅車軸草中含量最高。研究表明刺芒柄花素具有多種生物活性，包括顯著的雌激素樣作用和抗氧化活性；良好的降血脂和肝保護(hù)作用；通過(guò)促進(jìn)早期生長(zhǎng)反應(yīng)因子-1的表達(dá)和調(diào)節(jié)ERK1/2和MAPK通路來(lái)促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)和傷口愈合；促進(jìn)骨折的愈合等活性。有研究表明，刺芒柄花素可上調(diào)倉(cāng)鼠體內(nèi)SR-B1蛋白的表達(dá)，其明顯降低實(shí)驗(yàn)性高脂血癥倉(cāng)鼠的總膽固醇(TC)，甘油三酯(TG)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，并升高并升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。而且可以預(yù)防和延緩動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。脂肪酸(fattyacid)，是指一端含有一個(gè)羧基的長(zhǎng)的脂肪族碳?xì)滏溁衔?，是中性脂肪、磷脂和糖脂的主要成分。脂肪酸在有充足氧供給的情況下，可氧化分解為CO2和H2O，釋放大量能量，因此脂肪酸是機(jī)體主要能量來(lái)源之一。脂肪酸根據(jù)碳鏈脂肪酸代謝長(zhǎng)度的不同又可將其分為短鏈脂肪酸(其碳鏈上的碳原子數(shù)小于6)、中鏈脂肪酸(碳原子數(shù)為6-12)和長(zhǎng)鏈脂肪酸(碳原子數(shù)大于12)。根據(jù)飽和程度，脂肪酸可分為飽和脂肪酸、單不飽和脂肪酸(含一個(gè)雙鍵)和多不飽和脂肪酸(含多個(gè)雙鍵)。研究表明，部分 中鏈脂肪酸和長(zhǎng)鏈不飽和脂肪酸可以可改善機(jī)體代謝紊亂或癥狀，對(duì)脂代謝具有重要的調(diào)節(jié)作用，具有防治血脂異常及心血管疾病發(fā)生的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，刺芒柄花素油酸酯(OF)可顯著降低飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠體重和脂肪含量。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，OF可降低血漿中TC和游離脂肪酸(FFA)的含量，對(duì)TG、LDL-C也有一定的降低作用，并且其可明顯升高血漿中高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)含量，說(shuō)明其具有有益的調(diào)血脂活性(WO2011/106924)。但是，藥物代謝動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明OF在體內(nèi)半衰期比較短，代謝比較快。原因是由于OF結(jié)構(gòu)中的酯鍵不穩(wěn)定，導(dǎo)致其容易被水解代謝。本發(fā)明包含的刺芒柄花素脂肪醚類衍生物中所含醚鍵比酯鍵穩(wěn)定，具有更優(yōu)良的代謝穩(wěn)定性及藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明所包含的刺芒柄花素衍生物7位所連烷氧基由C8-C30飽和或不飽和的脂肪酸還原后脫去質(zhì)子形成。由于中長(zhǎng)鏈脂肪酸具有一定的調(diào)血脂效果，所以本發(fā)明中的化合物比7位連有簡(jiǎn)單C1-C4類烷氧基的異黃酮類似物相比具有更優(yōu)良的藥效學(xué)性質(zhì)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：：本發(fā)明公開(kāi)了通式I的一類刺芒柄花素脂肪醚類衍生物，經(jīng)初步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，本發(fā)明化合物有調(diào)血脂、減輕體重的作用，同時(shí)也具有一定的清除自由基、抗氧化損傷、降低胰島素抵抗性、調(diào)節(jié)血糖平衡的作用，在體外實(shí)驗(yàn)中，本發(fā)明化合物可以明顯抑制前脂肪細(xì)胞的分化和增殖。所以，本發(fā)明化合物具有潛在的調(diào)血脂及減肥活性。其中R1O代表C8-C30脂肪烷氧基，所述烷氧基由C8-C30飽和或不飽和的脂肪酸還原后脫去質(zhì)子形成。R2代表H、OH、OR’、SR’、NHR’、N(CH3)2、NO2、鹵素、CF3或C(O)R′，其中R′代表C1-C4烷基。其中R1O優(yōu)選代表油酸、亞油酸、十一烯酸、亞麻酸、共軛亞油酸、硬脂酸、棕櫚油酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十碳酸、二十二碳六烯酸、月桂酸、葵酸、辛酸、蜂王酸等脂肪酸還原后脫去質(zhì)子形成的脂肪烷氧基。R1O更優(yōu)選代表油醚基、亞油醚基、棕櫚油醚基、硬脂肪醚基或十一烯醚基。其中R2優(yōu)選代表H、OH、OCH3、OCH2CH3、SCH3、NHCH3、N(CH3)2、NO2、鹵素、CF3或C(O)CH3。R2更優(yōu)選代表H、OCH3、OCH2CH3、Br、NO2。本發(fā)明的部分化合物的結(jié)構(gòu)如下：化合物編號(hào)R1R2I-1(9Z)-CH3-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)8HI-2(9Z)-CH3-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)8BrI-3CH2＝CH-(CH2)9H下面藥理實(shí)驗(yàn)及實(shí)施例中化合物的代號(hào)等同于此處的代號(hào)所對(duì)應(yīng)的化合物結(jié)構(gòu)。本發(fā)明通式的化合物可以由以下方法制備：Ra＝(9Z)-CH3-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)7Rb＝CH2＝CH-(CH2)8(a)Br2，AcOH，rt，2h；(b)BF3-Et2O，75℃，90min；(c)DMF，PCl5，rt，1h；(d)LiAlH4，THF，rt，12h；(e)SOCl2，toluene，DMF，75℃，5h；(f)DMF，K2CO3，KI，75℃，12h.下面是本發(fā)明的部分化合物的藥理活性檢測(cè)：1化合物對(duì)3T3-L1細(xì)胞增殖抑制實(shí)驗(yàn)1.1實(shí)驗(yàn)材料DMEM(Dulbecco’sModifiedEagle’sMedium)培養(yǎng)基、青霉素、小牛血清(FBS)購(gòu)自GibcoBRLofInvitrogenCorporation(Carlsbad，CA)；胰蛋白酶、3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)、四甲基偶氮唑鹽(MTT)及其他試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純。1.2實(shí)驗(yàn)方法1.2.1細(xì)胞培養(yǎng)3T3-L1細(xì)胞分別用DMEM培養(yǎng)基(含10％小牛血清、100U/mL的青霉素和100μg/mL的鏈霉素)于5％CO2、37℃孵育箱中培養(yǎng)。待細(xì)胞長(zhǎng)至匯合度為80％左右時(shí)傳代。傳代細(xì)胞時(shí)，倒掉舊培養(yǎng)基，PBS(磷酸鹽緩沖液)洗兩次。加入少量0.25％胰蛋白酶，鋪平瓶底，37℃下消化約1-2min，倒置顯微鏡下觀察到細(xì)胞變圓，倒掉胰酶，加入新鮮培養(yǎng)基，吹打混勻，植入新的培養(yǎng)瓶中，繼續(xù)培養(yǎng)。細(xì)胞計(jì)數(shù)，取少量細(xì)胞混懸液與0.4％臺(tái)盼藍(lán)溶液等體積混合，用吸管吹打混勻，取少許混合液滴入計(jì)數(shù)板與蓋玻片的上方空隙中，注意不要產(chǎn)生氣泡，于100倍低倍顯微鏡下觀察，死細(xì)胞可被臺(tái)盼藍(lán)染色，而活細(xì)胞則不會(huì)，移動(dòng)計(jì)數(shù)板至看到計(jì)數(shù)方格，數(shù)出四個(gè)大格的未染色細(xì)胞數(shù)，記錄包括壓右線和上線的細(xì)胞，左線和下線不計(jì)，細(xì)胞數(shù)/mL＝四大格細(xì)胞總數(shù)/4×104。凍存細(xì)胞時(shí)，收獲對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)胞(收集細(xì)胞前24h換液)，凍存液(5％DMSO、95％DMEM)重懸細(xì)胞，調(diào)細(xì)胞密度為5×106～1×107個(gè)/mL，分裝入無(wú)菌凍存管中，每管加1.5mL細(xì)胞懸液，做好標(biāo)記和記錄，凍存管在4℃放置20min、-20℃放置20min、在-70℃超低溫冰箱過(guò)夜后移入液氮容器中。細(xì)胞復(fù)蘇，從液氮容器中取出凍存管，迅速放入盛有40℃水的燒杯中，不時(shí)搖動(dòng)，使之盡快融化，用酒精棉球消毒凍存管表面，吸出細(xì)胞懸液，移入離心管中，補(bǔ)加細(xì)胞培養(yǎng)液至10mL，繼續(xù)培養(yǎng)。1.2.2細(xì)胞增殖抑制實(shí)驗(yàn)將3T3-L1細(xì)胞接種于96孔細(xì)胞培養(yǎng)板中。常規(guī)培養(yǎng)1天后，換成含1×10-4mol/L的目標(biāo)化合物和OF的DMEM培養(yǎng)液，對(duì)照組為含0.1％(V/V)的DMSO的培養(yǎng)液，每組設(shè)3復(fù)孔，處理2天。棄去孔中培養(yǎng)液，每孔加20μlMTT液(5mg/mL)，37℃培養(yǎng)4h，棄孔中液體，每孔加入150μlDMSO，充分振搖，立即在酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀上測(cè)定吸光度(Opticaldensity，OD)，測(cè)定波長(zhǎng)為570nm。抑制率按下式計(jì)算：1.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果化合物編號(hào)抑制率(％)I-117.55I-282.91I-377.232化合物對(duì)高脂KM小鼠血脂和體重的影響實(shí)驗(yàn)參考徐淑云等編寫(xiě)的《藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)》(第三版)，人民衛(wèi)生出版社2002：1189-1201的方法，略加改動(dòng)。2.1實(shí)驗(yàn)方法KM小鼠(體重40～50g，雄性，清潔級(jí))，按體重隨機(jī)分為以下各組：空白對(duì)照組(普通飼料組)；模型對(duì)照組(高脂飼料組)；阿托伐他汀，1mg/kg；高劑量組，化合物I-1 1mg/kg；低劑量組，化合物I-10.5mg/kg。除了空白對(duì)照組，其余各組均飼以高脂飼料兩個(gè)月。第三個(gè)月，各組按要求灌胃給藥，空白對(duì)照組和模型對(duì)照組予以適當(dāng)體積賦形劑，每天一次，連續(xù)一個(gè)月。給藥結(jié)束后，KM小鼠放血處死，把腹腔、生殖器圍脂肪全部取下，稱其濕重，并測(cè)定體重。2.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果3瞬時(shí)藥效實(shí)驗(yàn)3.1實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)用泊洛沙姆407誘導(dǎo)SD大鼠形成瞬時(shí)的高脂模型，腹腔注射P4073小時(shí)后按劑量灌胃給大鼠化合物I-3(25mg/kg)及陽(yáng)性對(duì)照藥阿托伐他汀(25mg/kg)，并于注射P407后的3，24，30，48小時(shí)采血并測(cè)定血脂各項(xiàng)濃度，初步評(píng)價(jià)I-3的降脂效果。3.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果3.2.1大鼠血清總膽固醇(TC)含量(mmol/L)變化同模型組比較，24h后I-3組和他汀組TC含量顯著下降(P＜0.05)。3.2.2大鼠血清甘油三酯(TG)含量(mmol/L)變化同模型組比較，24h后I-3組和他汀組TG含量顯著下降(P＜0.05)。3.2.3大鼠血清低密度脂蛋白(LDL)含量(mmol/L)變化同模型組比較，48h后I-3組和他汀組LDL含量顯著下降(P＜0.05)。4兔子體內(nèi)調(diào)脂活性研究4.1實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)新西蘭大耳兔5只，體重1.8-2.0kg，雄性。兔子買(mǎi)回來(lái)后適應(yīng)性飼養(yǎng)一周，一周后開(kāi)始給高脂飼料，第8周開(kāi)始給藥，口服化合物I-1，22mg/kg連續(xù)5周，同時(shí)繼續(xù)給予高脂飼料。每周空腹稱重并于耳緣靜脈取血0.5ml，8000r/min，離心10min，取上清測(cè)定血脂。4.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果給予高脂飼料后兔子體重不斷增加，在給藥2周后體重開(kāi)始下降，給藥5周后體重較最高值下降12.5％。TC、TG和LDL-C在給I-12周后開(kāi)始下降，給藥5周后各血脂成分較最高水平分別下降39.3％、54.2％和30.5％。給予高脂飼料后，第3周HDL-C應(yīng)激性升高，后漸趨平穩(wěn)，在每日口服I-1后緩慢上升，5周后HDL-C較給I-1前升高32.7％。實(shí)驗(yàn)結(jié)論實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，部分化合物對(duì)前脂肪細(xì)胞增殖作用，并在動(dòng)物體內(nèi)顯示良好的調(diào)血脂效果。本發(fā)明進(jìn)一步涉及通式的化合物與藥學(xué)上可接受的載體組成的藥用組合物。本發(fā)明化合物可以單獨(dú)或與一種或一種以上的藥學(xué)上可以接受的載體組合制成制劑以供給藥?？梢杂每诜┬徒o藥，如普通片劑和膠囊、緩釋片劑和膠囊、控釋片劑和膠囊、滴丸、可分散粉末、顆粒劑等；也可制備成注射制劑。這些藥用制劑中可以含有與載體組合的例如0.05％至90％總量的活性成分，更常見(jiàn)約15％至60％之間重量的活性成分。本發(fā)明化合物劑量可以是0.001～100mg/kg/天，也可以根據(jù)疾病程度的不同或劑型的不同偏離此劑量范圍。具體實(shí)施方式部分化合物的制備實(shí)施如下：熔點(diǎn)用XRC-1顯微熔點(diǎn)儀測(cè)定(溫度計(jì)未經(jīng)校正)，IR用NicoletiS10型傅立葉變換紅外光譜儀測(cè)定(KBr壓片)，1H-NMR核磁共振由BrukerAV300型(300MHz)核磁共振儀測(cè)定(TMS為內(nèi)標(biāo)物)，質(zhì)譜分別由島津GC/MS-QP2010型質(zhì)譜儀(EI-MS)、Agilent1100LC-MSD-Trap/SL型質(zhì)譜儀(ESI-MS)測(cè)定。柱層析用硅膠為100-200目、200-300目或300-400目硅膠(青島海洋化工廠)，洗脫劑為石油醚-乙酸乙酯體系或氯仿-甲醇體系。薄層層析(TLC)用GF254薄層層析板(煙臺(tái)江友硅膠開(kāi)發(fā)有限公司)；TLC展開(kāi)體系為石油醚-乙酸乙酯系統(tǒng)或氯仿-甲醇系統(tǒng)，必要時(shí)加入少量乙酸；TLC在ZF7型三用紫外分析儀(河南鞏義予華儀器有限公司)下照射顯示。部分化合物純度使用島津HPLC在254nm下檢測(cè)，流動(dòng)相為甲醇/水系統(tǒng)。實(shí)施例17-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(3a)的制備在第一個(gè)反應(yīng)瓶中，加入間苯二酚(0.72g，6.5mmol)、對(duì)甲氧基苯乙酸(1；1.0g，6.0mmol)、BF3/Et2O(10ml)，75℃下攪拌反應(yīng)90min。反應(yīng)結(jié)束，冷至10℃以下，攪拌下，緩慢加入DMF(10mL)。在第二個(gè)反應(yīng)瓶中，加入DMF(20mL)，冷至10℃以下，分批加入PCl5(2.0g，9mmol)，55℃下攪拌反應(yīng)30min。反應(yīng)結(jié)束，冷至10℃以下，緩慢加入第一個(gè)反應(yīng)瓶中，室溫反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束，攪拌下，將反應(yīng)液倒入熱的稀鹽酸(0.1N)中，析出固體，抽濾，水洗，烘干。粗品用甲醇重結(jié)晶，得產(chǎn)物1.0g，收率62.5％。mp256-258℃；MS(ESI)：m/z＝269[M+H]+。實(shí)施例23-(4-甲氧基苯基)-7-(3-(4-甲氧基苯基)丙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(4a)的制備加7-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(3a，5g，1.3mmol)、K2CO3(1.0g)、KI(0.2g)、1-(3-氯丙基)-4-甲氧基苯(1.65mmol)、DMF(10mL)，75℃下攪拌5h。反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，攪拌下，將反應(yīng)液倒入冰水中，析出固體，抽濾，水洗，烘干，得粗品。柱層析(石油醚/乙酸乙酯：5/1，V/V)，得白色固體450mg，收率83.2％。mp178-180℃；IR(cm-1)：3416，2909，2838，1631，1609，1566，1515，1445，1250，1183，1024，827，812；1H-NMR(CDCl3，300MHz)；δ8.21(d，1H，J＝8.82Hz，H-5)，7.91(s，1H，H-2)，7.50(d，2H，J＝8.28Hz，H-2′，H-6′)，7.13(d，2H，J＝8.37Hz，H-2″，H-6″)，6.98(m，3H，Ar-H)，6.83(m，3H，Ar-H)，4.04(t，2H，J＝6.06Hz，-OCH2-)，3.84(m，3H，-OCH3)，3.79(m，3H，-OCH3)，2.78(t，2H，J＝7.5Hz，Ar-CH2-)，2.13(m，2H，-OCH2CH2-)；MS(EI)：m/z＝416；Anal.CalcdforC26H24O5：C，74.98％；H，5.81％；Found：C，74.65％；H，5.81％。實(shí)施例39Z-油醇(6a)的制備加四氫鋰鋁(0.35g，9.15mmol)、無(wú)水四氫呋喃(THF，10mL)，攪拌下，緩慢滴加溶有油酸(29g，6.1mmol)的THF溶液(10ml)。滴加完畢，室溫反應(yīng)12h。結(jié)束反應(yīng)，將剩余的LiAlH4用少量水萃滅，加適量乙酸乙酯，攪拌，濾除固體，將溶液減壓濃縮至干，得無(wú)色透明液體1.28g，收率78％。實(shí)施例4十一烯醇(6b)的制備采用與化合物(6a)相同的合成方法，收率82％。實(shí)施例5(Z)-1-氯-9-十八烯(7a)的制備加9Z-油醇(6a，1.28g，7.22mmol)、甲苯(10ml)、二氯亞砜(2ml)，75℃下反應(yīng)5h，用石油醚柱層析純化得純品油狀液體，收率69％。實(shí)施例61-氯-10-十一烯(7b)的制備采用與化合物(7a)相同的合成方法，得無(wú)色透明液體，收率74％。實(shí)施例7(Z)-3-(4-甲氧基苯基)-7-(9-十八烯氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(I-1)的制備加7-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(4a，25g，1.3mmol)、K2CO3(1.0g)、KI(0.2g)、(Z)-1-氯-9-十八烯(7a，31g，1.65mmol)、DMF(10mL)，75℃下攪拌反應(yīng)12h。反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，攪拌下，將反應(yīng)液倒入冰水中，析出固體，抽濾，水洗，烘干，得粗品。柱層析(石油醚/乙酸乙酯：5/1，V/V)，得白色固體489mg，收率72.5％。mp106-108℃；IR(cm-1)：3451，2920，2851，1633，1610，1516，1447，1267，1179，1033，830；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.20(d，1H，J＝8.88Hz，H-2)，7.91(s，1H，H-5)，7.50(d，2H，J＝8.52Hz，H-2′，H-6′)，6.97(m，3H，H-6，H-3′，H-5′)，6.83(d，1H，J＝1.59Hz，H-8)，5.35(m，2H，-CH＝CH-)，4.05(t，2H，J＝6.48Hz，-OCH2-)，3.84(s，3H，-OCH3)，2.02(m，4H，-CH2-CH＝CH-CH2-)，1.81(m，2H，-CH2-CH2-O-)，1.48(m，2H，-CH2-CH2-CH2-O-)，0.88(m，3H，-CH3)；MS(EI)：m/z＝518；Anal.CalcdforC34H46O4·0.5H2O：C，77.38％；H，8.98％；Found：C，77.47％；H，8.57％。實(shí)施例83-(4-甲氧基苯基)-7-(10-十一烯氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(I-3)的制備采用與化合物(I-1)相同的合成方法，得白色固體，收率77.3％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.20(d，1H，H-2)，7.93(s，1H，H-5)，7.52(d，2H，H-2′，H-6′)，7.01(m，3H，H-6，H-3′，H-5′)，6.85(d，1H，H-8)，5.82(m，1H，-CH＝CH2)，4.98(m，2H，-CH＝CH2)，4.07(t，2H，-OCH2-)，3.86(s，3H，-OCH3)，2.08(m，2H，-CH2-CH＝CH2)，1.87(m，2H，-CH2-CH2-O-)，1.34(m，10H，-CH2-)。MS(ESI)：m/z＝421[M+H]+。實(shí)施例93-溴-4-甲氧基苯乙酸(2)的制備加對(duì)甲氧基苯乙酸(1，23g，6.02mmol)、乙酸(5ml)，攪拌下，緩慢滴加溶有Br2(0.5ml，9.03mmol)的乙酸(5ml)。滴加完畢，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h。反應(yīng)結(jié)束，攪拌下將反應(yīng)液倒入冰水中，析出固體，抽濾，水洗，烘干。得白色固體1.17g，收率79.3％。mp114-116℃。實(shí)施例107-羥基-3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(4b)的制備采用與化合物(4a)相同的合成方法，收率40％。Mp284-287℃；1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ10.85(d，1H，OH)，8.43(s，1H，H-2)，7.98(d，1H，J＝8.97Hz，H-5)，7.82(s，1H，H-2′)，7.58(d，1H，J＝8.58Hz，H-6′)，7.18(d，1H，J＝8.64Hz，H-5′)，6.96(d，1H，J＝8.97Hz，H-6)，6.89(s，1H，H-8)，3.88(s，3H，-OCH3)。實(shí)施例11(Z)-3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-7-(9-十八烯氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(I-2)的制備采用與化合物(I-1)相同的合成方法，收率80.3％。mp46-48℃；IR(cm-1)：3425，2923，2852，1635，1602，1502，1446，1263，1050，828；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.19(d，1H，J＝8.91Hz，H-5)，7.92(s，1H，H-2)，7.75(d，1H，J＝1.95Hz，H-2′)，7.53(dd，1H，H-6′)，6.98(m，2H，H-6，H-5′)，6.84(d，1H，J＝2.07Hz，H-8)，5.35(m，2H，-CH＝CH-)，4.05(t，2H，J＝6.48Hz，-OCH2-)，3.93(s，3H，-OCH3)，2.03(m，4H，-CH2-CH＝CH-CH2-)，1.84(m，2H，-CH2-CH2-O-)，1.48(m，2H，-CH2-CH2-CH2-O-)，0.88(m，3H，-CH3)；MS(EI)：m/z＝598；Anal.CalcdforC34H45BrO4：C，68.33％；H，7.59％；Found：C，67.98％；H，7.53％。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3