本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，具體涉及一種制備普卡必利中間體的新工藝。

背景技術(shù)：

便秘屬于胃腸動力性疾患，是最常見的胃腸道疾病癥候群，隨著社會人口老齡化的趨勢，飲食結(jié)構(gòu)的改變以及精神心理和社會因素的影響，便秘尤其是頑固性便秘已成為一個社會問題，其發(fā)病率高，病因復雜，往往給患者帶來許多痛苦和煩惱，嚴重影響著患者的生活質(zhì)量。特別是老年人便秘是一個嚴重的健康問題。便秘與結(jié)腸癌、心、腦血管疾病和老年性癡呆等發(fā)生有關(guān)，而中國老年人口逐年增加，在人口中比重越來越大，因此對便秘的治療不可忽視。

藥物治療在便秘中占有重要地位，臨床中對便秘的治療藥物有較大需求，特別是促動力藥。普卡必利(Prucalopride)化學名為4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺，是由比利時Movetis公司開發(fā)的5羥色胺受體拮抗劑，2009年10月在歐盟獲批用于治療慢性便秘。這種腸蠕動藥物是新一代選擇性、高親和力5-HT4受體激動劑的第一個化合物，它通過對腸道壁的直接作用恢復受損的腸道活動能力。

在普卡必利合成路線中，1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺(式I化合物)是必不可少的中間體之一。

其通常的合成方法分為如下四種：

路線一：該路線是目前1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺生產(chǎn)中常用路線，其以4-哌啶酮鹽酸鹽一水合物為原料。羰基轉(zhuǎn)化為氨基是合成的關(guān)鍵，可用鹽酸羥胺使羰基成肟，再經(jīng)還原得氨基。此法需經(jīng)兩步反應，需使用高壓催化氫化，使用重金屬催化劑鈀碳，其成本高，如 使用易燃易爆的Raney Ni則操作危險性較高。同時使用鈀碳或Raney Ni也給原料藥普卡必利帶來重金屬殘留的風險(Ref：CN103508939)，因為1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺(式I化合物)只需一步反應就得到普卡必利原料藥。

路線二：目前也有以Pd/C為催化劑，氨氣作為氮源，氫氣作為氫源，直接將羰基還原為氨基。該路線高壓反應條件更為難控，需使用高成本重金屬催化劑鈀碳，同樣給原料藥普卡必利帶來重金屬殘留的風險(Ref：CN102898356A)。

路線三：該路線條件溫和，但關(guān)鍵起始原料市場4-N-Boc-哌啶合成工藝復雜，價格較貴，并不適合用于大規(guī)模生產(chǎn)1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺(Ref：CN102295594A)。

路線四：該路線以4-甲酰胺哌啶、高價碘化合物二(三氟乙酰氧)碘苯(PhI(O2CCF3)2)為原料，通過重排生成產(chǎn)物。兩個原料價格都很高，同時高價碘化合物仍存在的穩(wěn)定性與安全性問題一直都制約其大規(guī)模用于工業(yè)化生產(chǎn)(Ref：US6479487)。

綜上所述，以上四條路線有一定的不足，所得產(chǎn)品生產(chǎn)成本較高，使得1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺(式I化合物)售價較高，如何有效降低其生產(chǎn)成本一直是研究熱點。發(fā)明人在重復該工作時，所得部分產(chǎn)品顏色較深，化學純度不高，不符合普卡必利原料藥生產(chǎn)的質(zhì)量需要，因此有必要開發(fā)新的合成方法以降低成本，同時進一步提高產(chǎn)品質(zhì)量。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，設(shè)計、合成一種制備普卡必利中間體的新方法。

具體來說，本發(fā)明提供一種制備普卡必利中間體1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的新工藝

該方法如下列反應式所示：

其中R為1～10個碳的非取代的或取代的直鏈或支鏈烷基；

具體包括以下步驟：

(1)將式(II)化合物在氨的溶液中反應制得式(III)化合物；

(2)將式(III)化合物與1，3-二溴-5，5-二甲基海因在堿性條件下反應制得式(I)化合物。

式(II)化合物是4-甲酸甲酯-1-(3-甲氧丙基)-哌啶(II-1)或4-甲酸乙酯-1-(3-甲氧丙基)-哌啶(II-2)。

如上所述的方法，在步驟(1)中所采用的氨的有機溶液是氨的水溶液、氨的甲醇溶液、氨的乙醇溶液、氨的正丙醇溶液、氨的異丙醇溶液、氨的正丁醇溶液、氨的異丁醇溶液中的一種或多種混合溶液；所采用的反應溫度為20～100℃；所采用的反應時間為1～12h。

如上所述的方法，在步驟(2)中所采用的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或二異丙基乙胺；所采用的溶劑是水、乙腈、丙酮、丁酮、DMF的一種或多種混合溶液；所采用的溫度是-10～100℃；所采用的1，3-二溴-5，5-二甲基海因與式(III)化合物摩爾比是0.2～5∶1；所采用的反應時間為1～24h。

本發(fā)明的有益效果

特別的，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)當采用1-(3-甲氧丙基)-哌啶-4-甲酸酯(式II化合物)為原料時，其在氨的溶液中可以充分氨解，以高收率獲得4-甲酰胺-1-(3-甲氧丙基)-哌啶(式III化合物)，反應液經(jīng)簡單濃縮后即可用于下一步反應。

同時值得注意的是，當采用4-甲酰胺-1-(3-甲氧丙基)-哌啶(式III化合物)與1，3-二溴-5，5-二甲基海因(二溴海因)在堿性條件下反應發(fā)生霍夫曼降解反應(Hofmann降解)，可以高收率的獲得1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺(式I化合物)，產(chǎn)品純度大于98％，符合普卡必利原料藥生產(chǎn)要求，同時產(chǎn)品經(jīng)簡單精餾即可獲得更高純度產(chǎn)品(純度大于99.5％)。

二溴海因是關(guān)鍵原料之一。二溴海因是一種釋放有效溴的消毒劑，是養(yǎng)殖業(yè)常用的殺菌劑，成本極低，同時與通常意義上的降解試劑(如液溴)相比，二溴海因儲存使用都很安全?；舴蚵到夥磻姆磻绞胶芏?，試劑成本也不盡相同，經(jīng)多次嘗試發(fā)現(xiàn)，二溴海因是一種有效的降解試劑，所得降解產(chǎn)物1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺(式I化合物)純度很高。

關(guān)鍵原料1-(3-甲氧丙基)-哌啶-4-甲酸酯類化合物(式II化合物)可以由價廉易得的4-哌啶甲酸經(jīng)兩步反應制得，成本低。

本制備方法無特殊反應設(shè)備要求，操作簡便，適于工業(yè)化生產(chǎn)；收率高，三廢少，成本低；產(chǎn)品化學純度高，無重金屬殘留問題。該工藝將有利于推動普卡必利原料藥的產(chǎn)業(yè)化。

附圖說明

圖1.式III化合物氫譜

圖2.式I化合物氫譜

圖3.式I化合物精餾前GC譜圖

圖4.式I化合物精餾后GC譜圖

圖5.普卡必利的HPLC譜圖

具體實施方式

下面通過實施例具體說明本發(fā)明的內(nèi)容。在本發(fā)明中，以下所述的實施例是為了更好的闡述本發(fā)明，并不是用來限制本發(fā)明的范圍。

實施例1

4-哌啶甲酸甲酯鹽酸鹽的合成

將4-哌啶甲酸(500g，3.87mol)和甲醇(2.5L)加入反應瓶，滴加氯化亞砜(460.4g，3.87mol)，滴加的過程中溫度明顯上升，滴加完畢，外溫升至80℃回流反應3h。50℃減壓濃縮反應液得白色固體687g，收率98.8％，可直接用于下一步反應。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.63(m，2H)，3.70(s，3H)，3.36(m，2H)，3.05(m，2H)，2.59(m，1H)，2.16(m，4H)。

實施例2

4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽的合成

具體實施方案同實施例1，收率97％。

實施例3

4-甲酸甲酯-1-(3-甲氧丙基)-哌啶(II-1)的合成

將4-哌啶甲酸甲酯鹽酸鹽(681.5g，3.79mol)、甲醇(3.4L)、碳酸鉀(1.3Kg，9.48mol)和3-溴丙基甲基醚(638.4g，4.17mol)依次加入反應瓶，外溫升至75℃回流過夜。反應液抽濾，濾液60℃減壓濃縮，殘留物加入1.5L水，用DCM萃取，有機層合并以無水硫酸鈉干燥，60℃減壓濃縮有機層，得淡黃色固體590g，收率72.2％，可直接用于下一步反應。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：3.68(s，3H)，3.39(t，J＝6.3Hz，2H)，3.31(s，3H)，2.86(m，2H)，2.24～2.42(m，3H)，1.70～2.03(m，8H)。

實施例4

4-甲酸乙酯-1-(3-甲氧丙基)-哌啶(II-2)的合成

具體實施方案同實施例3，將溶劑甲醇改為乙醇，避免酯交換，反應時間延長至10小時，收率76％。

實施例5

4-甲酰胺-1-(3-甲氧丙基)-哌啶(III)的合成

將4-甲酸甲酯-1-(3-甲氧丙基)-哌啶(II-1)(590g，2.74mol)、氨水溶液(2.07L，27.4mol)加入反應瓶；外溫升至60℃后過夜反應。55℃減壓濃縮反應液，除去氨水，濃縮得粘稠狀半固體576.3g，直接用于下一步反應。取小樣油泵繼續(xù)拉干送核磁。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：5.55(br s，2H)，3.40(t，J＝6.3Hz，2H)，3.34(s，3H)，2.95(m，2H)，2.38～2.43(m，2H)，2.11～2.20(m，1H)，1.69～2.01(m，8H)。

實施例6

4-甲酰胺-1-(3-甲氧丙基)-哌啶(III)的合成

具體實施方案同實施例5，以4-甲酸乙酯-1-(3-甲氧丙基)-哌啶(II-2)為原料，以氨的甲醇溶液為溶劑，收率95％。

實施例7

1-(3-甲氧丙基)-4-哌啶胺(I)的合成

將4-甲酰胺-1-(3-甲氧丙基)-哌啶(III)(229g，1.14mol)、水(2.06L)和乙腈(571.9g)加入反應瓶，加入KOH(287.3g，5.13mol)后，控制內(nèi)溫度不超過5℃加入二溴海因(180.2g，0.63mol)，升溫至15-25℃反應13h。停止反應，于55℃減壓濃縮反應液，回收乙腈。殘留物用DCM萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥，并于50℃減壓濃縮有機相，得淡黃色液體178.2g，收率95％(以II-1計)，GC純度98.6％。將產(chǎn)品置于蒸餾瓶中，油泵減壓精餾(帶刺型精餾柱)，外溫梯度升溫(5℃/次)，當內(nèi)溫升至72～73℃，收集餾分，得無色透明液體148g，精餾收率為83％，GC純度99.8％[GC法：色譜柱AT OV-1柱(30m*0.325mm*0.5μm)；進樣口溫度250℃；柱溫于100℃保持2min；20℃/min升至275℃；275℃保持3min；檢測器溫度：260℃]。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：3.35(m，2H)，3.29(s，3H)，2.80(m，2H)，2.57～2.64(m，1H)，2.33～2.38(m，2H)，1.90(t，J＝11.4Hz，2H)，1.68～1.79(m，4H)，1.28～1.40(m，4H)；ESI-MS(m/z)：173.2[M+H]⁺。

實施例8

琥珀酸普卡必利API的合成

向反應瓶中依次加入THF，4-氨基-5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-甲酸(1.0g)，少量CDI，攪拌25min，保持20℃以下，滴加1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺(I)(0.8g，GC＞98％)，加熱至45-50℃，反應4h，TLC檢測至反應完全；降溫、減壓蒸除溶劑；殘留物中加入水(30g)，析出大量固體，25℃攪拌1h；抽濾，20g水淋洗，收集濾餅，干燥，得普卡必利1.5g，收率85％ (m.p.＝91-92℃)。向反應瓶中加入普卡必利(1.0g)和75％乙醇(5mL)，加熱至40℃，攪拌下加入琥珀酸(0.35g)，攪拌3h。過濾，濾餅用75％乙醇重結(jié)晶，干燥后得白色顆粒狀晶體1.17g，收率93％(m.p.＝197-198℃，HPLC：99.8％)。