本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種S-達(dá)泊西汀及其鹽的合成方法。

背景技術(shù)：
達(dá)泊西汀(Dapoxetine)，化學(xué)名(S)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)-1-丙胺鹽酸鹽，白色或灰白色粉末狀，無(wú)臭、微甜、易溶于水、甲醇、丙二醇、微溶于乙醇、有吸濕性、性質(zhì)比較穩(wěn)定?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式如下：達(dá)泊西汀是一種新型快速的5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)，由美國(guó)禮來(lái)制藥公司(EliLilly)研制，結(jié)構(gòu)上類(lèi)似于氟西汀并同樣具有抗抑郁作用。早期的臨床試驗(yàn)中，達(dá)泊西汀作為一種抗抑郁藥并沒(méi)有得到人們的一致認(rèn)可，但研究者發(fā)現(xiàn)了該藥物的新用途，它可以有效控制年輕男性的早泄，臨床上用其鹽酸鹽。美國(guó)禮來(lái)制藥公司、PPD制藥公司和強(qiáng)生公司(Johnson&Johnson)先后對(duì)達(dá)泊西汀開(kāi)展臨床試驗(yàn)。2009年，達(dá)泊西汀首先在芬蘭和瑞典上市，隨后在德國(guó)、意大利、澳大利亞、墨西哥、新西蘭、韓國(guó)和西班牙等國(guó)獲得批準(zhǔn)，2013年3月14號(hào)，達(dá)泊西汀在我國(guó)獲得批準(zhǔn)上市，商品名為“必利勁(PRILIGY)。其中S-達(dá)泊西汀的活性是R-達(dá)泊西汀的3.5倍，因此臨床上用其S構(gòu)型異構(gòu)體。該藥物是世界上首個(gè)用于治療早泄的口服處方藥，其半衰期短，不良反應(yīng)少，效果顯著。關(guān)于達(dá)泊西汀的制備，目前已有方法報(bào)道如下：W.JandP.D.B文摘，合成方法有兩種，第一種：第二種：歐洲專(zhuān)利EP0288188(同族專(zhuān)利CN88102018A和US5135947A)公開(kāi)了一種達(dá)泊西汀的制備方法(反應(yīng)式如下)，該方法以苯甲醛為原料，依次經(jīng)Knoevenagel縮合、胺甲基化反應(yīng)、酯化、LiAH4還原、與1-氟萘縮合成醚得達(dá)泊西汀消旋體，再經(jīng)L-(+)-酒石酸拆分得目標(biāo)物。中國(guó)專(zhuān)利CN1709859公開(kāi)了一種達(dá)泊西汀的制備方法(反應(yīng)式如下)，該方法以苯甲醛為原料，首先經(jīng)Knoevenagel縮合制備β-氨基苯丙酸，再經(jīng)L-(+)-酒石酸拆分制備右旋β-氨基苯丙酸，然后依次經(jīng)胺化、還原、縮合、成鹽得目標(biāo)物。中國(guó)專(zhuān)利CN102229538A公開(kāi)了一種達(dá)泊西汀的制備方法(反應(yīng)式如下)，該方法以苯甲醛為原料，首先經(jīng)Knoevenagel縮合制備β-氨基苯丙酸，再經(jīng)還原、胺甲基化、成醚、L-(+)-酒石酸拆分、成鹽得目標(biāo)產(chǎn)物。世界專(zhuān)利WO2008035358公開(kāi)了一種達(dá)泊西汀的制備方法(反應(yīng)式如下)，以苯為原料，首先經(jīng)傅克?；磻?yīng)制備3-氯代苯丙酮，再依次經(jīng)還原、縮合、磺酰酯化、胺化得達(dá)泊西汀消旋體，然后經(jīng)D-(+)-對(duì)甲基二苯甲酰酒石酸拆分、成鹽得目標(biāo)物。中國(guó)專(zhuān)利CN1821212A公開(kāi)了一種達(dá)泊西汀的制備方法(反應(yīng)式如下)，以苯丙酮氯為起始原料，經(jīng)硼氫化鈉還原后，與1-萘酚直接縮合，N-甲基化后，用L-(+)-酒石酸拆分，最后鹽酸成鹽得目標(biāo)產(chǎn)物。中國(guó)專(zhuān)利CN102746170A公開(kāi)了一種達(dá)泊西汀的制備方法(反應(yīng)式如下)，以苯乙酮為原料，經(jīng)過(guò)羧基化，酯化，羥亞胺化，還原，Boc保護(hù)氨基，縮合，甲基化，L-(+)-拆分制得達(dá)泊西汀。上述各方法中制備的起始原料雖然不同，但均存在反應(yīng)條件苛刻，原料不易采購(gòu)，或是工藝復(fù)雜的問(wèn)題。工業(yè)上S-達(dá)泊西汀采用酒石酸拆分獲得，但是這種拆分方法得到的最高理論收率只能達(dá)到50％，而拆分得到的R-達(dá)泊西汀回收難度大，無(wú)法回收利用，這就造成了產(chǎn)品的大量浪費(fèi)，增加了成本。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的第一目的是提供一種S-達(dá)泊西汀的合成方法，該方法夠提高S-達(dá)泊西汀的產(chǎn)率。本發(fā)明所述S-達(dá)泊西汀的合成方法，包括以下各步驟：(1)將1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺利用拆分劑進(jìn)行至少一次拆分，得到拆分混合體系；(2)分離所述拆分混合體系得S-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺，回收母液；(3)將(S)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺進(jìn)行甲基化反應(yīng)生成S-達(dá)泊西汀。本發(fā)明所述的達(dá)泊西汀的合成方法，步驟(1)具體為：將1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺在乙醇中溶解，滴加溶于水的D-(-)酒石酸，攪拌，得拆分混合體系。進(jìn)一步地，步驟(1)中所述1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的質(zhì)量、乙醇的體積、溶解D-(-)酒石酸的水的體積和D-(-)酒石酸的質(zhì)量比為1g:8～15mL:5mL:0.42-0.54g，優(yōu)選為1g:10mL:5mL:0.54g。在拆分過(guò)程中通過(guò)對(duì)乙醇和水的體積比的限定，使拆分效果更好。水的體積過(guò)多，導(dǎo)致產(chǎn)品略微淡黃色，乙醇體積過(guò)多，導(dǎo)致拆分收率較低。本發(fā)明所述的達(dá)泊西汀的合成方法，步驟(2)具體為：將所述拆分混合體系過(guò)濾，濾渣以20％～40％(優(yōu)選為20％)乙醇洗滌，得白色固體，將所述白色固體溶于水，調(diào)節(jié)pH≥12，有機(jī)溶劑(優(yōu)選為乙酸乙酯)萃取后干燥、除溶劑后得(S)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺，母液回收。為了提高(S)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的純度和產(chǎn)率，所述步驟(2)還包括將所述白色固體按步驟(1)進(jìn)行至少一次拆分，得白色固體，合并所述拆分混合體系過(guò)濾后的母液。步驟(1)操作簡(jiǎn)便，所用試劑廉價(jià)易得，步驟(2)中實(shí)現(xiàn)了母液的回收，減少了1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的浪費(fèi)，從而有助于提高產(chǎn)率，節(jié)約生產(chǎn)成本。本發(fā)明所述的達(dá)泊西汀的合成方法，步驟(3)具體為：將(S)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺溶于甲酸，-5℃～0℃下緩慢滴加甲醛，滴加完畢后在95℃～100℃(優(yōu)選95℃)下攪拌反應(yīng)6～10h(優(yōu)選為8h)，反應(yīng)完成后，冰浴下調(diào)節(jié)溶液pH≥12，有機(jī)溶劑(優(yōu)選為乙酸乙酯)萃取，干燥，減壓蒸除溶劑，得淡黃色油狀物即S-達(dá)泊西汀。進(jìn)一步地，步驟(3)中所述(S)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺、甲酸和甲醛的摩爾比為1:4～8:2.5～5，優(yōu)選為1:5:3。步驟(3)中甲酸既作為溶劑，也作為反應(yīng)試劑，無(wú)需使用其他溶劑。操作簡(jiǎn)便，副產(chǎn)物少，產(chǎn)率高。本發(fā)明為了提高S-達(dá)泊西汀，降低原料浪費(fèi)，實(shí)現(xiàn)S-達(dá)泊西汀合成反應(yīng)的連續(xù)性，本發(fā)明所述的S-達(dá)泊西汀合成方法還包括步驟(4)：將所述母液調(diào)節(jié)pH≥13，有機(jī)溶劑(優(yōu)選為乙酸乙酯)萃取，得(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺；將(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺消旋化，生成1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺，作為步驟(1)的反應(yīng)物循環(huán)利用。進(jìn)一步地，本發(fā)明中，步驟(4)采用兩種方式對(duì)所述(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺消旋化：第一種消旋方式具體為：將(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺溶于酸，85～95℃(優(yōu)選為90℃)下加入醛，恒溫?cái)嚢?～4h(優(yōu)選為2.5h)，冰浴下調(diào)節(jié)溶液pH≥13，有機(jī)溶劑(優(yōu)選為乙酸乙酯)萃取，得消旋化的1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺，作為步驟(1)的反應(yīng)物循環(huán)利用。進(jìn)一步地，上述消旋步驟中，所述(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺和酸的質(zhì)量體積比為1g:5～10mL，優(yōu)選為1g:6mL；(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺和醛的摩爾比為1:1.1～2，優(yōu)選為1:1.2；所述酸為乙酸、甲酸、丙酸、正丁酸中的一種，優(yōu)選為乙酸；所述的醛為水楊醛、苯甲醛、丙醛、正丁醛中的一種，優(yōu)選為水楊醛。該消旋方法與其他氨基消旋化方法相比，該方法條件溫和，無(wú)需在高溫、高壓下進(jìn)行，也沒(méi)有用到昂貴的催化劑，對(duì)設(shè)備要求較低。第二種消旋方式具體為：將(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺、二甲亞砜、叔丁醇鉀在油浴85～100℃(優(yōu)選為90℃)反應(yīng)2～4h(優(yōu)選為3h)，冷至室溫，加入冰水，水層加酸調(diào)溶液pH為0.5～1.5(優(yōu)選為1)，有機(jī)溶劑(優(yōu)選為甲苯)萃取，水層調(diào)節(jié)溶液pH≥13后用有機(jī)溶劑(優(yōu)選為乙酸乙酯)萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，得1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺，作為步驟(1)的反應(yīng)物循環(huán)利用。進(jìn)一步地，上述消旋步驟中，(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺與二甲亞砜的質(zhì)量體積比為1g:9～11mL，優(yōu)選為1g:10mL，(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺與叔丁醇鉀的摩爾比為1:3～5，優(yōu)選為1:4。該消旋化方法操作簡(jiǎn)便，無(wú)需使用昂貴的催化劑，對(duì)設(shè)備要求低。上述步驟(4)實(shí)現(xiàn)了母液的循環(huán)套用，減少了1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的浪費(fèi)，提高了S-達(dá)泊西汀鹽的產(chǎn)率。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種S-達(dá)泊西汀鹽的合成方法，包括以下各步驟：(1)按上述任一種所述方法合成S-達(dá)泊西?。?2)將所述S-達(dá)泊西汀與鹽酸反應(yīng)生成鹽酸達(dá)泊西汀。進(jìn)一步地，本發(fā)明所述的達(dá)泊西汀鹽的合成方法中，所述S-達(dá)泊西汀與鹽酸反應(yīng)生成鹽酸達(dá)泊西汀具體為：將S-達(dá)泊西汀溶于丙酮，冰浴下緩慢滴加濃鹽酸至無(wú)沉淀析出，過(guò)濾，固體用異丙醇重結(jié)晶，得白色固體鹽酸達(dá)泊西汀。本發(fā)明調(diào)節(jié)溶液pH值時(shí)，可根據(jù)需要選擇用常規(guī)的酸堿試劑進(jìn)行酸調(diào)或堿調(diào)。本發(fā)明中乙醇均為體積百分?jǐn)?shù)。本發(fā)明的方法中采用有機(jī)溶劑萃取時(shí)，除特殊說(shuō)明外均保留有機(jī)相。本發(fā)明與現(xiàn)有的工業(yè)化生產(chǎn)方法相比，在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，本申請(qǐng)對(duì)1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺先進(jìn)行拆分，再進(jìn)行甲基化，然后首次對(duì)拆分后母液中剩余的中間體(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺進(jìn)行回收，消旋化后繼續(xù)用D-(-)酒石酸再次拆分，反復(fù)循環(huán)，這樣即實(shí)現(xiàn)了S-達(dá)泊西汀合成反應(yīng)的連續(xù)性、提高了產(chǎn)率，也解決了現(xiàn)有技術(shù)中對(duì)N,N-二甲基-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺拆分后，(R)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺難以回收的問(wèn)題，避免了產(chǎn)品的浪費(fèi)，提高了經(jīng)濟(jì)效益。附圖說(shuō)明圖1為本發(fā)明實(shí)施例1合成的(S)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的氫譜圖；圖2為本發(fā)明實(shí)施例1合成的(S)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的碳譜圖。具體實(shí)施方式以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。若未特別指明，實(shí)施例中所用的技術(shù)手段為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)手段，所用原料均為市售商品。本發(fā)明實(shí)施例中反應(yīng)物1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺可通過(guò)市售購(gòu)得，或選擇以下方式制備：(1)3-氨基-3-苯基丙酸的制備于500mL三口瓶中，依次加入丙二酸(20.8g，0.2mol)、乙酸銨(30.8g，0.4mol)、苯甲醛(21.2g，0.2mol)和300mL無(wú)水乙醇，控制溫度80℃，冷凝回流8h，反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，過(guò)濾，少量冷乙醇洗滌沉淀，得白色固體，用水270mL重結(jié)晶，得到白色固體 3-氨基-3-苯基丙酸15.6g。其中所述苯甲醛、丙二酸和乙酸銨摩爾用量比可根據(jù)需要限定為1:1.1～1.3:2～2.5，優(yōu)選為1:1:2。(2)3-氨基-3-苯基丙醇的制備3-氨基-3-苯基丙酸(8.3g，0.05mol)、THF(130ml)加至500ml三口瓶中，冰浴攪拌10min后緩慢加入NaBH4(4.8g，0.13mol),攪拌10分鐘，緩慢滴加溶于50mlTHF的I2(12.7g，0.05mol),放出大量氫氣(每向原料液中滴加一滴I2-THF時(shí),原料液的顏色由紅棕色變淺至無(wú)色，直到紅棕色完全消失再滴加下一滴碘溶液)，約50min滴畢，氫氣放出速度減慢后升溫回流(66℃)反應(yīng)18h。經(jīng)薄層色譜(乙醇：乙酸乙酯＝1:2，三乙胺一滴)分析，反應(yīng)完畢。冷至室溫，冰浴下緩慢滴加無(wú)水甲醇淬滅反應(yīng)，至反應(yīng)液澄清，且無(wú)氣泡放出，撤去冰浴，室溫?cái)嚢?0min后，減壓蒸除溶劑，加入20％KOH溶液100ml，室溫?cái)嚢?h，用CH2Cl2(100ml×3)提取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，剩余物用正己烷100ml重結(jié)晶，得白色固體3-氨基-3-苯基丙醇7.1g，其中所述3-氨基-3-苯基丙酸、硼氫化鈉和碘的摩爾用量比可根據(jù)需要限定為1:2.1～2.7:1，優(yōu)選為1:2.6:1。(3)甲磺酸-N-苯甲?；?3-苯基-3-氨基丙醇酯的制備3-氨基-3-苯基丙醇(15.1g，0.1mol)、二氯甲烷(150mL)三乙胺(15mL)加至250mL三口瓶中，溶解后，置于-5℃～0℃條件下，緩慢滴加苯甲酰氯(14g，0.1mol)，滴加完畢后，撤去冰浴，繼續(xù)攪拌0.5h，經(jīng)薄層色譜(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分析，反應(yīng)完畢，反應(yīng)混合物在0℃條件下，緩慢滴加甲磺酰氯(11.5g，0.1mol)，完畢后撤去冰浴，繼續(xù)攪拌1h，反應(yīng)完成后，反應(yīng)液依次用水及5％氫氧化鈉溶液各洗滌兩次，分出有機(jī)層干燥，減壓蒸除溶劑，得無(wú)色粉末狀固體甲磺酸-N-苯甲?；?3-苯基-3-氨基丙醇酯29.9g，其中所述3-氨基-3-苯基丙醇、苯甲酰氯和甲磺酰氯的摩爾用量比可根據(jù)需要限定為1:1:1～1.2，優(yōu)選為1:1:1。(4)N-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙基苯甲酰胺的制備甲磺酸-N-苯甲?；?3-苯基-3-氨基丙醇酯(3.33g，0.01mol)、無(wú)水碳酸鉀(5.0g，0.03mol)、無(wú)水丙酮(15mL)、1-萘酚(1.3g，0.009mol)加至100mL單口瓶中，加熱回流(70℃)0.5h,薄層色譜(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)檢測(cè)，反應(yīng)完畢后，減壓蒸除丙酮，將預(yù)冷的5％NaOH溶液(50mL)加入到殘余物中，攪拌，析出灰色固體，過(guò)濾，濾餅用80％的乙醇重結(jié)晶，得無(wú)色粉末狀固體N-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙基苯甲酰胺3.5g。其中所述甲磺酸-N-苯甲?；?3-苯基-3-氨基丙醇酯、無(wú)水碳酸鉀和1-萘酚的摩爾用量比可根據(jù)需要限定為1:3～3.5:0.9～1.1，優(yōu)選為1:3:0.9。(5)1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的制備N(xiāo)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙基苯甲酰胺(3.8g，0.01mol)、冰醋酸(20mL)加至100mL單口瓶中，加熱回流(120℃)2h,加壓蒸除冰醋酸，冰浴下緩慢加入25mL5％NaOH，攪拌20min，析出淡黃色油狀物，乙酸乙酯30mL×3萃取，干燥，減壓蒸除溶劑，得淡黃色油狀物1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺2.7g，其中所述N-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙基苯甲酰胺和乙酸的質(zhì)量體積比為1g:5.3mL。實(shí)施例1：一種S-達(dá)泊西汀的合成方法本實(shí)施例的合成方法可參考如下路線中的部分：本實(shí)施例所述S-達(dá)泊西汀的合成方法，包括以下各步驟：(1)1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的拆分室溫下將1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺(5g，0.018mol)溶于50mL乙醇中，緩慢滴加溶于25mL水的D-(-)酒石酸(2.7g，0.018mol)，逐漸析出固體，得到拆分混合體系；(2)(S)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的制備將上述拆分混合體系在室溫下靜置過(guò)夜，過(guò)濾，濾渣以20％乙醇-水溶液洗滌，得白色固體，再將白色固體采用步驟(1)拆分方式多次拆分、20％乙醇-水溶液洗滌后得白色固體S-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺酒石酸鹽3.3g，將所述白色固體加水50mL，加入20％NaOH至溶液PH≥12，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有機(jī)相干燥，減壓蒸除溶劑，得淡黃色油狀物(S)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺2.1g，將拆分母液合并回收。(3)(S)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的制備將(S)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺(5.0g，0.018mol)加至100ml 三口瓶中，冰浴下加入88％甲酸(4.5g，0.09mol)，攪拌至溶解后，冰浴下緩慢滴加36％甲醛溶液(4.3g，0.054mol)，完畢后置于95℃攪拌反應(yīng)8h。經(jīng)薄層色譜分析(展開(kāi)劑為乙醇:乙酸乙酯＝1:2，三乙胺一滴)，反應(yīng)完畢。冷至室溫，冰浴下緩慢滴加20％NaOH溶液，此時(shí)溶液由澄清變渾，調(diào)PH≥12，加水(20ml)稀釋?zhuān)糜谑覝叵聰嚢?0min，用二氯甲烷(50ml×3)萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，得淡黃色透明油狀物(S)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺4.8g(HPLC:99.80％，e.e值大于99.9％)。產(chǎn)物的氫譜和碳譜核磁數(shù)據(jù)如下：1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ8.39-8.17(1H,Ar-H),7.92-7.72(1H,Ar-H),7.56-7.47(2H,Ar-H),7.44-7.39(1H,Ar-H),7.39-7.26(6H,Ar-H),6.77-6.57(1H,Ar-H),4.11(1H,CH2),3.94(1H,CH2),3.64(1H,CH),2.68(1H,CH2),2.45-2.30(1H,CH2),2.28(6H,CH3).13CNMR(126MHz,CDCl3)：δ154.6(C-9),139.5(C-5),134.4(C-15),128.6(2C,C-7),128.2(2C,C-6),127.4,127.3,126.3,125.8,125.6,125.0(C-8+C10+C-12+C-13+C-14+C-17),122.0(C-11),120.0(C-16),104.5(C-18),67.6(C-1),65.6(C-3),42.8(2C,C-4),33.0(C-2).實(shí)施例2：一種S-達(dá)泊西汀的合成方法與實(shí)施例1相比，區(qū)別點(diǎn)在于：本實(shí)施例所述方法還包括步驟(4)(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的回收循環(huán)利用，具體步驟如下：將回收的母液減壓蒸除大部分溶劑，剩余溶液加入20％氫氧化鈉溶液至PH≥13，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥，加壓蒸除溶劑，得(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺；取(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺(3.1g，0.01mol)加入18mL乙酸，90℃條件下加入水楊醛(1.5g，0.012mol)，恒溫?cái)嚢?.5h，冷至室溫，冰浴條件下緩慢滴加20％氫氧化鈉至溶液PH≥13，乙酸乙酯 萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，得油狀物1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺2.8g(e.e值：0.76％)，作為步驟(1)的反應(yīng)物循環(huán)利用。實(shí)施例3：一種S-達(dá)泊西汀的合成方法與實(shí)施例2相比，區(qū)別點(diǎn)僅在于：步驟(4)(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的消旋方法不同，具體步驟如下：將(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺(3.1g，0.01mol)、30mL二甲亞砜、叔丁醇鉀(4.5g，0.04mol)加至500mL單口瓶中，油浴90℃反應(yīng)3h，冷至室溫，加入冰水100mL，水層緩慢滴加濃鹽酸至PH為1，甲苯100mL×3萃取，水層加20％氫氧化鈉至PH≥13，乙酸乙酯100mL×3萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，得油狀物1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺2.7g，(e.e值：0.62％)，作為步驟(1)的反應(yīng)物循環(huán)利用。實(shí)施例4：一種鹽酸達(dá)泊西汀的合成方法本實(shí)施例涉及鹽酸達(dá)泊西汀的制備方法，所述方法包括如下步驟：(1)按實(shí)施例1所述方法制備S-達(dá)泊西??；(2)將(S)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺(3.1g，0.01mol)溶于無(wú)水丙酮(20mL)，冰浴下緩慢滴加濃鹽酸(0.45mL)至無(wú)白色沉淀，過(guò)濾，回收母液，濾餅干燥，固體用異丙醇重結(jié)晶，得鹽酸達(dá)泊西汀2.9g(HPLC:99.85％，e.e值:99.91％)。實(shí)施例5：一種S-達(dá)泊西汀的合成方法本實(shí)施例所述S-達(dá)泊西汀的合成方法，包括以下各步驟：(1)1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的拆分室溫下將1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺(5g，0.018mol)溶于40mL乙醇中，緩慢滴加溶于25mL水的D-(-)酒石酸(2.1g，0.014mol)，逐漸析出固體，得到拆分混合體系；(2)(S)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的制備步驟(2)與實(shí)施例1相同，得淡黃色油狀物(S)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺2.0g。(3)(S)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的制備將(S)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺(5.0g，0.018mol)加至100ml三口瓶中，冰浴下加入88％甲酸(7.2g，0.144mol)，攪拌至溶解后，冰浴下緩慢滴加36％甲醛溶液(7.2g，0.09mol)，完畢后置于100℃攪拌反應(yīng)6h。經(jīng)薄層色譜分析(展開(kāi)劑為乙醇:乙酸乙酯＝1:2，三乙胺一滴)，反應(yīng)完畢。冷至室溫，冰浴下緩慢滴加20％NaOH溶液，此時(shí)溶液由澄清變渾，調(diào)PH≥12，加水(20ml)稀釋?zhuān)糜谑覝叵聰嚢?0min，用二氯甲烷(50ml×3)萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，得淡黃色透明油狀物(S)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺4.9g((HPLC:99.80％，e.e值：99.89％)。實(shí)施例6：一種S-達(dá)泊西汀的合成方法本實(shí)施例所述S-達(dá)泊西汀的合成方法，包括以下各步驟：(1)1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的拆分室溫下將1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺(5g，0.018mol)溶于75mL乙醇中，緩慢滴加溶于25mL水的D-(-)酒石酸(2.7g，0.018mol)，逐漸析出固體，得到拆分混合體系；(2)(S)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的制備步驟(2)與實(shí)施例1相同，不同之處僅在于用40％乙醇-水溶液洗滌濾渣，最終得淡黃色油狀物S-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺2.1g。(3)(S)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的制備將(S)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺(5.0g，0.018mol)加至100ml三口瓶中，冰浴下加入88％甲酸(3.6g，0.072mol)，攪拌至溶解后，冰浴下緩慢滴加36％甲醛溶液(3.6g，0.045mol)，完畢后置于100℃攪拌反應(yīng)10h。經(jīng)薄層色譜分析(展開(kāi)劑為乙醇:乙酸乙酯＝1:2，三 乙胺一滴)，反應(yīng)完畢。冷至室溫，冰浴下緩慢滴加20％NaOH溶液，此時(shí)溶液由澄清變渾，調(diào)PH≥12，加水(20ml)稀釋?zhuān)糜谑覝叵聰嚢?0min，用二氯甲烷(50ml×3)萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，得淡黃色透明油狀物(S)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺4.6g((HPLC:99.80％，e.e值：99.92％)。實(shí)施例7：一種S-達(dá)泊西汀的合成方法本實(shí)施例與實(shí)施例1相比，區(qū)別點(diǎn)僅在于：(3)(S)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的制備將(S)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺(5.0g，0.018mol)加至100ml三口瓶中，冰浴下加入88％甲酸(7.2g，0.144mol)，攪拌至溶解后，緩慢滴加36％甲醛溶液(5.8g，0.072mol)；最終得淡黃色透明油狀物(S)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺5.0g(HPLC:99.80％，e.e值99.92％)。實(shí)施例8：一種S-達(dá)泊西汀的合成方法本實(shí)施例與實(shí)施例2相比，區(qū)別點(diǎn)僅在于：將(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺(3.1g，0.01mol)加入31mL乙酸，95℃條件下加入水楊醛(2.4g，0.02mol)，恒溫?cái)嚢?h，冷至室溫，冰浴條件下緩慢滴加20％氫氧化鈉至溶液PH≥13，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，得油狀物1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺2.8g(e.e值：0.71％)，作為步驟(1)的反應(yīng)物循環(huán)利用。實(shí)施例9：一種S-達(dá)泊西汀的合成方法本實(shí)施例與實(shí)施例2相比，區(qū)別點(diǎn)僅在于：將(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺(3.1g，0.01mol)加入15.5mL乙酸，85℃條件下加入水楊醛(1.2g，0.011mol)，恒溫?cái)嚢?h，冷至室溫，冰浴條件下緩慢滴加20％氫氧化鈉至溶液PH≥13，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，得油狀物1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺2.8g(e.e值：0.76％)，作為步驟(1)的反應(yīng)物循環(huán)利用。實(shí)施例10：一種S-達(dá)泊西汀的合成方法本實(shí)施例與實(shí)施例2相比，區(qū)別點(diǎn)僅在于：將(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺(3.1g，0.01mol)加入18mL乙酸，90℃條件下加入水楊醛(2.4g，0.02mol)，恒溫?cái)嚢?.5h,冷至室溫，冰浴條件下緩慢滴加20％氫氧化鈉至溶液PH≥13，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，得油狀物1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺2.7g(e.e值：0.62％)，作為步驟(1)的反應(yīng)物循環(huán)利用。實(shí)施例11：一種S-達(dá)泊西汀的合成方法本實(shí)施例與實(shí)施例3相比，區(qū)別點(diǎn)僅在于：將(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺(3.1g，0.01mol)、34.1mL二甲亞砜、叔丁醇鉀(6.25g，0.05mol)加至500mL單口瓶中，油浴100℃反應(yīng)4h，冷至室溫，加入冰水100mL，水層緩慢滴加濃鹽酸至PH為1，甲苯100mL×3萃取，水層加20％氫氧化鈉至PH≥13，乙酸乙酯100mL×3萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，得油狀物1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺2.6g(e.e值：0.58％)，作為步驟(1)的反應(yīng)物循環(huán)利用。實(shí)施例12：一種S-達(dá)泊西汀的合成方法本實(shí)施例與實(shí)施例3相比，區(qū)別點(diǎn)僅在于：將(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺粗品(3.1g，0.01mol)、27.9mL二甲亞砜、叔丁醇鉀(3.75g，0.03mol)加至500mL單口瓶中，油浴85℃反應(yīng)2h，冷至室溫，加入冰水100mL，水層緩慢滴加濃鹽酸至PH為1，甲苯100mL×3萃取，水層加20％氫氧化鈉至PH≥13，乙酸乙酯100mL×3萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，得油狀物1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺2.7g(e.e值：0.68％)，作為步驟(1)的反應(yīng)物循環(huán)利用。對(duì)比實(shí)驗(yàn)1本實(shí)驗(yàn)例制備得S-達(dá)泊西汀的方法，包括以下步驟：(1)3-氨基-3-苯基丙酸和3-氨基-3-苯基丙醇的制備采用上面所述方法制備。(2)3-二甲胺基-3-苯基-丙醇的制備3-氨基-3-苯基-丙醇(6.5g，0.043mol)加至100ml三口瓶中，冰浴下加入88％甲酸(11.3g，0.22mol)，攪拌至溶解后，緩慢滴加36％甲醛溶液(7.5g，0.09mol)，完畢后置于95℃反應(yīng)8h。冰浴下緩慢滴加20％NaOH溶液，此時(shí)溶液由澄清變渾，調(diào)PH≥12，加水(20ml)稀釋?zhuān)糜谑覝叵聰嚢?0min，用二氯甲烷(70ml×3)提取，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，得淡黃色透明油狀物3-二甲胺基-3-苯基丙醇粗品6.9g。(3)N,N-二甲基-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的制備N(xiāo)aH(24.3g,0.6mol)置于1000mL三口瓶中，通入N2，室溫加入N,N-二甲基甲酰胺210mL，攪拌約20min，自恒壓滴液漏斗緩慢滴加溶于230mL的3-二甲胺基-3-苯基-丙醇(31.0g,0.173mol)至三口瓶中，完畢后置于50℃反應(yīng)1.5h，緩慢滴加1-氟萘(30.4g,0.2mol),完畢后升溫至100℃反應(yīng)6h，加冰水1000mL,用乙酸乙酯300mL×3萃取，合并有機(jī)相，滴加濃鹽酸至PH≈3，乙酸乙酯200mL×3萃取，水相加20％NaOH調(diào)節(jié)PH≈13，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相加無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑得棕黃色油狀物38.6g。(4)S-N,N-二甲基-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的制備N(xiāo),N-二甲基-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺(4.6g,0.015mol)置于100mL茄形瓶中，加無(wú)水乙醇46mL，攪拌至溶，緩慢滴加溶于23mL水的D-(-)-酒石酸(2.3g,0.015mol)，析出大量固體。過(guò)濾，20％乙醇洗滌濾餅，得白色固體3.5g，30％的乙醇多次重結(jié)晶后得白色固體2.7g。白色固體加20％NaOH至PH≈13，析出油狀物，乙酸乙酯50mL×3萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，得淡黃色油狀物1.8g，產(chǎn)率：39.1％，e.e值：80.1％。雖然，上文中已經(jīng)用一般性說(shuō)明及具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對(duì)之作一些修改或改進(jìn)，這 對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。