一種組成可控的聚氧乙烯(失水)山梨醇脂肪酸酯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)一種組成可控的聚氧乙烯（失水）山梨醇脂肪酸酯的制備方法，通過(guò)高純度山梨醇（Ⅱ）、高純度1,4-失水山梨醇（Ⅲ）、高純度1,4:3,6-失水山梨醇（Ⅳ，異山梨醇），其單一物；或者是，它們?nèi)呋蛘咧辽倨渲袃烧甙匆欢ū壤旌虾蟮玫降幕旌衔铮á酰c環(huán)氧乙烷在堿性催化劑作用下聚合，并用精制劑在一定精制溫度下精制后，得到高純度聚氧乙烯（失水）山梨醇醚（Ⅵ）；再在高效復(fù)合酯化催化劑作用下與脂肪酸酯化，再經(jīng)吸附劑吸附后得到高純度聚氧乙烯（失水）山梨醇脂肪酸酸酯（Ⅰ）。解決了上述制備聚氧乙烯（失水）山梨醇脂肪酸酯存在的共性問(wèn)題，確保產(chǎn)品組成和質(zhì)量的可控性，從而大大提高了其使用的安全性。
【專利說(shuō)明】一種組成可控的聚氧乙烯（失水）山梨醇脂肪酸酯的制備 方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種組成可控的聚氧乙烯（失水）山梨醇脂肪酸酯的制備方法，屬于 化學(xué)合成領(lǐng)域。 技術(shù)背景
[0002] 聚氧乙烯（失水）山梨醇脂肪酸酯中含有親水性基團(tuán)聚氧乙烯鏈和親油性基團(tuán)酯 基，具有良好的乳化和增溶能力，在紡織、食品等工業(yè)已得到廣泛應(yīng)用。在醫(yī)藥領(lǐng)域，這類化 合物，如聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60和聚山梨酯80等，可用作難溶性藥物的乳 化劑和增溶劑。高純度的聚山梨酯可用作注射制劑的增溶劑，是一種重要的藥用輔料。
[0003] 專利CN102585198A公開(kāi)了一種不含異山梨醇酐聚氧乙烯脂肪酸酯的聚山梨酯的 制備方法。該法以山梨醇為原料，在硫酸催化下直接與脂肪酸（月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸或 油酸）酯化，得到對(duì)應(yīng)的山梨醇脂肪酸酯，再在甲醇鈉催化下與環(huán)氧乙烷聚合，得到相應(yīng)的 山梨醇聚氧乙烯脂肪酸酯。用該專利制得的聚山梨酯的溶血性和直接刺激肥大細(xì)胞脫顆粒 釋放組胺能力得到明顯改善，具有更高的安全性且其功能性并未降低。
[0004] 但實(shí)際情況是，山梨醇與脂肪酸在酸性催化劑作用下除了發(fā)生酯化反應(yīng) 夕卜，同時(shí)會(huì)發(fā)生山梨醇分子內(nèi)部或山梨醇間的失水反應(yīng)，生成1，4-、1，5-、1，6-或 2,6-失水山梨醇、1.4:3.6-失水山梨醇（異山梨醇）和聚山梨醇等〇^81^^〇〇(1 Chem. 2001，49:3335-3340)。因此，用這種直接酯化的方式得到的失水山梨醇脂肪酸酯中失 水山梨醇的組成很難控制，其結(jié)果是異山梨醇酐聚氧乙烯脂肪酸酯的含量不能控制。
[0005] 本 申請(qǐng)人:在大量實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上，已前后申請(qǐng)了四個(gè)有關(guān)供注射用聚山梨 酯 80 的制備方法的專利：ZL201010255409. X、ZL201110204833. 6、ZL201110204834. 0 和 CN102127217A。這四個(gè)專利僅局限于用本發(fā)明或類似本發(fā)明的方法來(lái)制備聚山梨酯80,不 能完全解決結(jié)構(gòu)和組成可控的聚氧乙烯（失水）山梨醇脂肪酸酯類產(chǎn)品的制備問(wèn)題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是解決了上述制備聚氧乙烯（失水）山梨醇脂肪酸酯存在的共性問(wèn) 題，提供一種在組成上可控的聚氧乙烯（失水）山梨醇脂肪酸酯的制備方法，其組成的可控 性決定了用此技術(shù)制備的聚氧乙烯（失水）山梨醇脂肪酸酯應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域，可確保產(chǎn)品 組成和質(zhì)量的可控性，從而大大提高了其使用的安全性。
[0007] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下：一種組成可控的聚氧乙烯（失水） 山梨醇脂肪酸酯的制備方法，其特征在于，具體步驟如下：
[0008] 1)原料準(zhǔn)備：高純度山梨醇（II )、高純度1，4_失水山梨醇（III)、高純度 1，4:3, 6-失水山梨醇（IV，異山梨醇），其單一物；或者是它們?nèi)呋蛘咧辽倨渲袃烧甙匆?定比例混合后得到的混合物（V )，混合比例可根據(jù)目標(biāo)產(chǎn)品的使用要求確定；
[0009] 山梨醇（II )、1，4-失水山梨醇（III)、1，4:3, 6-失水山梨醇（IV )的結(jié)構(gòu)式是：
[0010]

【權(quán)利要求】
1. 一種組成可控的聚氧乙烯（失水）山梨醇脂肪酸酯的制備方法，其特征在于，具體步 驟如下： 1)原料準(zhǔn)備：高純度山梨醇（II)、高純度1，4-失水山梨醇(III)、高純度1，4:3, 6-失 水山梨醇(IV，異山梨醇)，其單一物；或者是，它們?nèi)呋蛘咧辽倨渲袃烧甙匆欢ū壤?合后得到的混合物（V);其中所述的高純度山梨醇（11)、1，4-失水山梨醇(m)和高純度 1，4:3, 6-失水山梨醇(IV)的純度應(yīng)不少于90. 0% ; 2 )山梨醇（II )、1，4-失水山梨醇(III)、1，4:3, 6-失水山梨醇(IV)或混合物（V )與環(huán)氧 乙烷在堿性催化劑作用下聚合，并用精制劑在一定精制溫度下精制后，得到高純度聚氧乙 烯(失水）山梨醇醚(VI); 3)高純度聚氧乙烯(失水）山梨醇醚(VI)在高效復(fù)合酯化催化劑作用下與脂肪酸酯化， 再經(jīng)吸附劑吸附后得到高純度聚氧乙烯(失水）山梨醇脂肪酸酸酯（I )。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的堿性催化劑為堿金屬氫氧化 物或堿金屬烷氧基物；所述的堿性催化劑的加入量為反應(yīng)物總質(zhì)量的〇. 〇1~1. 〇%，優(yōu)選的 催化劑用量為〇. 05?0. 5%，最優(yōu)選的催化劑用量為0. 08?0. 15%。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中每摩爾山梨醇或失水山 梨醇與6飛〇摩爾環(huán)氧乙烷聚合反應(yīng)；聚合反應(yīng)的溫度為9(n50°C ;聚合反應(yīng)的壓力為 0? 05~lMpa，優(yōu)選的反應(yīng)壓力為0? 1~0. 8 Mpa，最優(yōu)選的反應(yīng)壓力為0? 3~0. 5 Mpa。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述的精制劑為合成 硅酸鎂、脫色凹土或活性脫色土，或者是它們的混合物；精制劑的加入量為物料總質(zhì)量的 0. 01?10%，優(yōu)選的加入量為0. 1?5%，最優(yōu)選的加入量為0. 5?2%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中精制的溫度為3(T150°C， 優(yōu)選的精制溫度為5(Tl00°C，最優(yōu)選的精制溫度為7(T80°C ;精制時(shí)間為0. l~3h，優(yōu)選的精 制時(shí)間為〇. 3~2h，最優(yōu)選的精制時(shí)間為0. 5~lh。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3)中所述高效復(fù)合酯化催化劑 為金屬氧化物、金屬氫氧化物、具有還原特性的無(wú)機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸鹽中的任意一種或多種的 混合。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的金屬氧化物為氧化鎂、氧化 鐵、氧化鋁或氧化鋅；金屬氫氧化物為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣；具有還原特性的無(wú) 機(jī)酸為亞磷酸或次亞磷酸，無(wú)機(jī)酸鹽為亞磷酸鈉或次亞磷酸鈉。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3)中所述脂肪酸為月桂酸、棕 櫚酸、硬脂酸或油酸；步驟3)中聚氧乙烯（失水）山梨醇醚（V I)與脂肪酸的酯化溫度為 14(T230°C，優(yōu)先的酯化溫度為17(T220°C，最優(yōu)先的酯化溫度為20(T215°C。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3)中所述的吸附劑為活性炭、活 性白土、脫色凹土或合成硅酸鎂，或者是它們的混合物；所述的吸附劑的加入量為物料總量 的0. 01~10%，優(yōu)選的加入量為0. 1~5%，最優(yōu)選的加入量為0. 5~1. 5%。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3)中吸附溫度為3(T150°C，優(yōu) 選的吸附溫度為6(n〇0°C，最優(yōu)選的吸附溫度為8(T90°C ;吸附時(shí)間為0. 1飛h，優(yōu)選的吸附 時(shí)間為0. 5~3h，最優(yōu)選的吸附時(shí)間為0. 8~1. 5h。
【文檔編號(hào)】C08G65/332GK104371097SQ201410598804
【公開(kāi)日】2015年2月25日 申請(qǐng)日期:2014年10月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月30日
【發(fā)明者】沈九四, 郭振, 緒國(guó)梅, 吳仰波 申請(qǐng)人:南京威爾化工有限公司