專利名稱：通過(guò)三類有效組分合成再混合制備高純度聚山梨酯80的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種高純度聚山梨酯80的制備新方法，采用優(yōu)化的工藝條件，分別合成了山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯、1，4失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯、異山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯，將三者按一定比例混合后經(jīng)后處理制得高純度聚山梨酯80。本方法可以更好地控制聚山梨酯80中每個(gè)組分的質(zhì)量，從而制備出品質(zhì)更好的、能滿足藥學(xué)用途特別是注射制劑使用的高純度聚山梨酯80。
背景技術(shù)：
聚山梨酯80為山梨醇及其失水物，與大約20摩爾環(huán)氧乙烷聚合，所得失水山梨醇聚氧乙烯醚與油酸酯化所得到的化合物，是一種0/W型乳化劑，廣泛用于紡織、食品等工業(yè)，在醫(yī)藥工業(yè)，聚山梨酯80用作難溶性藥物的乳化劑和增溶劑，高純度的聚山梨酯80可用作注射制劑的增溶劑，是一種重要的藥用輔料。聚山梨酯80的合成路線主要有兩條，均以山梨醇為起始原料。一條路線是山梨醇及其失水物先與油酸酯化，生成油酸山梨坦，再與環(huán)氧乙烷聚合，得到聚山梨酯80。由于山梨醇油酸酯脫水產(chǎn)物成分非常復(fù)雜，難以精制，所以，用這種工藝制得的聚山梨酯80品質(zhì)不高，能滿足一般的工業(yè)應(yīng)用，在藥學(xué)應(yīng)用上存在局限性，尤其應(yīng)用于注射制劑時(shí)存在極大安全隱患。第二條路線是山梨醇先脫水，得到山梨醇及其失水物，接著與環(huán)氧乙烷聚合，生成失水山梨醇聚氧乙烯醚，最后與油酸酯化，得到聚山梨酯80。該路線常規(guī)工藝依然存在山梨醇失水產(chǎn)物中由于山梨醇分子內(nèi)過(guò)度失水及分子間失水形成的雜質(zhì)，且難以精制，從而導(dǎo)致聚山梨酯80色澤深、純度不高的問(wèn)題，影響在藥學(xué)注射領(lǐng)域的應(yīng)用。聚山梨酯80在藥學(xué)中的應(yīng)用須以滿足功能性和安全性為前提，即對(duì)難溶性藥物具有良好的乳化、增溶效果且不產(chǎn)生安全隱患。功能性的好壞取決于聚山梨酯80中各有效組分的功能、相對(duì)含量及其組合協(xié)同作用，而安全性的高低取決于聚山梨酯80中雜質(zhì)的多少。為解決安全性問(wèn)題，本發(fā)明人先后申請(qǐng)了多項(xiàng)發(fā)明專利，旨在從源頭開(kāi)始控制合成高純度聚山梨酯80，通過(guò)制備高純度一失水山梨醇、異山梨醇按照一定比例混合后與環(huán)氧乙烷聚合生產(chǎn)失水山梨醇聚氧乙烯醚，最后與高純度油酸酯化，得到高純度聚山梨酯80， 有效解決了在注射制劑應(yīng)用領(lǐng)域使用安全性問(wèn)題。專利申請(qǐng)?zhí)枮?200910035922. 5(高純度聚山梨酯-80的合成方法)、201010246175. 2 (注射用聚山梨酯80的合成方法)、 201010591121. X(供注射用聚山梨酯80的合成方法)。本發(fā)明人前期申請(qǐng)的專利201010591121. X(供注射用聚山梨酯80的合成方法) 工藝過(guò)程為把山梨醇、失水山梨醇和異山梨醇按一定的比例組合起來(lái)，然后與環(huán)氧乙烷聚合，制成山梨醇、失水山梨醇和異山梨醇的聚氧乙烯醚(混合醚)，再與油酸酯化，經(jīng)后處理后得到聚山梨酯80。由于山梨醇分子有六個(gè)羥基，1，4-失水山梨醇分子有四個(gè)羥基，異山梨醇分子只有兩個(gè)羥基，每個(gè)原料中的羥基活性存在一定差異，三者或其中的兩者混合后與環(huán)氧乙烷聚合，每個(gè)原料中羥基加成的環(huán)氧乙烷摩爾數(shù)不能得到控制，環(huán)氧乙烷分子加成分布不均勻，產(chǎn)物中存在少量未醚化游離醇；在醚化物進(jìn)一步與油酸進(jìn)行酯化時(shí)，酯化能力隨著醚化物中羥基摩爾數(shù)及環(huán)氧乙烷加成數(shù)的多少發(fā)生變化，導(dǎo)致終產(chǎn)品中出現(xiàn)一定量的多酯產(chǎn)物和未酯化醚類物質(zhì)及少量多元醇酯類物質(zhì)，且產(chǎn)物中有效組分酯化程度不均一。由于醚類物質(zhì)和多元醇酯類物質(zhì)等不具備表面活性作用的非活性成分的存在，及有效組分酯化程度的不均一性最終影響了產(chǎn)品功能性的充分發(fā)揮。這些問(wèn)題也是傳統(tǒng)工藝和本發(fā)明人前期申請(qǐng)的專利共同存在的問(wèn)題。更大的問(wèn)題是，現(xiàn)有技術(shù)中減少非活性成分和雜質(zhì)含量的理論途徑很多，大多數(shù)理論途徑經(jīng)實(shí)際操作沒(méi)有得到理想效果。因?yàn)閷?shí)驗(yàn)工作量巨大，無(wú)法確定哪種途徑能夠?qū)嶋H解決本問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種有效組分含量更高、非活性成分和雜質(zhì)含量更低的高純度聚山梨酯80的制備方法，本發(fā)明制備的聚山梨酯80可以在保證注射用安全性前提下，提高聚山梨酯80的功能性，滿足油溶性物質(zhì)的增溶要求。以高純度的山梨醇、1，4失水山梨醇、異山梨醇和油酸為原料，分別制備山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯、1，4失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯和異山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯，將三者按一定比例混合后經(jīng)后處理后得到聚山梨酯80。該工藝制備的聚山梨酯80有效組分含量高，非活性成分及雜質(zhì)含量更低，應(yīng)用性能提高，可供注射制劑使用。本發(fā)明內(nèi)容如下
一種通過(guò)三類有效組分合成再混合制備高純度聚山梨酯80的方法，其特征在于，步驟如下
(1).以高純度山梨醇為原料，與環(huán)氧乙烷進(jìn)行醚化反應(yīng)，制備具有一定羥值的山梨醇聚氧乙烯醚(II)
其中，山梨醇聚氧乙烯醚(II)，環(huán)氧乙烷加成摩爾數(shù)為18 60，羥值為120 350mgK0H/g ；環(huán)氧乙烷加成摩爾數(shù)最好為30 42，羥值為160 230mgK0H/g ；
所述的“高純度”是指山梨醇含量> 98%，還原糖含量< 0. 15%。所述的“一定羥值”是指羥值范圍為120 350mgK0H/g。(2).將步驟⑴制得的山梨醇聚氧乙烯醚(II)與高純度油酸按摩爾比為1:1.0 2. 0的比例，在氏 03或NaH2PO3等催化劑作用下進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯(V)。其中高純度油酸的純度為不低于90%。(3).以高純度一失水山梨醇為原料，與環(huán)氧乙烷進(jìn)行醚化反應(yīng)，制備具有一定羥值的一失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)
一失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)，環(huán)氧乙烷加成摩爾數(shù)為12 36，羥值為125 330mgK0H/g ；環(huán)氧乙烷加成摩爾數(shù)最好為20 28，羥值為155 220mgK0H/g
所述的“高純度”是指一失水山梨醇含量>98%。所述的“一定羥值”是指羥值范圍為 125 330mgK0H/g ；
(4).將步驟⑶制得的一失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)與高純度油酸按摩爾比為1:1. 0 2. 0的比例，在駛03或NaH2PO3等催化劑作用下進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到一失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯(VI)、異山梨醇聚氧乙烯醚(通)。其中高純度油酸的純度為不低于90%。(5).以高純度異山梨醇為原料，與環(huán)氧乙烷進(jìn)行醚化反應(yīng)，制備具有一定羥值的異山梨醇聚氧乙烯醚(IV)
異山梨醇聚氧乙烯醚(IV)，環(huán)氧乙烷加成摩爾數(shù)為6 18，羥值為115 280mgK0H/g ； 環(huán)氧乙烷加成摩爾數(shù)最好為10 14，羥值為145 200mgK0H/g
所述的“高純度”是指異山梨醇含量>98%。所述的“一定羥值”是指羥值范圍為 115 280mgK0H/g；
(6).將步驟(5)制得的異山梨醇聚氧乙烯醚(IV)與高純度油酸按摩爾比為1:1. 0 2. 0 的比例，在在H3PO3或NaH2PO3等催化劑作用下進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到一失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯(VI)、異山梨醇聚氧乙烯醚(通)。其中高純度油酸的純度為不低于90%。(7).將步驟⑵、(4)、(6)分別制得的山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯(V)、一失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯(VI)與異山梨醇聚氧乙烯醚(ΥΠ)按0 20:20 80:20 80 (質(zhì)量比)， 最好為0 10: 40 70 30 60 (質(zhì)量比)進(jìn)行混合，
(8).將步驟(7)得到的混合物用脫色土和硅藻土處理，過(guò)濾，再經(jīng)0.22 μ濾芯過(guò)濾除菌除熱原精制處理，得到高純度聚山梨酯80 (I)0以上方案中，高純度山梨醇為商品固體山梨醇或山梨醇水溶液(其烘干固形物中山梨醇含量不小于98%，還原糖含量不高于0. 15%)，一失水山梨醇和異山梨醇純度均不小于 98%。其中步驟⑴所述的山梨醇聚氧乙烯醚(II)由山梨醇和環(huán)氧乙烷在強(qiáng)堿性催化劑如NaOH作用下加成聚合得到。山梨醇與環(huán)氧乙烷的摩爾比為18 60，II的羥值為120
350mgK0H/g ；山梨醇與環(huán)氧乙烷的摩爾比最好為為30 42，II的羥值為160 230mgK0H/
g°其中步驟⑶所述的一失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)由一失水山梨醇和環(huán)氧乙烷在強(qiáng)堿性催化劑如NaOH作用下加成聚合得到，一失水山梨醇與環(huán)氧乙烷的摩爾比為12 36， III的羥值為125 330mgK0H/g ；—失水山梨醇與環(huán)氧乙烷的摩爾比最好為20 28，III的羥值為 155 220mgK0H/g。其中步驟(5)所述的異山梨醇聚氧乙烯醚(IV)由異山梨醇和環(huán)氧乙烷加成在強(qiáng)堿性催化劑如NaOH作用下加成聚合得到，異山梨醇與環(huán)氧乙烷的摩爾比為6 18，IV的羥值為115 280mgK0H/g ；異山梨醇與環(huán)氧乙烷的摩爾比最好為10 14，IV的羥值為145 200mgK0H/g。本發(fā)明中涉及的醚化反應(yīng)、酯化反應(yīng)中其反應(yīng)溫度、壓力、催化劑以及混合物的精制處理方法等按CN101983977A所述條件進(jìn)行。本發(fā)明經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)與優(yōu)選，根據(jù)聚山梨酯80結(jié)構(gòu)和組成的分析確證，聚山梨酯 80中主要活性組成為1，4失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯、異山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯和山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯，還含有少量聚乙二醇、多元醇聚氧乙烯醚、多元醇油酸酯以及由于工藝過(guò)程中產(chǎn)生或引入的雜質(zhì)等。通過(guò)主要活性組分的合成再按一定比例進(jìn)行混合是提高聚山梨酯80純度，減少非活性成分和雜質(zhì)含量的最有效途徑。本發(fā)明制備的聚山梨酯80可以在保證注射用安全性前提下，提高聚山梨酯80的功能性，滿足油溶性物質(zhì)的增溶要求。該工藝制備的聚山梨酯80有效組分含量高，非活性成分及雜質(zhì)含量更低，應(yīng)用性能提高，可供注射制劑使用。冷藏后不會(huì)出現(xiàn)渾濁和底部沉淀等問(wèn)題。本發(fā)明制備的聚山梨酯-80 ( I )與現(xiàn)有技術(shù)制備的高純度和供注射用聚山梨酯 80相比，還具有以下特征
(1)多元醇聚醚含量< 0. 01% ； ⑵多元醇酯含量< 0. 1% ；
(3)對(duì)丁香羅勒油、薄荷腦和冰片的乙醇溶液的増溶實(shí)驗(yàn)表明，增溶效果明顯改善。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1
在3L不銹鋼高壓釜中加入表1所示量的山梨醇，0. 2g氫氧化鈉，用氮?dú)庵脫Q后，升溫減壓脫水，然后用氮?dú)鈱⒈?所示量的環(huán)氧乙烷緩慢壓入高壓釜進(jìn)行加成聚合反應(yīng)，控制環(huán)氧乙烷加入速度，維持釜溫140°C 150°C，壓力0. 4Kg/m2，環(huán)氧乙烷加完后，老化2小時(shí)，釜內(nèi)壓力降至常壓，出料計(jì)量，取樣分析羥值，制得山梨醇聚氧乙烯醚單體。按同樣的方法，將1，4-失水山梨醇和異山梨醇分別與環(huán)氧乙烷進(jìn)行加成聚合反應(yīng)，制得1，4失水山梨醇聚氧乙烯醚和異山梨醇聚氧乙烯醚單體。實(shí)驗(yàn)投料比即實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于表1。表1山梨醇及失水山梨醇與環(huán)氧乙烷加成聚合的實(shí)驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種通過(guò)三類有效組分合成再混合制備高純度聚山梨酯80的方法，其特征在于，步驟如下(1).以高純度山梨醇為原料，與環(huán)氧乙烷進(jìn)行醚化反應(yīng)，制備具有一定羥值的山梨醇聚氧乙烯醚(II)；(2).將步驟⑴制得的山梨醇聚氧乙烯醚(II)與高純度油酸按摩爾比為1:1.0 2. 0的比例，在催化劑作用下進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯(V)；(3).以高純度一失水山梨醇為原料，與環(huán)氧乙烷進(jìn)行醚化反應(yīng)，制備具有一定羥值的一失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)；(4).將步驟⑵制得的一失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)與高純度油酸按摩爾比為1:1.0 2. 0的比例，在催化劑作用下進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到一失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯(VI)；(5).以高純度異山梨醇為原料，與環(huán)氧乙烷進(jìn)行醚化反應(yīng)，制備具有一定羥值的異山梨醇聚氧乙烯醚(IV)；(6).將步驟(5)制得的異山梨醇聚氧乙烯醚(IV)與高純度油酸按摩爾比為1:1.0 2. 0 的比例，在催化劑作用下進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到異山梨醇聚氧乙烯醚(νπ)；(7).將步驟⑵、⑷、(6)分別制得的山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯(V)、一失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯(VI)與異山梨醇聚氧乙烯醚(νπ)按質(zhì)量比0 20:20 80:20 80，進(jìn)行混合；(8).將步驟(7)得到的混合物經(jīng)過(guò)精制處理，得到高純度聚山梨酯80(I)；其中，所述高純度山梨醇為固體山梨醇或山梨醇水溶液，其烘干固形物中山梨醇含量不小于98%，還原糖含量不高于0. 15% ；一失水山梨醇和異山梨醇純度均不小于98%。
2.按照權(quán)利要求1所述的通過(guò)三類有效組分合成再混合制備高純度聚山梨酯80的方法，其特征在于，步驟⑴所述的山梨醇聚氧乙烯醚(II)，其環(huán)氧乙烷加成摩爾數(shù)為18 60， 所述的“一定羥值”范圍為120 350mgK0H/g。
3.按照權(quán)利要求1所述的通過(guò)三類有效組分合成再混合制備高純度聚山梨酯80的方法，其特征在于，步驟⑶所述的一失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)，其環(huán)氧乙烷加成摩爾數(shù)為 12 36，所述的羥值范圍為125 330mgK0H/g。
4.按照權(quán)利要求1所述的通過(guò)三類有效組分合成再混合制備高純度聚山梨酯80的方法，其特征在于，步驟(5)所述的高純度異山梨醇與環(huán)氧乙烷的加成摩爾數(shù)為6 18，羥值為 115 280mgK0H/g ；環(huán)氧乙烷加成摩爾數(shù)最好為10 14，羥值為145 200mgK0H/g。
5.按照權(quán)利要求2所述的通過(guò)三類有效組分合成再混合制備高純度聚山梨酯80的方法，其特征在于，步驟⑴所述的山梨醇聚氧乙烯醚(II)，其環(huán)氧乙烷加成摩爾數(shù)為30 42， 羥值為 160 230mgK0H/g。
6.按照權(quán)利要求3所述的通過(guò)三類有效組分合成再混合制備高純度聚山梨酯80的方法，其特征在于，步驟⑶所述的一失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)，其環(huán)氧乙烷加成摩爾數(shù)為為 20 28，羥值為 155 220mgK0H/g。
7.按照權(quán)利要求5所述的通過(guò)三類有效組分合成再混合制備高純度聚山梨酯80的方法，其特征在于，步驟(5)所述的高純度異山梨醇與環(huán)氧乙烷的加成摩爾數(shù)為10 14，羥值為 145 200mgK0H/g。
8.按照權(quán)利要求1所述的通過(guò)三類有效組分合成再混合制備高純度聚山梨酯80的方法，其特征在于，步驟⑵、步驟⑷與步驟(6)中所述的高純度油酸的純度不低于90%。
9.按照權(quán)利要求1所述的通過(guò)三類有效組分合成再混合制備高純度聚山梨酯80的方法，其特征在于，步驟(7)所述的山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯(V)、一失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯(VI)與異山梨醇聚氧乙烯醚α/Π)是按質(zhì)量比0 10: 40 70 30 60進(jìn)行混合。
10.按照權(quán)利要求廣9之一所述的通過(guò)三類有效組分合成再混合制備高純度聚山梨酯 80的方法，其特征在于，所述高純度山梨醇為商品固體山梨醇或山梨醇水溶液，其烘干固形物中山梨醇含量大于98%、還原糖含量不高于0. 15%，一失水山梨醇和異山梨醇純度均大于 98%。
全文摘要
通過(guò)三類有效組分合成再混合制備高純度聚山梨酯80的方法高純度山梨醇與環(huán)氧乙烷醚化制備山梨醇聚氧乙烯醚(Ⅱ)，再與高純度油酸酯化得山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯(Ⅴ)。高純度一失水山梨醇與環(huán)氧乙烷醚化制備一失水山梨醇聚氧乙烯醚(Ⅲ)，再與高純度油酸酯化得到一失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯(Ⅵ)；高純度異山梨醇與環(huán)氧乙烷醚化制備異山梨醇聚氧乙烯醚(Ⅳ)，將異山梨醇聚氧乙烯醚(Ⅳ)與高純度油酸酯化得到異山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯(Ⅶ)。將Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ混合并進(jìn)行精制，得到高純度聚山梨酯80(Ⅰ)。本發(fā)明制備的聚山梨酯80有效組分含量高，非活性成分及雜質(zhì)含量更低，應(yīng)用性能提高，可供注射制劑使用。
文檔編號(hào)C08G65/28GK102352031SQ20111020483
公開(kāi)日2012年2月15日 申請(qǐng)日期2011年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月21日
發(fā)明者吳仁榮, 吳仰波, 彭文勇, 沈九四, 賈建國(guó), 陳新國(guó), 高正松 申請(qǐng)人:南京威爾化工有限公司