專利名稱：具有抗腫瘤活性的香豆素類高分子聚合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化合物合成及應(yīng)用領(lǐng)域，涉及一種具有抗腫瘤活性的香豆素類聚合物；本發(fā)明同時(shí)還涉及該香豆素類聚合物的制備方法。
背景技術(shù)：
癌癥已經(jīng)成為人類健康的主要威脅之一，且呈明顯上升趨勢(shì)?，F(xiàn)如今治療癌癥的主要方法包括放療、化療、手術(shù)療法和基因療法。其中放療和化療是極其重要的非手術(shù)療法，但是放療和化療在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p傷。而現(xiàn)有的抗癌藥物都是小分子藥物，在體內(nèi)循環(huán)過(guò)程中很快地排出體外，達(dá)不到預(yù)期治療效果。到目前為止，還沒(méi)有預(yù)防和治療癌癥或者腫瘤的特效藥。
香豆素類化合物在結(jié)構(gòu)上可以看成是順式鄰羥基桂皮酸脫水而形成的內(nèi)酯類化合物。自1812年Vanquelin從植物Daphnealpina中首次得到香豆素類化合物瑞香苷(daph-nin)，至今已研究數(shù)百種香豆素類化合物。此類化合物廣泛存在于植物界，特別是在傘形科、蕓香科、菊科、豆科、茄科等植物中分布廣泛。如蛇床子、獨(dú)活、白芷、枳殼、前胡、秦皮、茵陳、補(bǔ)骨脂、續(xù)隨子等中藥均含有這類成分。由于香豆素類化合物生物學(xué)活性的多樣性，為國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究一直所重視。WeberUS等對(duì)一些具有抗腫瘤作用的香豆素類化合物的體內(nèi)代謝產(chǎn)物7-羥基香豆素(傘形花內(nèi)酯，skimmetin)類化合物進(jìn)行了研究，但尚未見(jiàn)任何對(duì)該化合物進(jìn)行修飾用于高分子藥物治療腫瘤的研究。N-(2_羥丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)高分子藥物由于具有良好的生物相容性，作為腫瘤靶向藥物載體已應(yīng)用于臨床。它不僅能夠降低藥物的毒副作用，減少抗藥性，提高藥物體內(nèi)的穩(wěn)定性，還能增加藥物在腫瘤部位的累積，使藥效得到更好的發(fā)揮?；前粪υ谀[瘤組織病灶的選擇性聚集現(xiàn)象在50年代由stevens首先報(bào)道,之后在60年代Calvert等進(jìn)一步證實(shí)磺胺類藥物的親腫瘤特性。但是，到目前為主，尚未見(jiàn)將上述兩種抗癌藥物連接到高分子藥物高分子載體HPMA上制備抗癌藥物的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種具有抗腫瘤活性的香豆素類高分子聚合物。本發(fā)明的目的之二 提供上述具有抗腫瘤活性的香豆素類高分子聚合物的制備方法。(一)具有抗腫瘤活性的香豆素類高分子聚合物
具有抗癌活性的香豆素類化合物，是將7-羥基香豆素或7-羥基香豆素與磺胺嘧啶通過(guò)聚合的方式連接到N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺上而形成的生物相容良好的高分子共聚物。其結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.具有抗癌活性的香豆素類高聚物，是將7-羥基香豆素或7-羥基香豆素與磺胺嘧啶通過(guò)聚合的方式連接到N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺上而形成的生物相容良好的高分子共聚物。
2.如權(quán)利要求1所述具有抗癌活性的香豆素類化合物，其結(jié)構(gòu)為如下
3.如權(quán)利要求1所述具有抗癌活性的香豆素類高聚物的制備方法，包括以下工藝步驟 (1)7-羥基香豆素單體的制備將7-羥基香豆素溶解在二氯甲烷中，冷卻至-5 5°C，加入甲基丙烯酰氯，縛酸劑三乙胺，攪拌反應(yīng)1. 5 3小時(shí)，得到澄清的深紅色溶液，蒸除溶劑得到淺紅色固體，用硅膠柱分離，收集產(chǎn)物組分，蒸去溶劑，得到白色固體，即為7-羥基香豆素單體； (2)磺胺嘧啶單體的制備將磺胺嘧啶溶解于丙酮與氫氧化鈉的混合液中，冷卻至-5 5°C中，加入甲基丙烯酰氯，攪拌反應(yīng)6 12小時(shí)，反應(yīng)后出現(xiàn)黃色沉淀，抽濾、干燥，用甲醇-水混合溶劑重結(jié)晶，得黃色晶體；洗滌，抽濾，于40 50°C的真空干燥箱內(nèi)干燥24 72h，得到淺黃色固體，即為磺胺嘧啶單體； (3)香豆素類高聚物的制備將7-羥基香豆素單體與HPMA兩種單體或?qū)?-羥基香豆素單體、磺胺嘧啶單體、HPMA三種單體加入到反應(yīng)器中，用DMSO-丙酮的混合液溶解；力口入引發(fā)劑偶氮二異丁腈，氮?dú)獗Ｗo(hù)，50 60°C下反應(yīng)16 24h;反應(yīng)液用丙酮沉淀，甲醇溶解，過(guò)濾，然后用無(wú)水乙醇溶解沉淀物，最后用分子量為3000的超濾濃縮離心管離心，除去小分子物質(zhì)，得到香豆素類高聚物。
4.如權(quán)利要求3所述具有抗癌活性的香豆素類高聚物的制備方法，其特征在于步驟(I)中，所述7-羥基香豆素、甲基丙烯酰氯、三乙胺的摩爾投料比為1:1.5:0.2 1:2:0.50
5.如權(quán)利要求3所述具有抗癌活性的香豆素類高聚物的制備方法，其特征在于步驟(2)中，所述磺胺嘧啶、甲基丙烯酰氯的摩爾投料比為1:1.5 1:2。
6.如權(quán)利要求3所述具有抗癌活性的香豆素類高聚物的制備方法，其特征在于步驟(2)中，所述氫氧化鈉的濃度為0.08 lmol/L，丙酮與氫氧化鈉溶液的體積比為1:1.5 1:3。
7.如權(quán)利要求3所述具有抗癌活性的香豆素類高聚物的制備方法，其特征在于步驟(3)中，所述7-羥基香豆素單體與HPMA的摩爾投料比為1:9 1:19。
8.如權(quán)利要求3所述具有抗癌活性的香豆素類高聚物的制備方法，其特征在于步驟(3)中，7-羥基香豆素單體、磺胺嘧啶單體、HPMA單體摩爾投料比為1:1:10 1:1:18。
9.如權(quán)利要求3所述具有抗癌活性的香豆素類高聚物的制備方法，其特征在于步驟(3)中，引發(fā)劑偶氮二異丁腈的用量為單體總質(zhì)量的5% 10%。
10.如權(quán)利要求3所述具有抗癌活性的香豆素類高聚物的制備方法，其特征在于步驟(3)所述DMSO-丙酮的混合液中，DMSO和丙酮的體積比為1:2 1:2.5。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種具有抗腫瘤活性的香豆素類高聚物，是將7-羥基香豆素或7-羥基香豆素與磺胺嘧啶通過(guò)聚合的方式連接到N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺上而形成的生物相容良好的高分子共聚物。本發(fā)明的高分子共聚物將具有抗腫瘤活性的7-羥基香豆素、磺胺嘧啶連接到作為腫瘤靶向藥物載體N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺上，使其抗腫瘤活性進(jìn)行疊加，進(jìn)一步促進(jìn)了高分子聚合物對(duì)腫瘤的抑制作用，同時(shí)大大延長(zhǎng)了抗癌藥物在腫瘤的停留時(shí)間。而且高分子載體HPMA也降低了抗癌藥物的毒性，減少了對(duì)正常組織的傷害?？梢杂糜陬A(yù)防和治療胃癌，結(jié)腸癌，肝細(xì)胞瘤等癌癥。
文檔編號(hào)C08F222/14GK103012671SQ20121057750
公開(kāi)日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2012年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月27日
發(fā)明者袁建超, 宋鳳英, 謝小利, 賈宗, 栗靜, 袁兵年, 王福州 申請(qǐng)人:西北師范大學(xué)