專利名稱：用于組織修復(fù)的功能性聚氨酯可降解修復(fù)材料的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及組織修復(fù)體制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及用于組織修復(fù)的功能性聚氨酯可降解修復(fù)材料的制備方法。
背景技術(shù)：
20世紀90年代，美國學(xué)者Vacant和Langer提出組織工程的再生醫(yī)學(xué)概念，現(xiàn)在逐漸形成了組織工程學(xué)這門新學(xué)科。組織工程學(xué)是利用生命科學(xué)與工程學(xué)的原理和方法，研究和開發(fā)具有修復(fù)或改善人體組織或器官功能的新一代臨床應(yīng)用替代物，用于替代組織或器官的部分或全部功能。組織工程的發(fā)展也為組織修復(fù)提供了另外一條途徑，尤其在解決移植組織來源的問題上，結(jié)合細胞因子與組織工程支架，能夠減少對移植組織、細胞的過多依賴，簡化手術(shù)操作技術(shù)，改善修復(fù)效果。軟骨組織工程支架材料需要為構(gòu)建軟骨細胞提供三維空間結(jié)構(gòu)，有利于細胞的粘附增殖，為細胞的生長提供良好的生長環(huán)境。一般要求具有以下特點①有良好的組織兼容性，無毒。②有三維立體結(jié)構(gòu)材料必須要求有高度的多孔性，一般要求孔隙率達90%以上。③材料具有生物可降解行，同時降解性能與組織的生長過程相匹配。④良好的細胞界面，材料表面應(yīng)該具有良好的表面活性，有利于細胞的粘附，為細胞在其表面生長提供良好的環(huán)境。⑤軟骨組織工程支架材料應(yīng)該具有一定的力學(xué)強度與可塑性。支架材料根據(jù)來源來分，有天然生物材料和人工合成高分子材料。以天然生物材料制備組織工程支架的主要有膠原、纖維蛋白、殼聚糖、透明質(zhì)酸、藻酸鹽、蠶絲蛋白等。天然生物軟骨支架材料生物兼容性好，毒性小有人工合成材料難以匹敵的性能。而人工合成高分子材料作為軟骨組織工程支架材料的主要有聚乳酸、羥基乙酸、聚乳酸和羥基乙酸共聚物、聚己內(nèi)酯、聚氨酯、聚乙烯醇、聚環(huán)氧乙烯等。人工合成高分子材料具有原料廣泛、降解性能以及力學(xué)能具有調(diào)控性、加工成型簡單等優(yōu)點。

生物可降解聚氨酯以其力學(xué)性能以及降解性能等調(diào)節(jié)廣，同時生物相容性良好等優(yōu)點受到人們的廣泛關(guān)注，目前然難以有一種材料其綜合性能與聚氨酯相匹敵。生物可降解聚氨酯材料作為醫(yī)用材料的時間很早并且已經(jīng)在人造血管、人造心臟起搏器絕緣線、以及各種導(dǎo)管中得到廣泛的應(yīng)用。但是第一次嘗試將生物可降解聚氨酯材料作為組織修復(fù)材料是在1999年，隨之以后以聚氨酯作為主體的組織修復(fù)材料層出不窮。生物可降解聚氨酯作為組織修復(fù)材料以其各方面性能的可調(diào)節(jié)性，能夠達到組織修復(fù)精確仿生的要求，但是生物可降解聚氨酯材料作為組織修復(fù)材料還存在很多的不足，首先就是其生物相容性差，細胞很難在材料表面生長與粘附。這樣就需要對材料進行功能化，為細胞的生長提供一種類似細胞外基質(zhì)的生存環(huán)境。對材料的功能化的方法有很多，主要包括化學(xué)修飾、引入生物活性RGD多肽片段、聚合物-多肽支架材料、ECM基功能化?；谏鲜鲈恚瑢⑸锘钚苑肿右肷锟山到饩郯滨ゲ牧系闹麈溨?，為細胞提供一種類似細胞外基質(zhì)的生存環(huán)境，同時一些特定的生物活性分子能夠?qū)崿F(xiàn)某些特定的功能，從而更好的實現(xiàn)組織的修復(fù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有聚氨酯組織修復(fù)材料組織相容性差，無法實現(xiàn)特定功能的缺點，提供一種用于組織修復(fù)的功能性聚氨酯可降解修復(fù)材料的制備方法。本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)用于組織修復(fù)的功能性聚氨酯可降解修復(fù)材料的制備方法，包括以下步驟(I)線型可降解羥端基聚酯低聚物的合成將炔基內(nèi)酯與內(nèi)酯混合，加入小分子二元醇或二胺作為引發(fā)劑，加入二價錫催化劑或稀土催化劑，進行開環(huán)共聚合反應(yīng)，形成功能聚酯軟段；所述小分子二元醇為包括2 10個碳原子的二元醇；所述炔基內(nèi)酯與內(nèi)酯的摩爾比為1: (O. 5 30)；(2)聚氨酯的合成在步驟(I)得到的功能聚酯軟段中加入二異氰酸酯、擴鏈劑，并加入二價錫催化劑或稀土催化劑，反應(yīng)合成聚氨酯；(3)聚氨酯的功能化將步驟(2)得到的聚氨酯與疊氮修飾的生物活性分子在一價銅催化劑的作用下反應(yīng)，得到功能性聚氨酯可降解修復(fù)材料。

步驟(2)所述在步驟(I)得到的功能聚酯軟段中加入二異氰酸酯、擴鏈劑，并加入二價錫催化劑或稀土催化劑，反應(yīng)合成聚氨酯，具體為在步驟(I)得到的功能聚酯軟段中加入二異氰酸酯、擴鏈劑，并加入二價錫催化劑或稀土催化劑，通過一步法反應(yīng)合成聚氨酯，其中功能聚酯軟段、二異氰酸酯、擴鏈劑的摩爾比為1: (1. 2 2.1) (Γ2);反應(yīng)時間為I 12h，反應(yīng)溫度為70^ 140 0C O步驟(2)所述在步驟(I)得到的功能聚酯軟段中加入二異氰酸酯、擴鏈劑，并加入二價錫催化劑或稀土催化劑，反應(yīng)合成聚氨酯，具體為在步驟(I)得到的功能聚酯軟段中加入二異氰酸酯、擴鏈劑，并加入二價錫催化劑或稀土催化劑，通過兩步法反應(yīng)合成聚氨酯，其中功能聚酯軟段、二異氰酸酯、擴鏈劑的摩爾比為1: (1. 2 2.1): (I 2)，反應(yīng)時間為I 12h，反應(yīng)溫度為7(Tl40°C。步驟(I)所述炔基內(nèi)酯為α -炔丙基-δ -戊內(nèi)酯、α -炔丙基-ε -己內(nèi)酯或α炔丙基-乙交酯；所述內(nèi)酯為δ-戊內(nèi)酯、ε -己內(nèi)酯、乙交酯或丙交酯。步驟(I)所述開環(huán)共聚合反應(yīng)的反應(yīng)時間為f 12h，反應(yīng)溫度為7(Tl40°C。步驟(2)所述的二異氰酸酯為六亞甲基二氰酸酯、賴氨酸二異氰酸酯、異佛爾酮二異氰酸酯、六亞甲基二異氰酸酯或四亞甲基二異氰酸酯。步驟(2)所述擴鏈劑為二醇類、醇胺類或二胺類。步驟(3)所述功能聚氨酯與疊氮修飾的生物活性分子在一價銅催化劑的作用下反應(yīng)，具體為疊氮基團與炔基基團在一價銅催化劑的作用下進行特異性反應(yīng)，將疊氮修飾的生物活性分子接枝到聚氨酯分子鏈上，反應(yīng)溫度為2(T60°C，反應(yīng)時間為6 72h，一價銅催化劑的摩爾百分數(shù)為1%。飛％。步驟(3 )所述一價銅催化劑為溴化亞銅、硫酸亞銅、氰化亞銅、氯化亞銅、碘化亞銅或醋酸亞銅。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的具有以下優(yōu)點和有益效果本發(fā)明通過引入炔基基團，通過將各種生物活性分子引入聚氨酯的主鏈上以后，為細胞提供一個類似于細胞外基質(zhì)的環(huán)境，同時生物活性分子能同時實現(xiàn)某些特定的功能，更好的實現(xiàn)組織的修復(fù)，克服了傳統(tǒng)聚氨酯可降解修復(fù)材料沒有生物活性，難以實現(xiàn)特定的組織功能，修復(fù)效果差的問題。


圖1為本實施例制備的功能性聚氨酯可降解修復(fù)材料的紅外圖譜。圖2為非功能性(即不含炔基基團)聚氨酯可降解修復(fù)材料的紅外圖譜。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例及附圖，對本發(fā)明作進一步地詳細說明，但本發(fā)明的實施方式不限于此。

實施例1將7. 25mmol α -塊丙基-δ -戍內(nèi)酯與3. 625mmol ε -己內(nèi)酯混合后加入2. 26mmol乙二醇及O. 0125mol的辛酸亞錫后在70°C下反應(yīng)Ih得到功能聚酯軟段，向功能聚酯軟段加入2. 712mmol六亞甲基二氰酸酯和O. Olmol的辛酸亞錫在70°C下反應(yīng)Ih后形成預(yù)聚物，向預(yù)聚物內(nèi)加入2. 66mmol乙二胺進行擴鏈70°C反應(yīng)7h后烘干即得到功能聚氨酯。將功能聚氨酯溶解在DMF中加入端基疊氮化的RGD短肽后加入O. 07mmol溴化亞銅室溫下反應(yīng)6h后烘干，用水洗滌一價銅離子后烘干即得到功能性聚氨酯可降解修復(fù)材料。圖1為本實施例制備的功能性聚氨酯可降解修復(fù)材料的紅外圖譜。與圖2中的非功能性(即不含炔基基團)聚氨酯可降解修復(fù)材料的紅外圖譜進行對比，可以清楚地看到，本實施例得到的功能性聚氨酯可降解修復(fù)材料的炔基的譜帶分為三段，分別在3300cm-1、2200cm^\650cm^左右，分別代表CH鍵的伸縮振動、CC三鍵的伸縮振動和CH鍵的彎曲振動。實施例2將4. 55mmol α -炔丙基- ε-己內(nèi)酯與136. 5mmol丙交酯混合后加入
5.26mmoll，2-丙二醇及O. OlOmol的辛酸亞錫后在140°C下反應(yīng)12h得到功能聚酯軟段，向功能聚酯軟段中加入11. 046mmol六亞甲基二氰酸酯和O. Olmol的二月桂酸二丁基錫在140°C下反應(yīng)12h后形成預(yù)聚物，向預(yù)聚物內(nèi)加入5. 32mmol乙二醇進行擴鏈140°C反應(yīng)12h后烘干即得到功能聚氨酯。將功能聚氨酯溶解在DMF中加入端基疊氮化的RGD短肽后加入
O.105mmol碘化亞銅60°C下反應(yīng)72h后烘干，用水洗滌一價銅離子后烘干即得到功能性聚氨酯可降解修復(fù)材料。實施例3將8. 57mmol α -炔丙基乙交酯與51mmol δ -戍內(nèi)酯混合后加入5. 91mmoll, 2_丙二醇及O. 0225mol的二月桂酸二丁基錫后在130°C下反應(yīng)5h得到功能聚酯軟段，向功能聚酯軟段中加入8. 15mmol四亞甲基二異氰酸酯和O. 005mol的辛酸亞錫在120°C下反應(yīng)5h后形成預(yù)聚物，向預(yù)聚物內(nèi)加入5. 84mmol —縮二乙二醇進行擴鏈130°C反應(yīng)3h后烘干即得到功能聚氨酯。將功能聚氨酯溶解在DMF中加入端基疊氮化的HSNGLPL短肽后加入O. 0448硫酸亞銅室溫下反應(yīng)16h后烘干，用水洗滌一價銅離子后即得到功能性聚氨酯可降解修復(fù)材料。實施例4
將重蒸過的11. 84mmol α -炔丙基-ε -己內(nèi)酯與52. 59mmol乙交酯混合后加入
6.44mmol乙二醇及O. 020mol的異辛酸稀土在100°C下反應(yīng)6h得到功能聚酯軟段，向功能聚酯軟段中加入13. (Mmmol賴氨酸二氰酸酯和O. Olmol辛酸亞錫在110°C下反應(yīng)2h后形成預(yù)聚物，向預(yù)聚物內(nèi)加入9. 83mmol 二乙醇胺進行擴鏈70°C反應(yīng)4h后烘干即得到功能聚氨酯。將功能聚氨酯溶解在DMF中加入端基疊氮化的HSNGLPL短肽后加入O. 303mmol氯化亞銅40°C下反應(yīng)24h后烘干，用水洗滌一價銅離子后烘干后即得到功能性聚氨酯可降解修復(fù)材料。實施例5將7. 25mmol α -炔丙基-δ -戍內(nèi)酯與31. 94mmol丙交酯混合后加入3. 06mmol乙二醇及O. 030mol的辛酸亞錫后在120°C下反應(yīng)8h得到功能聚酯軟段，向功能聚酯軟段中加入5. 48mmoI賴氨酸二氰酸酯和異辛酸稀土在120°C下反應(yīng)4h后形成預(yù)聚物，向預(yù)聚物內(nèi)加入2. 67mmol乙二胺進行擴鏈120°C反應(yīng)12h后烘干即得到功能聚氨酯。將功能聚氨酯溶解在DMF中加入端基疊氮化的RGD短肽后加入O. 56mmol氰化亞銅室溫下反應(yīng)22h后烘干，用水洗滌一價銅離子后烘干即得到功能性聚氨酯可降解修復(fù)材料。實施例6將108. 5mmol α -炔丙基乙交酯與76mmol δ -戍內(nèi)酯混合后加入3. 02mmoll, 3_丙二醇及O. 030mol的二月桂酸二丁基錫后在14 0°C下反應(yīng)12h得到功能聚酯軟段，向功能聚酯軟段中加入4. 54mmol異佛爾酮二異氰酸酯和O. 02mol 二月桂酸二丁基錫在130°C下反應(yīng)5h后形成預(yù)聚物，向預(yù)聚物內(nèi)加入2. 58mmol 二乙醇胺進行擴鏈120°C反應(yīng)5. 5h后烘干即得到功能聚氣酷。將功能聚氣酷溶解在DMF中加入端基置氣化的RGD短妝后加入O. 19mmol醋酸亞銅室溫下反應(yīng)30h后烘干，用水洗滌一價銅離子后即得到功能性聚氨酯可降解修復(fù)材料。實施例7將1. 74mmol α -炔丙基-δ -戍內(nèi)酯與47. 37mmol ε -己內(nèi)酯混合后加入3. 7ImmoI乙二醇及O. 030mol的異辛酸稀土后在70°C下反應(yīng)Ih得到功能聚酯軟段，向功能聚酯軟段中加入2. 73mmol賴氨酸二氰酸酯和O. Olmol的辛酸亞錫在70°C下反應(yīng)Ih后烘干即得到功能聚氣酷。將功能聚氣酷溶解在DMF中加入端基置氣化的RGD短妝后加入O. 105mmol鵬化亞銅室溫下反應(yīng)6h后烘干，用水洗滌一價銅離子后即得到功能性聚氨酯可降解修復(fù)材料。實施例8將14. 28mmol α -炔丙基乙交酯與47. 37mmol己內(nèi)酯混合后加入3. 7ImmoI乙二醇及O. 005mol的異辛酸稀土后在70°C下反應(yīng)7h得到功能聚酯軟段，向功能聚酯軟段中加入
2.67mmol賴氨酸二氰酸酯和O. 02mol的二月桂酸二丁基錫在130°C下反應(yīng)5h后烘干即得到功能聚氣酷。將功能聚氣酷溶解在DMF中加入端基置氣化的RGD短妝后加入O. 2mmol氣化亞銅室溫下反應(yīng)24h后烘干，用水洗滌一價銅離子后即得到功能性聚氨酯可降解修復(fù)材料。實施例9將13. 16mmol α -炔丙基- ε-己內(nèi)酯與63. 16mmol ε -己內(nèi)酯混合后加入
3.7ImmoI乙二醇及O. OlOmol的二月桂酸二丁基錫后在140°C下反應(yīng)24h得到功能聚酯軟段，向功能聚酯軟段中加入2. 7mmol賴氨酸二氰酸酯和O. Olmol的異辛酸稀土在140°C下反應(yīng)12h后烘干即得到功能聚氨酯。將功能聚氨酯溶解在DMF中加入端基疊氮化的RGD短肽后加入O. 076mmol氯化亞銅室溫下反應(yīng)72h后烘干，用水洗滌一價銅離子后即得到功能性聚氨酯可降解修復(fù)材料。上述實施例為本發(fā)明較佳的實施方式，但本發(fā)明的實施方式并不受所述實施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在 本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.用于組織修復(fù)的功能性聚氨酯可降解修復(fù)材料的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 (1)線型可降解羥端基聚酯低聚物的合成將炔基內(nèi)酯與內(nèi)酯混合，加入小分子二元醇或二胺作為引發(fā)劑，加入二價錫催化劑或稀土催化劑，進行開環(huán)共聚合反應(yīng)，形成功能聚酯軟段；所述小分子二元醇為包括疒10個碳原子的二元醇；所述炔基內(nèi)酯與內(nèi)酯的摩爾比為1: (O. 5 30)； (2)聚氨酯的合成在步驟(I)得到的功能聚酯軟段中加入二異氰酸酯、擴鏈劑，并加入二價錫催化劑或稀土催化劑，反應(yīng)合成聚氨酯； (3)聚氨酯的功能化將步驟(2)得到的聚氨酯與疊氮修飾的生物活性分子在一價銅催化劑的作用下反應(yīng)，得到功能性聚氨酯可降解修復(fù)材料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于組織修復(fù)的功能性聚氨酯可降解修復(fù)材料的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述在步驟(I)得到的功能聚酯軟段中加入二異氰酸酯、擴鏈劑，并加入二價錫催化劑或稀土催化劑，反應(yīng)合成聚氨酯，具體為 在步驟(I)得到的功能聚酯軟段中加入二異氰酸酯、擴鏈劑，并加入二價錫催化劑或稀土催化劑，通過一步法反應(yīng)合成聚氨酯，其中功能聚酯軟段、二異氰酸酯、擴鏈劑的摩爾比為1: (1. 2 2.1) (Γ2);反應(yīng)時間為I 12h，反應(yīng)溫度為70^ 140 0C ο
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于組織修復(fù)的功能性聚氨酯可降解修復(fù)材料的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述在步驟(I)得到的功能聚酯軟段中加入二異氰酸酯、擴鏈劑，并加入二價錫催化劑或稀土催化劑，反應(yīng)合成聚氨酯，具體為 在步驟(I)得到的功能聚酯軟段中加入二異氰酸酯、擴鏈劑，并加入二價錫催化劑或稀土催化劑，通過兩步法反應(yīng)合成聚氨酯，其中功能聚酯軟段、二異氰酸酯、擴鏈劑的摩爾比為1: (1. 2 2.1): (I 2)，反應(yīng)時間為I 12h，反應(yīng)溫度為7(Tl40°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于組織修復(fù)的功能性聚氨酯可降解修復(fù)材料的制備方法，其特征在于，步驟(I)所述炔基內(nèi)酯為α -炔丙基-δ -戊內(nèi)酯、α -炔丙基-ε -己內(nèi)酯或α炔丙基-乙交酯；所述內(nèi)酯為δ-戊內(nèi)酯、ε -己內(nèi)酯、乙交酯或丙交酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于組織修復(fù)的功能性聚氨酯可降解修復(fù)材料的制備方法，其特征在于，步驟(I)所述開環(huán)共聚合反應(yīng)的反應(yīng)時間為l 12h，反應(yīng)溫度為7(T140°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于組織修復(fù)的功能性聚氨酯可降解修復(fù)材料的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述的二異氰酸酯為六亞甲基二氰酸酯、賴氨酸二異氰酸酯、異佛爾酮二異氰酸酯、六亞甲基二異氰酸酯或四亞甲基二異氰酸酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于組織修復(fù)的功能性聚氨酯可降解修復(fù)材料的制備方法，其特征在于，步驟(2 )所述擴鏈劑為二醇類、醇胺類或二胺類。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于組織修復(fù)的功能性聚氨酯可降解修復(fù)材料的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述功能聚氨酯與疊氮修飾的生物活性分子在一價銅催化劑的作用下反應(yīng)，具體為 疊氮基團與炔基基團在一價銅催化劑的作用下進行特異性反應(yīng)，將疊氮修飾的生物活性分子接枝到聚氨酯分子鏈上，反應(yīng)溫度為2(T60°C，反應(yīng)時間為6 72h，一價銅催化劑的摩爾百分數(shù)為1%。 5%。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或8所述的用于組織修復(fù)的功能性聚氨酯可降解修復(fù)材料的制備方法， 其特征在于，步驟(3)所述一價銅催化劑為溴化亞銅、硫酸亞銅、氰化亞銅、氯化亞銅、碘化亞銅或醋酸亞銅。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于組織修復(fù)的功能性聚氨酯可降解修復(fù)材料的合成方法，首先將含有炔基的內(nèi)酯單體與不含炔基的內(nèi)酯單體在小分子二元醇的引發(fā)下進行開環(huán)共聚合，形成主鏈上帶有炔基兩端帶有羥基的聚酯預(yù)聚物分子，并通過與二異氰酸酯及擴鏈劑的反應(yīng)，形成帶有炔基側(cè)基的聚氨酯大分子。將該聚氨酯與疊氮化修飾的生物活性分子進行反應(yīng)，得到功能性修飾的聚氨酯。本發(fā)明由于在聚氨酯主鏈上接入生物活性小分子，大大提高了聚氨酯的生物活性，并能夠?qū)崿F(xiàn)特定的生物學(xué)功能。
文檔編號C08G63/08GK103059262SQ20121056038
公開日2013年4月24日 申請日期2012年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月20日
發(fā)明者吳剛, 陳龍, 王迎軍, 鄧春林, 杜昶 申請人:華南理工大學(xué)