：本發(fā)明涉及一種高選擇性氧化二羥甲基吡啶中一個(gè)羥甲基的方法，將多個(gè)羥甲基取代的吡啶環(huán)選擇性氧化一個(gè)羥甲基為甲醛基。

背景技術(shù)：
：在制備一種用于治療支氣管哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫的藥物過程中，需要將式II化合物氧化為式I化合物（式中R為羥基保護(hù)基團(tuán)）：US3700681（實(shí)施例1B）記載了一種將式II氧化為式I的方法，用二氧化錳為氧化劑，反應(yīng)完成后，經(jīng)過濃縮、硅膠柱層析、重結(jié)晶得到收率約20%的目標(biāo)化合物式I。然而，該方法有諸多缺陷，不適合工業(yè)生產(chǎn)：1.選擇性不強(qiáng)，吡啶環(huán)上的兩個(gè)羥甲基均被氧化，導(dǎo)致副產(chǎn)物過多；2.收率很低，只有20%；3.后處理麻煩，因?yàn)楦碑a(chǎn)物多，需要用硅膠柱層析、重結(jié)晶分離產(chǎn)物，成本高，操作不便；4.另外，反應(yīng)后產(chǎn)生的大量錳鹽污染環(huán)境。因此，有必要提供一種高選擇性氧化羥甲基吡啶為甲醛基吡啶的方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
：本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種適于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)式I化合物的方法，即找到將式II化合物中6位羥甲基氧化為甲醛基選擇性更強(qiáng)、效率更高的方法。本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種將式II化合物氧化為式I化合物的方法，其特征是：采用DMP或IBX為氧化劑，原料式II化合物與所述氧化劑的摩爾比為1:1~10，式中R為羥基保護(hù)基團(tuán)。本發(fā)明方法的研究過程如下：1、選擇氧化劑及其用量是影響氧化反應(yīng)選擇性的核心因素在將羥甲基化合物轉(zhuǎn)變?yōu)轸驶衔锏难趸磻?yīng)中，選擇性至關(guān)重要。而氧化劑及其用量成為影響反應(yīng)選擇性的核心因素。本發(fā)明的方法中，所制備的產(chǎn)物式I化合物的R為羥基保護(hù)基團(tuán)，如硅烷基、環(huán)烷基或芳香基等。式I和式II中，吡啶環(huán)上存在兩個(gè)羥甲基，對于這種結(jié)構(gòu)，兩個(gè)羥甲基均可能被氧化，這時(shí)就需要特別考慮氧化反應(yīng)選擇性的問題：如何只使右側(cè)的羥甲基被氧化而左側(cè)羥甲基不產(chǎn)生影響。1）對現(xiàn)有技術(shù)中的氧化劑進(jìn)行了改變本發(fā)明選擇了DMP（1,1,1-三乙氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘酰-3-酮）或IBX（鄰-碘?；郊姿幔?，屬于高碘試劑，區(qū)別于氧氣、異丙醇鋁、高錳酸鉀、二氧化錳、過氧化氫、重鉻酸鉀、硝酸、次氯酸鈉、單質(zhì)溴、單質(zhì)碘等氧化劑。其本身性質(zhì)溫和，且不污染環(huán)境，可以適用于工業(yè)生產(chǎn)。2）對本方法的氧化劑用量進(jìn)行了探索研究而通過實(shí)驗(yàn)探索后表明，在原料式II與氧化劑DMP或IBX的摩爾比為1：1~10范圍內(nèi)，能夠確保這種選擇性。實(shí)驗(yàn)證明：當(dāng)式II與與所述氧化劑的摩爾比為1：1~7時(shí)，能產(chǎn)生更好的效果。采用1~10倍的DMP或IBX，提高了反應(yīng)的選擇性，表現(xiàn)在更高的收率和更簡便的后處理步驟。2、其它反應(yīng)條件的研究1）反應(yīng)時(shí)間研究表明，本發(fā)明的方法中，反應(yīng)時(shí)間可以不特別限定，氧化反應(yīng)一般進(jìn)行的較快，并可通過TLC檢測到原料不存在后即停止反應(yīng)，延長反應(yīng)時(shí)間不會(huì)對反應(yīng)產(chǎn)生較大影響。2）反應(yīng)溫度反應(yīng)溫度也不需要特別限定。在10℃～150℃下進(jìn)行可以使反應(yīng)更好的進(jìn)行，適當(dāng)提高反應(yīng)溫度有助于提高反應(yīng)速度但并不會(huì)使副反應(yīng)明顯增加。3）反應(yīng)溶劑本發(fā)明的方法中，可以選擇常用的有機(jī)溶劑作為反應(yīng)溶劑。如使用苯、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、二氯甲烷或DMSO等溶劑，則可以使氧化劑的選擇性得到更好的發(fā)揮。3、后處理方式操作簡便，成本低，特別適于工業(yè)化批量生產(chǎn)氧化反應(yīng)完畢后，產(chǎn)物的分離、后處理采用結(jié)晶方式，非常方便，只需要加入疏水溶劑（如乙醚），便可使所需產(chǎn)物結(jié)晶，得以分離。而現(xiàn)有技術(shù)中需要進(jìn)行柱層析才能使產(chǎn)物分離，本方法因?yàn)檫x擇性好，副產(chǎn)物少，后處理不需要經(jīng)過柱層析這樣費(fèi)時(shí)又高成本的分離方式。本發(fā)明的技術(shù)效果是：1、反應(yīng)的選擇性高。如對于式II具有兩個(gè)羥甲基的化合物，可以特定地對其右側(cè)的羥甲基進(jìn)行氧化，而不影響其他的羥甲基。2、提高了產(chǎn)物收率。本發(fā)明的產(chǎn)物收率可以達(dá)到50%以上，遠(yuǎn)高于現(xiàn)有技術(shù)中的20%。3、后處理方便?，F(xiàn)有技術(shù)中需要進(jìn)行柱層析才能使產(chǎn)物分離，本發(fā)明的后處理不需要經(jīng)過柱層析，只需要用疏水溶劑（如乙醚）進(jìn)行結(jié)晶即可使產(chǎn)物得以分離。4、環(huán)境友好。以DMP或IBX替代傳統(tǒng)的二氧化錳等含金屬的氧化劑，可以減少對環(huán)境的污染。具體實(shí)施方式:下面用實(shí)施例對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行進(jìn)一步說明，但不以任何方式限制本發(fā)明。以下各實(shí)施例中：1.產(chǎn)物的含量采用HPLC方法檢測，檢測儀器與條件如下：檢測儀器：LC-10ATVP檢測條件：色譜柱：LichrospherSi4.6*250mm5um檢測波長：254nm流動(dòng)相：乙腈:水（80:20）流速：2.0ml/min進(jìn)樣量：20μl溫度：25℃2、用于檢測原料式II是否反應(yīng)完全的TCL方法中，展開劑為正己烷/乙酸乙酯=3/1。3.原料式II的制備方法為：實(shí)施例12-羥甲基-3-芐氧基-6-吡啶甲醛（R為芐基）的制備在反應(yīng)器中，加入2.6–二羥甲基-3-芐氧基吡啶24.5g（0.1mol）、DMSO425ml，攪拌使原料溶解完全后，分批加入IBX56g（0.2mol），加畢在10～16℃下進(jìn)行反應(yīng)，TLC檢測到原料消失后，加甲醇使反應(yīng)淬滅，過濾，濾液濃縮，加入乙醚結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物14.1g。摩爾收率57.9%，含量97.2%。實(shí)施例22-羥甲基-3-三甲硅氧基-6-吡啶甲醛（R為三甲基硅基）的制備在反應(yīng)器中，加入2.6–二羥甲基-3-三甲硅氧基吡啶22.7g（0.1mol）、苯800ml，常溫下攪拌使原料溶解完全，分批加入IBX196g（0.7mol），攪拌反應(yīng)，至TLC檢測到原料消失后，加甲醇使反應(yīng)淬滅，過濾，濾液濃縮，加入乙醚結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物11.8g。摩爾收率52.3%，含量96.8%。實(shí)施例32-羥甲基-3-芐氧基-6-吡啶甲醛（R為芐基）的制備在反應(yīng)器中，加入2.6-二羥甲基-3-芐氧基吡啶24.5g（0.1mol）、甲苯280ml，攪拌使原料溶解完全，分批加入DMP127g（0.3mol），加畢在40～45℃下進(jìn)行反應(yīng)，TLC檢測到原料消失后，加甲醇使反應(yīng)淬滅，過濾，濾液濃縮，加入乙醚結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物13.4g。摩爾收率54.6%，含量98.3%。實(shí)施例42-羥甲基-3-環(huán)戊氧基-6-吡啶甲醛（R為環(huán)戊基）的制備在反應(yīng)器中，加入2.6-二羥甲基-3-環(huán)戊氧基吡啶22.3g（0.1mol）、氯仿516ml，攪拌并升溫使原料溶解完全，分批加入DMP42.4g（0.1mol），加畢在140～150℃下進(jìn)行反應(yīng)，TLC檢測到原料消失后，加甲醇使反應(yīng)淬滅，過濾，濾液濃縮，加入乙醚結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物11.4g。摩爾收率51.7%，含量95.6%。實(shí)施例52-羥甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基-6-吡啶甲醛（R為叔丁基二甲基硅基）的制備在反應(yīng)器中，加入2.6–二羥甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基-吡啶26.9g（0.1mol）、二氯乙烷623ml，攪拌并升溫使原料溶解完全，分批加入IBX280g（1mol），加畢在75～80℃下進(jìn)行反應(yīng)，TLC檢測到原料消失后，加甲醇使反應(yīng)淬滅，過濾，濾液濃縮，加入乙醚結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物13.5g。摩爾收率50.6%，含量97.7%。表1各實(shí)施例反應(yīng)材料和產(chǎn)物一覽