專利名稱：高分子微球的制備方法及根據(jù)該方法制備的高分子微球的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及高分子微球的制備方法及根據(jù)該方法制備的高分子微球，尤其涉及包括混合水不溶性有機溶劑與分散溶劑的步驟；混合高分子化合物、藥物及水不溶性有機溶劑制成分散相的步驟；把分散相混合于混合有水不溶性有機溶劑的分散溶劑而制備乳劑的步驟；以及在制備的乳劑中添加堿或酸而從乳劑中去除水不溶性有機溶劑的步驟的高分子微球的制備方法、根據(jù)該方法制備的高分子微球以及包含所述微球的藥物傳遞用組合物。
背景技術：
諸如輸液劑、懸濁劑及乳劑的以往注射劑型在肌肉或皮下給藥后很快被從體內(nèi)清除，因而在治療慢性疾病時，必須頻繁注射給藥。為解決這種問題而研發(fā)的微囊化(microencapsulation),是指使藥物封入由高分子化合物構成的微球(microsphere,在以下敘述中，微球包括超微球(nanosphere))劑型的制備工序,微球一般具有Um單位的大小，因而能夠通過肌肉或皮下注射對人體或動物給藥，可以制備成具有多種多樣的藥物釋放速度，可以控制藥物傳遞期間。因此，只需一次給藥，便能夠長時間保持有效的治療藥物濃度，能夠使治療所需的藥物總給藥量實現(xiàn)最小化，能夠提高患者的藥物治療依從性，目前全世界屈指可數(shù)的制藥公司對含藥物高分子微球制備報以極大關注。通過微囊化制備高分子微球時，聚乳酸-羥基乙酸共聚物(poly-d, 1-lactideco-glycolide, PLGA)被廣泛用作高分子化合物。PLGA 是在生物體內(nèi)水解，轉(zhuǎn)換成無毒性的乳酸(lactic acid)與輕基乙酸(glycolic acid)的生物體親和性高分子化合物。因此，制藥行業(yè)為開發(fā)使用PLGA的醫(yī)藥品劑型投入大量努力，作為以現(xiàn)在市銷的PLGA制造的微球制品的示例，有利培酮注射劑(Risperdal Consta)、善寧(Sandostatin) LAR>納曲酮緩釋劑(Vivitrol)以及醋酸亮丙瑞林預充注射劑(Lupron Depot)等。這些 制品對患者注射給藥I次,把利培酮(risperidone)、醋酸奧曲肽(octreotide acetate)、納曲酮(naltrexone)及醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)的釋放從2周調(diào)節(jié)至4個月。這種含藥物高分子微球，通常根據(jù)使用諸如二氯甲烷及乙酸乙酯的有機溶劑的溶液蒸發(fā)法或溶劑萃取法制備。首先，對溶液蒸發(fā)法進行簡要說明(參照美國專利第6，471，996號、第5，985，309號及第5，271，945)，把藥物分散或溶解于溶解有高分子化合物的有機溶劑相后，使得在諸如水的分散介質(zhì)中乳化，制備水包油型(0/W, oiΙ-1n-water)乳劑后,使乳劑中的有機溶劑擴散到分散介質(zhì),通過空氣/水介面,使有機溶劑蒸發(fā),從而形成含藥物高分子微球。此時，為促進有機溶劑向分散介質(zhì)的擴散，利用減壓、升溫、使用過量水的有機溶劑萃取等工藝。這是因為，為溶解PLGA高分子化合物而一般使用的分散有機溶劑為二氯甲烷，該二氯甲烷能夠良好地溶解具有多種分子量和丙交酯乙交酯比的PLGA共聚體，水溶解度較低，為1. 32重量％，與水混合不良，因而適合于制備水包油形態(tài)的乳劑。而且，由于39. 8°C的較低沸點，從乳劑液珠擴散到水中的少量的二氯甲烷分子通過水與空氣界面而良好地蒸發(fā)。這種過程持續(xù)反復后，二氯甲烷被從乳劑珠中去除，制成微球。最后，得益于較低的沸點，具有干燥去除微球中存在的殘留二氯甲烷非常容易的優(yōu)點。如上所述，盡管二氯甲烷具有強揮發(fā)性，與水混合不良，具有遠低于水的沸點等，是制備乳劑的最佳有機溶劑，但卻具有如下嚴重問題(a)是通過實驗確認的致癌物質(zhì)；(b)破壞大氣的臭氧層，引起環(huán)境毒性，結果導致人體皮膚癌發(fā)病增加；(C)屬于美國福利部下屬的美國毒物和疾病登記署(Agency for Toxic Substances and Disease Registry)規(guī)定的最危險的38種毒性有害物質(zhì)之一 ；(d)水溶解度低，約為1. 32重量％，二氯甲烷使用總量中只有極少部分溶解于 水并蒸發(fā)，因而如要完全去除乳劑珠中的二氯甲烷，需要相當長的時長。例如，在美國專利第6，884，435號中，為從乳劑中去除二氯甲烷而徹夜攪拌乳齊U，為縮短微球制備時間，使反應器(reactor)的溫度上升或?qū)霚p壓條件(參照美國專利第 3，691，090 號、第 3，891，570 號、第 6，270，700 號及第 6，572，894 號)。另一方面，用于制備含藥物高分子微球的溶劑萃取法，是使用大量的增溶劑來有效萃取乳劑珠中的有機溶劑的方法。有機溶劑被從乳劑珠萃取后，原來溶解的高分子化合物硬化，乳劑珠轉(zhuǎn)換成微球。一般使用的增溶劑是水，有機溶劑的水溶解度的程度對所需的水量產(chǎn)生很大影響。例如，就二氯甲烷而言，由于水溶解度為1. 32重量％，必須使用大量的水，才能萃取乳劑中的二氯甲烷，但是在這種情況下，大量生成含有二氯甲烷的廢水，這種廢水的處理也是個問題。因此，在溶劑萃取法中，與二氯甲烷相比，主要使用水溶解度高的乙酸乙酯。乙酸乙酯的水溶解度達到8. 7重量％，與二氯甲烷相比，以相對較少量的水便能夠萃取，另外還具有屬非鹵化有機溶劑的優(yōu)點。但是，乙酸乙酯的沸點為77°C，遠高于二氯甲烷39. 8°C的沸點，在干燥時，存在去除殘留溶劑相當費力的缺點。另外，具有特定分子量和丙交酯乙交酯比的PLGA高分子化合物，表現(xiàn)出在乙酸乙酯中溶解不良的物性。因此，美國專利第4，389，840 號、第 4，530，840 號、第 6，544，559 號、第 6，368，632號及第6，572，894號等提出同時利用溶液蒸發(fā)法與溶劑萃取法的技術。即，制備乳劑后，一部分有機溶劑通過蒸發(fā)過程去除，殘存的有機溶劑使用溶劑萃取法去除。例如，美國專利第4，389，840號提出一種方法，把藥物與PLGA高分子化合物溶解于二氯甲烷后，使其在水中乳化，制備水包油型乳劑，然后通過蒸發(fā)過程去除40至60重量％的二氯甲烷，利用大量水萃取殘存的二氯甲烷，從而制備微球。但是，這些現(xiàn)有方法由于其使用的有機溶劑的水溶解度不夠高，必須使用極度過量的水(有機溶劑的水溶解度X10倍以上)。為此需要極大容量的反應器，由于大量生成含有有機溶劑的廢水，面臨廢水處理所需的附帶費用增加的低效率性問題。另外，還具有難以有效去除微球內(nèi)殘存的有機溶劑的問題。本發(fā)明人在大韓民國注冊專利第10-0918092中提出了一種包括添加氨溶液，使水不溶性有機溶劑轉(zhuǎn)換成水溶性有機溶劑的步驟的含藥物高分子微球制備方法。根據(jù)所述方法，能夠在使廢水的發(fā)生實現(xiàn)最小化的同時，簡便、迅速地制備高分子微球。但是，即使在使用這種方法的情況下，依然存在高分子微球內(nèi)的殘存有機溶劑量占1%以上的問題。當微球內(nèi)殘留顯著量的有機溶劑時，干燥過程中發(fā)生的微球間的凝集現(xiàn)象突出。因此，干燥后，微球未能個別地分散，在注射過程中發(fā)生問題的隱患增大，藥物釋放再現(xiàn)性下降，另外，殘留溶劑量超過許可下限值，發(fā)生難以從監(jiān)管當局取得制品許可的問題。
因此，迫切需要開發(fā)一種能夠使高分子微球內(nèi)的殘存有機溶劑實現(xiàn)最小化的新的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
為此，本發(fā)明人針對利用酸或堿去除水不溶性有機溶劑的高分子微球制備方法，在對減小制備的高分子微球的殘留有機溶劑量的方法進行研究的過程中發(fā)現(xiàn)，在預先向分散溶劑中追加用于分散相制備的水不溶性有機溶劑的情況下，制備的高分子微球的殘留有機溶劑的濃度進一步減小，從而完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明的目的在于提供一種高分子微球的制備方法，包括混合水不溶性有機溶劑與分散溶劑的步驟；混合高分子化合物、藥物及水不溶性有機溶劑而制成分散相的步驟；把所述分散相混合于混合了所述水不溶性有機溶劑的分散溶劑而制備0/W(oil-1n-water,水包油)型、0/0(oil-1n_oil,油包油)型或 W/0/W(water-1noil-1n-water,水包油包水)型乳劑的步驟；以及在所述制備的乳劑中添加堿或酸而從乳劑中去除水不溶性有機溶劑的步驟。另外，本發(fā)明的另一目的在于提供一種高分子微球的制備方法，包括混合水不溶性有機溶劑與分散溶劑的步驟；混合高分子化合物、藥物及水不溶性有機溶劑而制成分散相的步驟；把所述分散相混合于混合了所述水不溶性有機溶劑的分散溶劑而制備0/W(oil-1n-water,水包油)型、0/0(oil-1n_oil,油包油)型或 W/0/W(water-1noil-1n-water，水包油包水)型乳劑的步驟；在所述制備的乳劑中添加堿或酸而從乳劑中去除水不溶性有機溶劑的步驟；以及收得制備的去除了水不溶性有機溶劑的高分子微球，并在加溫的分散溶劑中進行再分散的步驟。本發(fā)明的另一目的在于提供一種根據(jù)所述方法制備的高分子微球。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種包含根據(jù)所述方法制備的高分子微球作為有效成份的藥物傳遞用組合物。為達成如上目的，本發(fā)明提供一種高分子微球的制備方法，包括混合水不溶性有機溶劑與分散溶劑的步驟；混合高分子化合物、藥物及水不溶性有機溶劑而制成分散相的步驟；把所述分散相混合于混合了所述水不溶性有機溶劑的分散溶劑而制備0/W(oil-1n-water,水包油)型、0/0(oil-1n_oil,油包油)型或 W/0/W(water-1noil-1n-water,水包油包水)型乳劑的步驟；以及在所述制備的乳劑中添加堿或酸而從乳劑中去除水不溶性有機溶劑的步驟。為達成本發(fā)明的另一目的，本發(fā)明提供一種高分子微球的制備方法，包括混合水不溶性有機溶劑與分散溶劑的步驟；混合高分子化合物、藥物及水不溶性有機溶劑而制成分散相的步驟；把所述分散相混合于混合了所述水不溶性有機溶劑的分散溶劑而制備0/W(oil-1n-water,水包油)型、0/0(oil-1n_oil,油包油)型或 W/0/W(water-1noil-1n-water，水包油包水)型乳劑的步驟；在所述制備的乳劑中添加堿或酸而從乳劑中去除水不溶性有機溶劑的步驟；以及收得制備的去除了水不溶性有機溶劑的高分子微球，并在加溫的分散溶劑中進行再分散的步驟。為達成本發(fā)明的另一目的，本發(fā)明提供一種根據(jù)所述方法制備的高分子微球。為達成本發(fā)明的另一目的，本發(fā)明提供一種包含根據(jù)所述方法制備的高分子微球作為有效成份的藥物傳遞用組合物。下面進一步詳細說明本發(fā)明的內(nèi)容。本發(fā)明的高分子微球制備方法特征在于包括步驟(a)，混合水不溶性有機溶劑與分散溶劑；步驟(b)，混合高分子化合物、藥物及水不溶性有機溶劑，制成分散相；步驟(C)，把所述步驟(b)的 分散相混合于混合了所述步驟(a)的水不溶性有機溶劑的分散溶劑，制備0/W (oil-1n-water,水包油)型、0/0(oil-1n_oil,油包油)型或W/0/W(water-1n oil-1n-water,水包油包水)型乳劑；以及步驟(d)，在所述步驟(C)制備的乳劑中添加堿或酸，從乳劑中去除水不溶性有機溶劑。把本發(fā)明的高分子微球制備方法按步驟分開具體說明如下。在步驟(a)中，混合水不溶性有機溶劑與分散溶劑。本發(fā)明的水不溶性有機溶劑可以溶解本行業(yè)公知的用于制備高分子微球的高分子化合物，只要是借助于酸或堿而被水解，水解產(chǎn)物均良好溶于水的成份，可以無限制地使用。一般而言，具有酰胺(amide)、酯(ester)、酸酐(anhydride)以及氫鹵酸(halogenacid)結構的化合物被認為借助于酸/堿而被水解。具有酸酐結構的化合物經(jīng)水解反應，生成水溶性的羧酸，具有酯結構的化合物水解成水溶性的羧酸與乙醇。具有氫鹵酸結構的化合物水解成水溶性的羧酸與氫鹵酸(HF、HCUHBr, HI等)。就具有酰胺結構的化合物而言，由于水解成羧酸與胺，當此時生成的胺為溶解于水的產(chǎn)物時，所述酰胺包括于本發(fā)明的水不溶性有機溶劑。本發(fā)明中的水不溶性有機溶劑可以是具有氫鹵酸(acid halogen)結構的化合物、具有酸酐(anhydride)結構的化合物、磷酸酐(phosphoric anhydride)化合物、具有酯結構的化合物、羧酸酯(carboxylic esters)化合物、磷酸酯(phosphoric esters)化合物、硫酸酯化合物、硝酸酯化合物、硼酸酯化合物、具有酰胺(amide)結構的化合物以及羧酸酰胺(carboxylic amides)化合物,優(yōu)選地,可以是乙酸甲酯(methyl acetate)、乙酸乙酯(ethyl acetate)、乙酸丙酯(propyl acetate)、乙酸異丙酯(isopropyl acetate)、乙酸丁酯(butyl acetate)、甲酸甲酉旨(methyl formate)、甲酸乙酯(ethyl formate)、甲酸異丙酯(isopropyl formate)、甲酸丙酯(propyl formate)、甲酸丁酯(butyl formate)、二氯乙酸甲酯(methyl dichloroacetate)、氯乙酸甲酯(methyl chloroacetate)、氯乙酸乙酯(ethyl chloroacetate)、二氯乙酸乙酯(ethyl dichloroacetate)、氟乙酸甲酯(methyl f luoroacetate)、二氟乙酸甲酯(methyl dif luoroacetate)、氟乙酸乙酯(ethyl fluoroacetate)、二氟乙酸乙酯(ethyl difluoroacetate)、順丁烯二酸酐(maleic anhydride)、乙酸酐(acetic anhydride)、丙酸酐(propionic anhydride)、憐酸酐(phosphoric anhydride)、乙酰胺(acetamide)、丙酰胺(propionamide)、丁酰胺(butylamide)以及羧基酸胺(carboxyl amide)。更優(yōu)選地，可以是乙酸乙酯(ethyl acetate)、乙酸甲酯(methyl acetate)、甲酸甲酯(methyl formate)、甲酸乙酯(ethyl formate)、甲酸異丙酯(isopropyl formate)、甲酸丙酯(propyl formate)、乙酸酐(acetic anhydride)或丙酸酐(propionic anhydride)。本發(fā)明中使用的分散溶劑包括含有乳化劑的水性分散溶劑或非水性分散溶劑，在制備0/W型及W/0/W型乳劑時，可以使用水性分散溶劑，在制備0/0型乳劑時，可以使用非水性分散溶劑。作為水性分散溶劑，可以使用親水性乳化劑，例如，可以使用含有諸如聚乙烯醇及聚山梨酸酯(Polysorbate)系列(例如聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯65、聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯85)的乳化劑的水溶液或其共溶劑。作為非水性分散溶齊U，可以使用親油性乳化劑，例如，可以使用含有諸如脂肪酸甘油酯(Glycerin Esters ofFatty Acids)、卵磷脂(lecithin)的乳化劑的娃油、植物油、甲苯或木聚糖。所述分散溶劑中含有的乳化劑的濃度可以為O. 05至15%(w/v)?；旌嫌谒龇稚⑷軇┲械乃蝗苄杂袡C溶劑量會因用于制備高分子微球的高分子化合物的種類、封入的藥物的種類及分散溶劑的種類而異，優(yōu)選地，可以添加至水不溶性有機溶劑的水溶度(water solubility)以下。當混合的量過小時,高分子微球表面結構形成多孔性，藥物的初始釋放量增加，當添加超過水溶度時，有機溶劑去除困難，殘留有機溶劑的濃度增加。在步驟(b)中，混合高分子化合物、藥物及水不溶性有機溶劑，制成分散相。本發(fā)明的“分散相”，是指高分子化合物及藥物溶解混合于水不溶性有機溶劑。步驟(b)的水不溶性有機溶劑的示例如所述步驟(a)中所述。步驟(b)的水不溶性有機溶劑，優(yōu)選地，可以是與所述步驟(a)中使用者相同種類的有機溶劑，根據(jù)需要，水不溶性有機溶劑可以使用由I種以上的不同有機溶劑混合的共溶劑，從而調(diào)節(jié)要封入微球的藥物的溶解度，或根據(jù)需要控制乳劑珠的硬化速度。本發(fā)明的制備方法中使 用的高分子化合物只要是本行業(yè)公知的高分子化合物，均可無限制地使用，但優(yōu)選可以是聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸與羥基乙酸共聚物、聚丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚磷腈、聚亞氨碳酸酯、聚磷酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、乳酸與己內(nèi)酯的共聚體、聚己內(nèi)酯、聚羥基戊酸酯、聚羥基丁酸酯、聚氨基酸、乳酸與氨基酸的共聚體以及它們的混合物，更優(yōu)選可以是聚丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)。另外，優(yōu)選地，本發(fā)明的制備方法中使用的高分子化合物可以是處理成末端可被酸或堿水解的高分子化合物，例如，可以是末端被酯化的PLGA、被酯化的PCL(聚己內(nèi)酯)、被酯化的聚酸酐。本發(fā)明的制備方法中使用的藥物包括全部親水性藥物和水性藥物，如果能被封入高分子微球，則可無限制地使用，優(yōu)選可以是黃體酮(progesterone)氟哌唆醇(haloperidol)、甲哌硫丙硫蒽(thiothixene)、奧氮平(olanzapine)、氯氮平(clozapine)、溴哌利多(bromperidol)、哌迷清(pimozide)、利培酮(risperidone)、齊拉西酮(ziprasidone)、二氮平(diazepma)、氯氟卓乙酯(ethyl loflazepate)、阿普唑侖(alprazolam)、奈莫必利(nemonapride)、氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、文拉法辛(venlafaxine)、多奈哌齊(donepezil)、他克林(tacrine)、加蘭他敏(galantamine)、利斯的明(rivastigmine)、司來吉蘭(selegiline)、羅匹尼羅(ropinirole)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexyphenidyl)、澳隱亭(bromocriptine)、苯扎托品(benztropine)、秋水仙堿(colchicine)、去甲西泮(nordazepam)、依替唑侖(etizolam)、溴西泮(bromazepam)、氯噻西泮(clotiazepam)、美沙唑侖(mexazolum)、丁螺環(huán)酮(buspirone)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、生長激素(somatotropin)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、奧曲妝(octreotide)、西曲瑞克(cetrorelix)、醋酸善得定(sandostatin acetate)、促性腺激素(gonadotropin) >氟康唑(fluconazole)、依曲康唑(itraconazole)、咪唑立賓(mizoribine)、環(huán)抱菌素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)、克拉屈濱(cladribine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、維甲酸(tretinoin)、卡氮芥(carmusitne)、阿那格雷(anagrelide)、阿霉素(doxorubicin)、阿那曲唑(anastrozole)、去甲氧柔紅霉素(idarubicin)、順氯氨鉬(cisplatin)、更生霉素(dactinomycin)、多西他賽(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)、雷替曲塞(raltitrexed)、表柔比星(epirubicin)、來曲唑(Ietrozole)、甲氟喹(mefloquine)、伯氨喹(primaquine)、奧昔布寧(oxybutynin)、托特羅定(tolterodine)、烯丙雌醇(alIylestrenol)、洛伐他丁(Iovostatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(provastatin)、阿托伐他汀(atrovastatin)、阿侖憐酸鈉(alendronate)、鮭降 I丐素(salcatonin)、雷洛昔芬(raloxifene)、氧雄龍(oxadrolone)、結合雌激素(conjugated estrogen)、雌二醇(estradiol)、戍酸雌二酉享(estradiol valerate)、苯甲雌二酉享(estradiol benzoate)、塊雌醇(ethinylestradiol)、依托孕烯(etonogestrel)、左塊諾孕酮(Ievonorgestrel)、替勃龍(tibolone)、卩比羅昔康(piroxicam)以及炔諾酮(norethisterone),也可以是諸如蛋白質(zhì)、核酸等的高分子物質(zhì)。所述高分子化合物以藥物I重量份為基準，可以使用I至500重量份，優(yōu)選可以使用I至50重量份的量。在步驟(c)中，把所述步驟(b)的分散相混合于混合了所述步驟(a)的水不溶性有機溶劑的分散溶劑，制備0/W (Oil-1n-water，水包油)型、0/0(oil-1n_oil，油包油)型或 W/0/W(water_inoil-1n-water,水 包油包水)型乳劑。關于乳劑的制備，為制備0/W(oil-1n-water，水包油)型乳劑，可以混合高分子化合物、藥物及水不溶性有機溶劑而制成分散相，將其混合于添加了水不溶性有機溶劑的分散溶劑中進行制備；為制備0/0(oil in oil，油包油)型乳劑，可以混合高分子化合物、藥物及有機溶劑而制成分散相，將其混合于使用了與前面使用的有機溶劑不混合的有機溶劑的分散溶劑進行制備；為制備W/0/W(water-1n_oiΙ-1n-water)型乳劑,可以使溶解有藥物的水溶液在溶解有高分子化合物的水不溶性有機溶劑中乳化，制成W/0(water-1n-Oil，油包水)型乳劑后，將其再次混合于添加了水不溶性有機溶劑的分散溶劑，制備W/0/W(water-1n-oiΙ-1n-water)型乳劑。在步驟(c)中混合的分散相與混合了水不溶性有機溶劑的分散溶劑的體積比，優(yōu)選可以是1:3至100，最優(yōu)選可以是1:4至20。如果分散溶劑的比例小于所述范圍，則無法良好地發(fā)生乳化現(xiàn)象，如果大于所述范圍，則存在廢溶液過度增加的問題。在步驟(d)中，在所述步驟(C)制備的乳劑中添加堿或酸，從乳劑中去除水不溶性有機溶劑。在本發(fā)明中，添加堿或酸溶液而從乳劑中去除水不溶性有機溶劑的步驟，優(yōu)選借助于水解反應實現(xiàn)。水解反應作為添加水而分解成2種物質(zhì)的反應，是指在具有酯結構的化合物的情況下，水解成羧酸與乙醇，在具有酸酐結構的化合物的情況下，水解成羧酸，在具有酰胺結構的化合物的情況下，水解成羧酸與胺，在具有氫鹵酸結構的化合物的情況下，水解成羧酸與氫鹵酸(HF、HCl、HBr、HI等)的反應。通過該反應，使少量擴散于(或溶解于)一層(例如，水層(water phase))的所述水不溶性有機溶劑轉(zhuǎn)換成完全溶解于水的水溶性有機溶劑，隨著這種轉(zhuǎn)換，使水不溶性有機溶劑能夠擴散到水層。這種過程繼續(xù)進行，水不溶性有機溶劑被從乳劑內(nèi)去除，使乳劑珠硬化成微球，從而能夠制備目標的含藥物高分子微球。上述從乳劑內(nèi)去除水不溶性有機溶劑，不僅是完全或?qū)嵸|(zhì)上(達到檢測不到水平)消除水不溶性有機溶劑，而且包括使水不溶性有機溶劑比酸或堿投入前的初始水平減少。此時，由于乳劑珠的快速硬化，乳劑珠顆粒間的相互作用受到抑制，可以無凝聚地獲得目標的高分子微球。此時，酸催化所述反應，堿在反應中消耗，一旦添加，其量即使比水不溶性有機溶劑少或多，對所述反應的發(fā)生不會有大影響。不過，如果添加過多摩爾數(shù)的酸或堿，藥物與高分子化合物的穩(wěn)定性會存在問題，所以應考慮適宜的量。優(yōu)選地，堿溶液可以添加得使水不溶性有機溶劑的摩爾數(shù)與堿溶液的摩爾數(shù)比達到1:0.1至10，更優(yōu)選達到1:0. 2至5，更更優(yōu)選達到1:0. 3至3，最優(yōu)選達到1:0. 5至1. 5。所述步驟(C)及步驟(d)的乳劑的溫度會因高分子化合物、藥物、水不溶性有機溶齊U、堿或酸的種類而異，但優(yōu)選地可以為0°c至35°C。當乳劑的溫度超過35°C時，根據(jù)藥物、高分子化合物、堿或酸的種類，可能會出現(xiàn)藥物及高分子化合物的分解，當降低至不足0°c時，水溶性分散溶劑結凍，無法良好地形成乳劑。堿優(yōu)選可以是氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鋰(LiOH)、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化銨(ΝΗ40Η)、氫氧化銅(Cu(OH)2)及氫氧化鐵(Fe (OH)3),酸優(yōu)選可以是鹽酸(HC1)、硝酸(HNO3)、硫酸(H2SO4)、乙酸(CH3COOH)JJ^ (H3BO3)及碳酸(H2CO3)。如上所述，根據(jù)本發(fā)明的方法，不需要原來的溶劑蒸發(fā)或溶劑萃取工序，使用少量的水，使廢水的發(fā)生實現(xiàn)最小化，并能夠在短時間內(nèi)簡便地制備含藥物高分子微球。另外，根據(jù)本發(fā)明的高分子微球制備方法，能夠制備高分子微球內(nèi)的殘留有機溶劑濃度低的高分子微球。 另一方面，本發(fā)明提供一種高分子微球的制備方法，包括步驟(a)，混合水不溶性有機溶劑與分散溶劑；步驟(b)，混合高分子化合物、藥物及水不溶性有機溶劑，制成分散相；步驟(C)，把所述步驟(b)的分散相混合于混合了所述步驟(a)的水不溶性有機溶劑的分散溶劑，制備0/W (oil-1n-water,水包油)型、0/0(oil-1n_oil,油包油)型或W/0/W(water-1n oil-1n-water,水包油包水)型乳劑；步驟(d)，在所述步驟(C)制備的乳劑中添加堿或酸，從乳劑中去除水不溶性有機溶劑；以及步驟(e)，收得在所述步驟(d)中制備的去除了水不溶性有機溶劑的高分子微球，在加溫的分散溶劑中進行再分散。把本發(fā)明的高分子微球制備方法按步驟分開具體說明如下。步驟(a)至步驟(d)與前述相同。在步驟(e)中，收得在所述步驟(d)中制備的去除了水不溶性有機溶劑的高分子微球，在加溫的分散溶劑中進行再分散。
本發(fā)明的再分散過程中使用的分散溶劑，包括含有乳化劑的水性分散溶劑或非水性分散溶劑，在制備0/W型及W/0/W型乳劑時，可以使用水性分散溶劑，在制備0/0型乳劑時，可以使用非水性再分散溶劑。作為水性分散溶劑，可以使用親水性乳化劑，例如，含有諸如聚乙烯醇及聚山梨酸酯(Polysorbate)系列(例如，聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯65、聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯85)的乳化劑的水溶液或其共溶劑。作為非水性分散溶劑，可以使用親油性乳化劑，例如，可以使用含有諸如脂肪酸甘油酯(Glycerin Estersof Fatty Acids)、卵磷脂(lecithin)的乳化劑的娃油、植物油、甲苯或木聚糖。所述分散溶劑中含有的乳化劑的濃度可以為O. 05至15%(w/v)。加溫的分散溶劑的溫度會因藥物、水不溶性有機溶劑及高分子化合物的種類及量而異，但優(yōu)選可以為20°C至80°C，更優(yōu)選可以為30°C至50°C，最優(yōu)選可以為30°C至40°C。如果所述分散溶劑的溫度降低到不足20°C，則殘留有機溶劑的量會增加，當超過80°C時，會出現(xiàn)高分子微球的變形。再分散于加溫的分散溶劑的高分子微球，其微球內(nèi)的有機溶劑濃度進一步減小。如此一來，根據(jù)本發(fā)明的方法，無需原來的溶劑蒸發(fā)或溶劑萃取工序，使用少量的水，使廢水的發(fā)生實現(xiàn)最小化，并能夠在短時間內(nèi)簡便地制備含藥物高分子微球，可以使制備的高分子微球內(nèi)的殘留有機溶劑的濃度減小。另一方面，在本發(fā)明中，提供一種根據(jù)所述本發(fā)明的方法制備的高分子微球。根據(jù)本發(fā)明的方法制備的高分子微球，其殘留有機溶劑濃度低，能夠調(diào)節(jié)藥物的體內(nèi)釋放速度。這種根據(jù)本發(fā)明方法制備的高分子微球具有O.1至1000 μπι的平均粒徑，優(yōu)選具有10至ΙΟΟμπι的平均粒徑，可以根據(jù)需要，含有多種重量的藥物。另外，在使用本發(fā)明的高分子微球的情況下，由于能夠有效傳遞高分子微球中包含的藥物，因此，本發(fā)明提 供包含根據(jù)本發(fā)明的制備方法制備的高分子微球作為有效成份的藥物傳遞用組合物。本發(fā)明的藥物傳遞用組合物根據(jù)包含的藥物，其對象疾病會各異，這是所屬領域的技術人員容易理解的。在本發(fā)明的一個實施例中，使用分散溶劑中混合的水不溶性有機溶劑的不同濃度制備高分子微球后，測量了相應的殘留溶劑濃度。結果確認與是否包含藥物無關，在預先在分散溶劑中添加了有機溶劑的情況下，殘留有機溶劑的濃度最高降到25%水平(參照實施例I)。在本發(fā)明的另一實施例中，比較了再分散步驟的不同分散溶劑溫度下的殘留溶劑濃度。把直至在微球制備過程加入堿或酸溶液而使反應終結的時間點定義為步驟1，把反應終結后直至使通過過濾而分離的高分子微球再分散于PVA溶液并終結攪拌的時間點定義為步驟2，當制備含有奧氮平60mg的高分子微球時，針對把步驟1、2均加溫并保持于33°C而制備的高分子微球與只把步驟I或步驟2加溫并保持于33°C而制備的高分子微球，測量了殘留溶劑。結果確認與步驟I是否加溫無關，對步驟2加溫的兩組高分子微球與不對步驟2加溫的高分子微球相比，殘留溶劑的濃度顯著降低(參照實施例2-1)。這種結果在使用不同PLGA種類反復實驗的情況下同樣出現(xiàn)(參照實施例2-2)。在本發(fā)明的另一實施例中，增加使用的高分子的用量及藥物的量，制備高分子微球后，測量了殘留溶劑的量。結果確認在對再分散步驟(步驟2)加溫的情況下，能夠較低地維持殘留溶劑的量(參照實施例2-3)。在本發(fā)明的另一實施例中，比較了分散溶劑中混合的不同水不溶性有機溶劑濃度下的殘留溶劑濃度。把高分子化合物溶解于甲酸乙酯，制成分散相，使其分別在預先添加了O、1、2或4ml甲酸乙酯的20ml的O. 5%PVA水溶液中分別乳化，制成乳劑，添加堿，去除水不溶性有機溶劑，利用該方法制備高分子微球后，測量了殘留溶劑的量，拍攝了高分子微球。結果確認預先在分散溶劑中添加的有機溶劑的濃度越增加，高分子微球中殘留的溶劑的濃度越降低。另外，即使在分散溶劑中預先添加了有機溶劑，也穩(wěn)定地制備出球形的高分子微球(參照實施例3)。在本發(fā)明的另一實施例中，不經(jīng)過在本發(fā)明的分散溶劑中預先混合水不溶性有機溶劑的步驟，使用分散相與分散溶劑的不同比率，制備高分子微球后，測量了相應的殘留溶劑的濃度變化。把分散相與分散溶劑的比率調(diào)節(jié)為1:10、1 :6或1:4，分別制備高分子微球后，測量了殘留溶劑的量。結果確認在分散相與分散溶劑的比例為1:4或1:6的情況下，與1:10的情形相t匕，使用溶劑(EA或EF)的殘留量雖然減小，但乙醇的殘留量增加。因此確認了通過調(diào)節(jié)分散相與分散溶劑的比率，能夠調(diào)節(jié)高分子微球的殘留溶劑的濃度。另外確認了分散相與分散溶劑的比率調(diào)節(jié)，在調(diào)節(jié)分散相的量及分散溶劑的量中哪一者方面沒有差異(參照實施例4)。在本發(fā)明的另一實施例中，使用不同的分散相與分散溶劑比率及在分散溶劑中預先混合的有機溶劑量，把再分散步驟的溫度保持在40°C，制備高分子微球，測量了相應的特性變化。分散相利用溶解有250mg高分子化合物的4ml甲酸乙酯進行固定，分散溶劑的量為20ml、30ml以及40ml，相對于分散溶劑，使預先添加于分散溶劑的有機溶劑的量從0%增加至10%時，分別制備了高分子微球。測量殘留溶劑量的結果，與在分散溶劑中根本不添加乙酸乙酯的情形相比，添加時的殘留溶劑濃度減小，特別是在分散相與分散溶劑的比例為1:10(分散溶劑PVA量為40ml)，分散溶劑中預先添加了有機溶劑的情況下，殘留溶劑的量大幅增加(參照實施例5-1)。測量制備的高分子微球的收得率的結果，確認了在高分子微球收得方面沒有問題(參照實施例5-2)。測量用于高分子微球制備的高分子化合物在制備前、后的分子量變化，結果確認制備前、后的高分子化合物的分子量方面沒有有意義的變化(參照實施例5-3)。在本發(fā)明的另一實施例中，測量了含藥物高分子微球制備前、后高分子化合物的分子量變化。使用不同高分子化合物種類、藥物種類、含量及步驟1、步驟2溫度，制備高分子微球后，測量了制備前、后的高分子化合物分子量。結果確認所有高分子微球的高分子化合物的分子量均良好保存。從而確認了本發(fā)明的制備方法與藥物種類、反應溫度等條件無關，高分子化合物的分子量均良好保存(參照實施例6)。在本發(fā)明的另一實施例中，根據(jù)本發(fā)明的方法，制備了含奧氮平高分子微球。測量制備的含奧氮平高分子微球的殘留溶劑量、奧氮平封入率及高分子微球收得率，結果確認殘留溶劑的濃度保持較低，封入率及收得率良好，大部分在70%以上(參照實施例7-2)。在本發(fā)明的另一實施例中，使用與實施例1至7中使用者不同的水不溶性有機溶劑制備了高分子微球。把乙酸乙酯作為水不溶性有機溶劑，制備高分子微球，測量殘留溶劑量、奧氮平封入率及高分子微球收得率的結果，確認了殘留溶劑量保持較低，封入率大部分在85%以上，收得率良好，大部分在70%以上(參照實施例8-2)。在本發(fā)明的另一實施例中，制備含奧氮平高分子微球，試驗分散性與注射性后，對小鼠(rat)進行注射，然后測量血液中奧氮平的濃度，以該方法進行藥物動力學試驗。結果確認包含本發(fā)明的含奧氮平高分子微球的組合物的分散性及注射性良好，能作為注射劑使用，對小鼠注射時，血液中奧氮平持續(xù)釋放80天(參照實施例9)。

在本發(fā)明的另一實施例中，制備了并非含有奧氮平，而是含有阿那曲唑的高分子微球。確認了制備的高分子微球的收得率及封入率幾乎為80%以上，與PLGA種類無關，均適合，平均顆粒大小適合，為30至60um水平。確認了殘留溶劑的濃度也為很低數(shù)值，與試驗種類無關，適合。另外，電子顯微鏡拍攝結果確認:與PLGA的種類無關，很好地制備成全面圓滑的球形，特別是在把藥物含量提高到40%的情況下，表面未觀察到藥物的結晶，確認了封入良好(參照實施例10-2)。通過制備的高分子微球的凝膠滲透分析(GPC)，測量了分子量變化，結構確認了大部分情況下無分子量的變化。為分析制備的高分子微球內(nèi)的雜質(zhì)，以所述制備的含阿那曲唑高分子微球為對象，實施了超高效液相色譜(Ultra PerformanceLiquid Chromatography, UPLC)分析。結果確認本發(fā)明的高分子微球的平均雜質(zhì)為O. 17%，相當?shù)?。另外，在苛刻條件下進行為期2個月的穩(wěn)定性試驗，結果為雜質(zhì)含量不足O. 23%，藥物含量變化不足10%，確認了根據(jù)本發(fā)明的制備方法制備的高分子微球的穩(wěn)定性優(yōu)秀(參照實施例10-3)。在本發(fā)明的另一實施例中，所述制備的高分子微球的持續(xù)性試驗是把本發(fā)明的高分子微球置于透析膜(Dialysis membrane)，以每隔既定時間更換緩沖液的方法進行了測量。結果確認在所有劑型的高分子微球中，幾乎不釋放殘留藥物。另外確認根據(jù)使用的高分子化合物的種類，丙交酯的比率越高，藥物越緩慢釋放，藥物含量越高，釋放速度越快。從而確認了可以調(diào)節(jié)高分子微球制備所使用的高分子化合物的種類及封入的藥物量，調(diào)節(jié)釋放速度(參照實施例10-4)。在本發(fā)明的另一實施例中，通過動物試驗測量了所述制備的高分子微球的持續(xù)性試驗。把所述制備的含阿那曲唑高分子微球按20mg/kg對小鼠進行肌肉注射后，測量了血液中的阿那曲唑濃度。結果確認對根據(jù)本發(fā)明的方法制備的高分子微球進行給藥時，根據(jù)制備的高分子微球的種類，最高持續(xù)釋放藥物120天(參照實施例10-5)。
綜上所述，本發(fā)明提供一種包括混合水不溶性有機溶劑與分散溶劑的步驟以及利用堿或酸把水不溶性有機溶劑從乳劑中去除的步驟的新的高分子微球的制備方法、根據(jù)所述制備方法制備的高分子微球以及包含所述高分子微球的藥物傳遞用組合物。本發(fā)明的制備方法不需要原來的溶劑蒸發(fā)或溶劑萃取工序，使用少量水，使廢水的產(chǎn)生實現(xiàn)最小化，并能夠在短時間內(nèi)簡便地制備目標的含藥物高分子微球，能夠把制備的高分子微球內(nèi)的殘留溶劑濃度保持較低，對制備持續(xù)釋放型醫(yī)藥品具有效果。


圖1是未預先在分散溶劑中添加水不溶性有機溶劑而制備的高分子微球的殘留溶劑測量結果圖表。圖2是含有奧氮平的高分子微球的電子顯微鏡照片。圖2A是在制備過程中將溫度保持在33°C而制備的高分子微球的照片，圖2B是未經(jīng)加溫步驟而制備的高分子微球的照片。兩種情形均確認了高分子微球良好制備成球形，奧氮平被良好封入高分子微球內(nèi)。圖3是把步驟2的溫度保持在40°C，使藥物及高分子化合物的量增加而制備的高分子微球的電子顯微鏡照片。圖3A是藥物量為60mg的情形的高分子微球照片，圖3B是藥物量為SOmg的情形的高分子微球照片。圖4是顯示在預先添加于分散溶劑中的有機溶劑不同濃度下的高分子微球內(nèi)的殘留溶劑濃度的圖表。圖5是使用不同的預先添加于分散溶劑的有機溶劑濃度而制備的高分子微球的電子顯微鏡照片(Add :預先添加于分散溶劑的水不溶性有機溶劑(甲酸乙酯)量(ml))。圖6是為測量高分子微球制備前、后的高分子化合物的分子量而制作的標準檢量曲線。圖7是含有奧氮平的高分子微球的電子顯微鏡照片(制備編號為實施例的含奧氮平高分子微球的制備編號)。圖8是把包含含奧氮平高分子微球的組合物對小鼠(rat)注射后測量血液中奧氮平濃度變化的結果圖表(制備編號是實施例9的含奧氮平高分子微球的制備編號)。圖9是含有阿那曲唑的高分子微球的電子顯微鏡照片(照片的編號是指實施例10的制備編號，拍攝了以相應制備編號的組成成份制備的含阿那曲唑高分子微球)。圖10是根據(jù)本發(fā)明方法制備的含有阿那曲唑的高分子微球的試管內(nèi)(in vitro)釋放試驗結果圖表。圖11是根據(jù)本發(fā)明方法制備的含有阿那曲唑的高分子微球的持續(xù)性動物實驗結果圖表。把各組成成份的根據(jù)本發(fā)明方法制備的含阿那曲唑高分子微球肌肉注射于小鼠后測量血液中阿那曲唑濃度的結果圖表(全部按20mg/kg用量注射)。
具體實施例方式下面根據(jù)實施例對本發(fā)明進行詳細說明。不過，下述實施例只是對本發(fā)明的示例，本發(fā)明的內(nèi)容并非限定于下述實施例?！磳嵤├?>分散溶劑中混合的不同水不溶性有機溶劑濃度下的殘留溶劑濃度對比實驗
<1-1>根據(jù)原有方法制備高分子微球時的殘留溶劑測量把75252. 5E PLGA高分子O. 25g溶解于甲酸乙酯(EF) 4ml后，使得在O. 5%聚乙烯醇(PVA) 40ml中乳化，制成了乳劑。然后，把28%NH3溶液3. 4ml添加于乳劑，反應30分鐘，添加蒸餾水后進行了過濾。對微球進行分離，重新再分散于O. l%PVA80ml并進行攪拌。為進行本實驗而使用的7525 2. 5E PLGA高分子信息如下。表I
權利要求
1.一種高分子微球的制備方法，包括 步驟(a)，混合水不溶性有機溶劑與分散溶劑； 步驟(b)，混合高分子化合物、藥物及水不溶性有機溶劑，制成分散相； 步驟(C)，把所述步驟(b)的分散相混合于混合了所述步驟(a)的水不溶性有機溶劑的分散溶劑，制備0/W(oil-1n-water,水包油)型、0/0(oil-1n_oil,油包油)型或W/0/W (water-1n oi l-1n-water,水包油包水)型乳劑；以及 步驟(d)，在所述步驟(C)制備的乳劑中添加堿或酸，從乳劑中去除水不溶性有機溶劑。
2.一種高分子微球的制備方法，包括 步驟(a)，混合水不溶性有機溶劑與分散溶劑； 步驟(b)，混合高分子化合物、藥物及水不溶性有機溶劑，制成分散相； 步驟(C)，把所述步驟(b)的分散相混合于混合了所述步驟(a)的水不溶性有機溶劑的分散溶劑，制備0/W(oil-1n-water,水包油)型、0/0(oil-1n_oil,油包油)型或W/0/W(water-1n oil-1n-water,水包油包水)型乳劑； 步驟(d)，在所述步驟(C)制備的乳劑中添加堿或酸，從乳劑中去除水不溶性有機溶劑；以及 步驟(e)，收得在所述步驟(d)中制備的去除了水不溶性有機溶劑的高分子微球，在加溫的分散溶劑中進行再分散。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的高分子微球的制備方法，其特征在于 所述步驟(b)的水不溶性有機溶劑與所述步驟(a)的水不溶性有機溶劑相同。
4.根據(jù)權利要求1或2所述的高分子微球的制備方法，其特征在于 在所述步驟(c)中，步驟(b)的分散相與步驟(a)的水不溶性有機溶劑混合的分散溶劑的比為1:3至100。
5.根據(jù)權利要求1或2所述的高分子微球的制備方法，其特征在于 在所述步驟(C)中，步驟(b)的分散相與步驟(a)的水不溶性有機溶劑混合的分散溶劑的比為1:4至20。
6.根據(jù)權利要求2所述的高分子微球的制備方法，其特征在于 所述步驟(e)的加溫的分散溶劑的溫度為20°C至80°C。
7.根據(jù)權利要求2所述的高分子微球的制備方法，其特征在于 所述步驟(e)的加溫的分散溶劑的溫度為30°C至50°C。
8.根據(jù)權利要求1或2所述的高分子微球的制備方法，其特征在于 所述步驟(c)及步驟(d)的乳劑的溫度為0°C至35°C。
9.根據(jù)權利要求1或2所述的高分子微球的制備方法，其特征在于 所述高分子化合物選自聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸與羥基乙酸共聚物、聚丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚磷腈、聚亞氨碳酸酯、聚磷酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、乳酸與己內(nèi)酯的共聚體、聚己內(nèi)酯、聚羥基戊酸酯、聚羥基丁酸酯、聚氨基酸、乳酸與氨基酸的共聚體及由它們的混合物構成的組。
10.根據(jù)權利要求1或2所述的高分子微球的制備方法，其特征在于 所述高分子化合物為聚丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)。
11.根據(jù)權利要求1或2所述的高分子微球的制備方法，其特征在于 所述藥物是由黃體酮氟哌啶醇、甲哌硫丙硫蒽、奧氮平、氯氮平、溴哌利多、哌迷清、利培酮、齊拉西酮、二氮平、氯氟卓乙酯、阿普唑侖、奈莫必利、氟西汀、舍曲林、文拉法辛、多奈哌齊、他克林、加蘭他敏、利斯的明、司來吉蘭、羅匹尼羅、培高利特、三己芬迪、澳隱亭、苯扎托品、秋水仙堿、去甲西泮、依替唑侖、溴西泮、氯噻西泮、美沙唑侖、丁螺環(huán)酮、醋酸戈舍瑞林、生長激素、醋酸亮丙瑞林、奧曲肽、西曲瑞克、醋酸善得定、促性腺激素、氟康唑、依曲康唑、咪唑立賓、環(huán)孢菌素、他克莫司、納洛酮、納曲酮、克拉屈濱、苯丁酸氮芥、維甲酸、卡氮芥、阿那格雷、阿霉素、阿那曲唑、去甲氧柔紅霉素、順氯氨鉬、更生霉素、多西他賽、紫杉醇、雷替曲塞、表柔比星、來曲唑、甲氟喹、伯氨喹、奧昔布寧、托特羅定、烯丙雌醇、洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、阿侖磷酸鈉、鮭降鈣素、雷洛昔芬、氧雄龍、結合雌激素、雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲雌二醇、炔雌醇、依托孕烯、左炔諾孕酮、替勃龍、吡羅昔康以及炔諾酮構成的組中選擇的一者或兩者以上。
12.根據(jù)權利要求1或2所述的高分子微球的制備方法，其特征在于 所述水不溶性有機溶劑是具有在由氫齒酸、酸酐、磷酸酐、酯、羧酸酯、磷酸酯、硫酸酯、硝酸酯、硼酸酯、酰胺及羧酸酰胺構成的組中選擇的任意一種結構的水不溶性有機溶劑。
13.根據(jù)權利要求1或2所述的高分子微球的制備方法，其特征在于 所述水不溶性有機溶劑選自由乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸異丙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、二氯乙酸甲酯、氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、二氯乙酸乙酯、氟乙酸甲酯、二氟乙酸甲酯、氟乙酸乙酯、二氟乙酸乙酯、順丁烯二酸酐、乙酸酐、丙酸酐、磷酸酐、乙酰胺、丙酰胺、丁酰胺以及羧基酰胺構成的組。
14.根據(jù)權利要求1或2所述的高分子微球的制備方法，其特征在于 所述分散溶劑是選自由聚乙烯醇水溶液、聚山梨酸酯系列水溶液或作為其共溶劑的水性分散溶劑、或含有諸如脂肪酸甘油酯、卵磷脂的乳化劑的硅油、植物油、甲苯及木聚糖構成的組的非水性分散溶劑。
15.根據(jù)權利要求1或2所述的高分子微球的制備方法，其特征在于 所述堿選自由氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化銅以及氫氧化鐵構成的組。
16.根據(jù)權利要求1或2所述的高分子微球的制備方法，其特征在于 所述酸選自由鹽酸、硝酸、硫酸、乙酸、硼酸以及碳酸構成的組。
17.—種根據(jù)權利要求1或2的方法制備的高分子微球。
18.—種包含權利要求17的高分子微球作為有效成份的藥物傳遞用組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及高分子微球的制備方法及根據(jù)該方法制備的高分子微球，尤其涉及包括混合水不溶性有機溶劑與分散溶劑的步驟；混合高分子化合物、藥物及與所述水不溶性有機溶劑相同的水不溶性有機溶劑制成分散相的步驟；把分散相混合于混合了水不溶性有機溶劑的分散溶劑而制備乳劑的步驟；以及在制備的乳劑中添加堿或酸而從乳劑中去除水不溶性有機溶劑的步驟的高分子微球的制備方法、根據(jù)該方法制備的高分子微球及包括所述高分子微球的藥物傳遞用組合物。本發(fā)明提供利用堿或酸從乳劑中去除水不溶性有機溶劑的新的高分子微球的制備方法、根據(jù)所述制備方法制備的高分子微球及包括所述高分子微球的藥物傳遞用組合物。因此，本發(fā)明的制備方法不同于原有的溶劑蒸發(fā)或溶劑萃取工序，能夠用于使用少量的水便使廢水的發(fā)生實現(xiàn)最小化，并在短時間內(nèi)簡便地制備目標的含藥物高分子微球。
文檔編號C08J3/12GK103037844SQ201180035267
公開日2013年4月10日 申請日期2011年7月20日 優(yōu)先權日2010年7月21日
發(fā)明者史洪基, 李峰鏞, 嚴基安, 吳畯敎, 黃用淵, 金洪起, 李圭鎬, 洪錫炫, 李允靜 申請人:Sk化學株式會社, 梨花女子大學校產(chǎn)學協(xié)力團