專利名稱：包含聚甘油醛的組織粘合劑和密封劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)用粘合劑和密封劑領(lǐng)域。更具體地講，本發(fā)明涉及由聚甘油醛與水分散性多臂胺反應所形成的組織粘合劑和密封劑。
背景技術(shù)：
組織粘合劑和密封劑具有許多潛在的醫(yī)學應用，包括閉合傷口、補充或替代體內(nèi)手術(shù)操作中的縫合線或卡釘、防止流體如血液、膽汁、胃腸液和腦脊液滲漏、將合成的覆蓋物或鑲嵌物粘連到角膜上、藥物遞送裝置、以及作為防止術(shù)后粘連的防粘阻隔物。常規(guī)的組織粘合劑和密封劑一般不適用于廣泛的粘合劑應用領(lǐng)域。例如，氰基丙烯酸酯基的粘合劑已被用于局部傷口閉合，但是有毒降解產(chǎn)物的釋放則限制了體內(nèi)應用中的用途。纖維蛋白基的粘合劑固化緩慢，具有差的機械強度，并且具有病毒感染的風險。此外，纖維蛋白基的粘合劑不與下層組織共價鍵合。已研發(fā)了若干類型的水凝膠組織粘合劑，它們具有改善的粘合性和膠粘性，并且是無毒的(參見例如khl等人的美國專利申請公布2003/0119985，和Goldmarm的美國專利申請公布2005/000289 。這些水凝膠一般通過使具有親核基團的組分與具有親電基團的組分反應而形成，所述親電基團能夠與所述第一組分的親核基團反應，經(jīng)由共價鍵合形成交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。然而，這些水凝膠通常溶脹，過快溶解掉，或者缺乏足夠的粘合性或機械強度， 從而降低了它們作為外科手術(shù)用粘合劑的功效。Kodokian等人(共同未決和共同擁有的美國專利申請公布2006/0078536)描述了由氧化多糖與水分散性多臂聚醚胺反應生成的水凝膠組織粘合劑。這些粘合劑提供了改善的粘合性和膠粘性，在體溫下易于交聯(lián)，能夠保持初始外形穩(wěn)定性，不快速降解，并且對細胞無毒而不致使組織發(fā)炎。然而，氧化多糖在水溶液中的不穩(wěn)定性限制了它們用于商業(yè)應用的儲存壽命。例如，葡聚糖醛經(jīng)歷比其母體聚合物葡聚糖快得多的水解解聚(E. Schacht 等人，“J. Controlled Release”，1 :33_46，1984 ;Callant 等人，“Reactive Polymers", 8 129-136，1988)。因此，存在對組織粘合劑和密封劑的需要，所述組織粘合劑和密封劑具有由 Kodokian等人所述(同上)的適宜水凝膠組織粘合劑特性，但是使用包含醛基的聚合物形成，所述聚合物在水溶液中比氧化多糖更穩(wěn)定。還存在對包含聚合物的組織粘合劑和密封劑的需要，所述聚合物包含醛基，并且在水溶液中比氧化多糖更穩(wěn)定，并且具有比用氧化多糖制備的相當?shù)闹苿┑哪切╊愃频幕蚋玫恼澈蠌姸?。發(fā)明概述本發(fā)明通過提供組織粘合劑和密封劑解決了上述需求，所述組織粘合劑和密封劑通過使聚甘油醛與水分散性多臂胺反應形成，所述聚甘油醛在水溶液中比氧化多糖更穩(wěn)定。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供了試劑盒，所述試劑盒包含a)至少一種具有醛基的聚甘油醛，所述聚甘油醛具有約400至約20，000道爾頓的數(shù)均分子量，和約100至約3，000道爾頓的每醛基當量；和b)至少一種水分散性多臂胺，其中至少三個臂被至少一個伯胺基封端，其中所述多臂胺具有約450至約200，000道爾頓的數(shù)均分子量。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了由包括下列步驟的方法形成的干燥水凝膠a)在溶劑中合并(i)至少一種具有醛基的聚甘油醛，所述聚甘油醛具有約400至約20，000道爾頓的數(shù)均分子量，和約100至約3，000道爾頓的每醛基當量；和(ii)至少一種水分散性多臂胺，其中至少三個臂被至少一個伯胺基封端，所述多臂胺具有約450至約 200, 000道爾頓的數(shù)均分子量，以形成水凝膠；以及b)處理所述水凝膠以去除至少一部分所述溶劑，形成干燥的水凝膠。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了包含以下物質(zhì)的反應產(chǎn)物的組合物a)至少一種具有醛基的聚甘油醛，所述聚甘油醛具有約400至約20，000道爾頓的數(shù)均分子量，和約100至約3，000道爾頓的每醛基當量；和b)至少一種水分散性多臂胺，其中至少三個臂被至少一個伯胺基封端，所述多臂胺具有約450至約200，000道爾頓的數(shù)均分子量。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了交聯(lián)水凝膠組合物，所述組合物包含a)至少一種具有醛基的聚甘油醛，所述聚甘油醛具有約400至約20，000道爾頓的數(shù)均分子量，和約100至約3，000道爾頓的每醛基當量；和b)至少一種水分散性多臂胺，其中至少三個臂被至少一個伯胺基封端，所述多臂胺具有約450至約200，000道爾頓的數(shù)均分子量；其中所述至少一種聚甘油醛和所述至少一種水分散性多臂胺通過在聚甘油醛的醛基與水分散性多臂胺的伯胺基之間形成的共價鍵交聯(lián)。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了向活生物體組織上的解剖位點施用涂層的方法，所述方法包括向所述位點施用a)至少一種具有醛基的聚甘油醛，所述聚甘油醛具有約400至約 20，000道爾頓的數(shù)均分子量，和約100至約3，000道爾頓的每醛基當量；接著施用b)至少一種水分散性多臂胺，其中至少三個臂被至少一個伯胺基封端，所述多臂胺具有約450至約200，000道爾頓的數(shù)均分子量，或施用(b)，接著施用(a)，或?qū)?a)和(b)預混，并且在所得混合物完全固化之前，將所得混合物施用到所述位點上。發(fā)明詳述除非另外指明，如以上及本發(fā)明的整個說明書中所用，以下術(shù)語將定義如下如本文所用，術(shù)語“聚甘油醛”是指包含經(jīng)由醚鍵連接的甘油單體并且每分子具有 3至約170個醛基的聚合物。術(shù)語“醚鍵”是指兩個取代或未取代的烷基或芳基經(jīng)由氧原子連接的化學鍵(即 R-O-R')，使得R和R'均不包含另一個與形成醚鍵的碳原子直接連接的氧原子。即，醚鍵不是縮醛、縮酮、糖苷、酯或原酸酯部分的一部分。術(shù)語“每醛基當量”在本文中還被稱為“EW”，是指聚甘油醛分子量除以分子中引入
6的醛基數(shù)。術(shù)語“m· η”是指由“m”代表的量乘以由“η”代表的量。術(shù)語“水分散性多臂胺”是指具有三個或更多個聚合物鏈(“臂”)的聚合物，所述聚合物鏈可為直鏈或支鏈，從中心結(jié)構(gòu)發(fā)散出來，所述中心結(jié)構(gòu)可為單個原子、核心分子、 或聚合物主鏈，其中至少三個支鏈(“臂”)被至少一個伯胺基封端。水分散性多臂胺是水溶性的，或能夠分散于水中，形成能夠與水溶液或分散體中第二反應物反應的膠態(tài)懸浮液。術(shù)語“水分散性多臂聚醚胺”是指其中聚合物為聚醚的水分散性多臂胺。術(shù)語“聚醚”是指具有重復單元[-0-R]-的聚合物，其中R為具有2至5個碳原子的亞烴基。所述聚醚還可為包含不同重復單元的無規(guī)或嵌段共聚物，所述不同的重復單元包含不同的R基團。術(shù)語“支化的聚醚”是指具有一個或多個枝點(“臂”)的聚醚，包括星形聚醚、樹枝狀聚醚、梳形聚醚、和超支化聚醚。術(shù)語“樹枝狀聚醚”是指具有樹狀結(jié)構(gòu)和99. 9-100%支化度(美國專利申請公布 No. 2008/0045668)的高度支化的聚醚，所述支化度由D. Hdlter等人(“Acta Polym. ”，48 30-35，1997)定義。術(shù)語“梳形聚醚”是指主鏈具有多個三官能枝點的聚醚，由每個所述三官能枝點發(fā)散出直鏈臂。術(shù)語“星形聚醚”是指具有中心枝點的聚醚，所述枝點可以是單個原子或化學基團，由所述枝點發(fā)散出直鏈臂。術(shù)語“支化度”由D. H0lter等人("Acta Polym. ”，48 =30-35,1997)定義，并且是
指聚合物中的枝點相對于理論上可能的最大枝點數(shù)的百分比。術(shù)語“超支化”是指聚合物高度支化，具有由D. Hdltei^A (“Acta Polym. ”，48 30-35，1997)定義的約10%至約99. 9%，更具體地講約20%至約99%，并且更具體地講約 30%至約70%的支化度(美國專利申請公布No. 2008/0045668)。術(shù)語“伯胺”是指具有兩個自由氫的中性氨基。所述氨基可與伯碳、仲碳或叔碳鍵
I=I O術(shù)語“多官能胺”是指包含至少兩個官能團，其中至少一個為伯胺基的化合物。術(shù)語“交聯(lián)”是指連接在兩個不同聚合物鏈之間并且連接兩個不同聚合物鏈的鍵或原子鏈。本文中，術(shù)語“交聯(lián)密度”定義為交聯(lián)連接位點之間鏈原子平均數(shù)的倒數(shù)。除非另外指明，術(shù)語“重量百分比”在本文中還被稱為“wt%”，是指相對于溶液或分散體總重量的重量百分比。術(shù)語“解剖位點”是指人體或動物體的任何外部或內(nèi)部部分。術(shù)語“組織”是指人體或動物體中的任何活的或死亡的生物組織。術(shù)語“水凝膠”是指由高分子三維網(wǎng)絡(luò)組成的水可溶脹的聚合物基質(zhì)，所述高分子通過共價交聯(lián)保持在一起，所述聚合物基質(zhì)可吸收大量水而形成彈性凝膠。如本文所用，術(shù)語“PEG”是指聚(乙二醇)。如本文所用，術(shù)語“Mw”是指重均分子量。
如本文所用，術(shù)語“Mn”是指數(shù)均分子量。
如本文所用，術(shù)語“醫(yī)學應用”是指與人和動物相關(guān)的醫(yī)學應用。術(shù)語“亞胺鍵”是指在下文結(jié)構(gòu)I中標記為“C”的碳原子與NHR5之間表示的碳-氮雙鍵，其中R4和R5各自獨立地為未取代或取代的烴基。“縮醛胺鍵”為結(jié)構(gòu)II中標記為“C” 的碳原子與NHR7或NHR8之間表示的碳-氮單鍵，其中R6、R7和R8各自獨立地為未取代或取代的烴基?！鞍肟s醛胺鍵”為結(jié)構(gòu)III中標記為“C”的碳原子與NHRw之間表示的碳-氮單鍵，其中R9和Rki各自獨立地為未取代或取代的烴基。
權(quán)利要求
1.試劑盒，所述試劑盒包含a)至少一種具有醛基的聚甘油醛，所述聚甘油醛具有約400至約20，000道爾頓的數(shù)均分子量，和約100至約3，000道爾頓的每醛基當量；和b)至少一種水分散性多臂胺，其中至少三個所述臂被至少一個伯胺基封端，其中所述多臂胺具有約450至約200，000道爾頓的數(shù)均分子量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的試劑盒，其中所述聚甘油醛被包含在第一水溶液或分散體中，并且所述水分散性多臂胺被包含在第二水溶液或分散體中。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的試劑盒，其中所述第一水溶液或分散體包含所述聚甘油醛，所述聚甘油醛的濃度相對于所述溶液或分散體的總重量為約5重量％至約40重量％。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的試劑盒，其中所述第二水溶液或分散體包含所述水分散性多臂胺，所述水分散性多臂胺的濃度相對于所述溶液或分散體的總重量為約5重量％至約70重量％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的試劑盒，其中所述聚甘油醛具有通式
6.根據(jù)權(quán)利要求5的試劑盒，其中所述環(huán)狀醚選自環(huán)氧乙烷、甲基環(huán)氧乙烷、氧雜環(huán)丁烷和氧雜環(huán)戊烷。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的試劑盒，其中在所述通式中，A為通過從三羥甲基丙烷上移除J羥基衍生的CH3CH2C(CH2-)3 ；R2為由1至60個經(jīng)由醚鍵連接的甘油單元構(gòu)成的聚合鏈段；R3 為-CH2- ；R1 為氫原子、R2-O-[R3-CHO]ρ、或 R3-CHO ；m = 1 至 30 ;n = 3 ；并且 ρ = 1 至 30。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的試劑盒，其中所述聚甘油醛具有約10%至約99.9%的支化度。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的試劑盒，其中所述水分散性多臂胺選自水分散性多臂聚醚胺、氨基封端的樹枝狀聚酰氨基胺、和末端支化的多臂胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的試劑盒，其中所述水分散性多臂胺為水分散性多臂聚醚胺。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的試劑盒，其中所述水分散性多臂聚醚胺選自氨基封端的星形聚環(huán)氧乙烷、氨基封端的樹枝狀聚環(huán)氧乙烷、氨基封端的梳形聚環(huán)氧乙烷、氨基封端的星形聚環(huán)氧丙烷、氨基封端的樹枝狀聚環(huán)氧丙烷、氨基封端的梳形聚環(huán)氧丙烷、氨基封端的星形聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷共聚物、氨基封端的樹枝狀聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷共聚物、氨基封端的梳形聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷共聚物、和聚氧化烯三胺。
12.干燥水凝膠，所述干燥水凝膠由包括以下步驟的方法形成a)在溶劑中合并(i)至少一種具有醛基的聚甘油醛，所述聚甘油醛具有約400至約 20，000道爾頓的數(shù)均分子量，和約100至約3，000道爾頓的每醛基當量；和(ii)至少一種水分散性多臂胺，其中至少三個所述臂被至少一個伯胺基封端，所述多臂胺具有約450至約200，000道爾頓的數(shù)均分子量，以形成水凝膠；以及b)處理所述水凝膠以去除至少一部分所述溶劑，形成所述干燥水凝膠。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的干燥水凝膠，其中所述干燥水凝膠為膜形式。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的干燥水凝膠，其中所述方法進一步包括粉碎所述干燥水凝膠以形成細分顆粒的步驟。
15.組合物，所述組合物包含以下物質(zhì)的反應產(chǎn)物a)至少一種具有醛基的聚甘油醛，所述聚甘油醛具有約400至約20，000道爾頓的數(shù)均分子量，和約100至約3，000道爾頓的每醛基當量；和b)至少一種水分散性多臂胺，其中至少三個所述臂被至少一個伯胺基封端，所述多臂胺具有約450至約200，000道爾頓的數(shù)均分子量。
16.交聯(lián)的水凝膠組合物，所述組合物包含a)至少一種具有醛基的聚甘油醛，所述聚甘油醛具有約400至約20，000道爾頓的數(shù)均分子量，和約100至約3，000道爾頓的每醛基當量；以及b)至少一種水分散性多臂胺，其中至少三個所述臂被至少一個伯胺基封端，所述多臂胺具有約450至約200，000道爾頓的數(shù)均分子量；其中所述至少一種聚甘油醛和所述至少一種水分散性多臂胺通過在所述聚甘油醛的醛基與所述水分散性多臂胺的伯胺基之間形成的共價鍵交聯(lián)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的交聯(lián)水凝膠組合物，其中所述聚甘油醛具有通式
18.根據(jù)權(quán)利要求17的交聯(lián)水凝膠組合物，其中所述環(huán)狀醚選自環(huán)氧乙烷、甲基環(huán)氧乙烷、氧雜環(huán)丁烷和氧雜環(huán)戊烷。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的交聯(lián)水凝膠組合物，其中在所述通式中，A為通過從三羥甲基丙烷上移除三個羥基衍生的CH3CH2C(CH2-)3 ；R2為由1至60個經(jīng)由醚鍵連接的甘油單元構(gòu)成的聚合鏈段；R3 為-CH2- ；R1 為氫原子、R2-O-[R3-CHO]ρ、或 R3-CHO ；m = 1 至 30 ;n = 3 ；并且 ρ = 1 至 30。
20.根據(jù)權(quán)利要求16的交聯(lián)水凝膠組合物，其中所述水分散性多臂胺選自水分散性多臂聚醚胺、氨基封端的樹枝狀聚酰氨基胺、和末端支化的多臂胺。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的交聯(lián)水凝膠組合物，其中所述水分散性多臂胺為水分散性多臂聚醚胺。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的交聯(lián)水凝膠組合物，其中所述水分散性多臂聚醚胺選自氨基封端的星形聚環(huán)氧乙烷、氨基封端的樹枝狀聚環(huán)氧乙烷、氨基封端的梳形聚環(huán)氧乙烷、氨基封端的星形聚環(huán)氧丙烷、氨基封端的樹枝狀聚環(huán)氧丙烷、氨基封端的梳形聚環(huán)氧丙烷、氨基封端的星形聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷共聚物、氨基封端的樹枝狀聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷共聚物、氨基封端的梳形聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷共聚物、和聚氧化烯三胺。
23.用于向活生物體組織上的解剖位點施用涂層的方法，所述方法包括向所述位點施用a)至少一種具有醛基的聚甘油醛，所述聚甘油醛具有約400至約20，000道爾頓的數(shù)均分子量，和約100至約3，000道爾頓的每醛基當量；接著施用b)至少一種水分散性多臂胺，其中至少三個所述臂被至少一個伯胺基封端，所述多臂胺具有約450至約200，000道爾頓的數(shù)均分子量，或施用(b)，接著施用(a)，或?qū)?a)和(b)預混，并且在所得混合物完全固化之前，將所得混合物施用到所述位點上。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中所述聚甘油醛具有通式
25.根據(jù)權(quán)利要求M的方法，其中所述環(huán)狀醚選自環(huán)氧乙烷、甲基環(huán)氧乙烷、氧雜環(huán)丁烷和氧雜環(huán)戊烷。
26.根據(jù)權(quán)利要求M的方法，其中在所述通式中，A為通過從三羥甲基丙烷上移除J羥基衍生的CH3CH2C(CH2-)3 ；R2為由1至60個經(jīng)由醚鍵連接的甘油單元構(gòu)成的聚合鏈段；R3 為-CH2- ；R1 為氫原子、R2-O-[R3-CHO]D、或 R3-CHO ；m = 1 至 30 ;n = 3 ；并且 ρ = 1 至 30。
全文摘要
本發(fā)明描述了由聚甘油醛與水分散性多臂胺反應形成的組織粘合劑和密封劑。所述組織粘合劑和密封劑可用于醫(yī)學和獸醫(yī)學應用，包括但不限于閉合傷口、補充或替代體內(nèi)手術(shù)操作如腸吻合術(shù)和血管吻合術(shù)中的縫合線或卡釘、組織修復、防止流體如血液、膽汁、胃腸液和腦脊液滲漏、眼科手術(shù)、藥物遞送、以及防止術(shù)后粘連。
文檔編號C08G65/329GK102365101SQ201080014103
公開日2012年2月29日 申請日期2010年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月27日
發(fā)明者H·K·舍諾 申請人:阿克塔馬克斯手術(shù)器材有限責任公司