專利名稱：一種可生物降解聚蘋果酸材料的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于高分子合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種聚蘋果酸材料的制備方法。
背景技術(shù)：
生物降解性材料是指通過自然界微生物作用而發(fā)生降解的高分子材料。由于可 生物降解，因此不會給環(huán)境造成污染，可廣泛應(yīng)用于環(huán)境、醫(yī)學(xué)、保健品等領(lǐng)域。聚蘋果酸 (PMLA)是一類類似于聚乳酸的生物可降解材料。PMLA能被某些微生物先降解為低聚物，而 后形成蘋果酸等單體，并最終降解為二氧化碳和水。PMLA的降解效率很快，在菌體內(nèi)幾個小 時后就能被完全降解為單體。PMLA作為藥物載體，其羧基側(cè)基可與藥物分子的活性基團結(jié) 合。分子量更大的PMLA使藥物的釋放更加長效可控，避免藥物可能產(chǎn)生的副作用。PMLA具 有很大的水溶性和吸水性，可以作為吸水材料使用，也可以作為化妝用品保濕劑使用。PMLA 對一些生物物質(zhì)(如豌豆、土豆、蛋青蛋白等)的蛋白酶和一些微生物的DNA聚合酶有抑制 作用，阻止某些微生物的生長和繁殖，大分子量的PMLA可以延長對微生物的抑制作用。現(xiàn)有技術(shù)中，生物發(fā)酵法是生產(chǎn)合成PMLA的主要方法。但是到目前為止，合成 PMLA用的菌種很少。劉雙江等以出芽短梗霉(Aureobasidium pullulans)發(fā)酵，發(fā)現(xiàn)碳源 葡萄糖、蔗糖和丁二酸有利于得到PMLA。蘋果酸和丁二酸能較強地刺激PMLA的積累，三 氟乙酸是抑制劑，丙二酸和馬來酸的影響不大，推測PLMA的合成與檸檬酸循環(huán)和(或)乙 醛酸支路有關(guān)。同時發(fā)現(xiàn)PMLA的產(chǎn)生產(chǎn)量與葡萄糖的含量成正比，具體參見[劉雙江， Steinbuechel, A. [J].生物工程學(xué)報，1997，13 :279 281]和[Liu S.，Steinbuechel, A. [J]. Biotechnology Letters, 1997,19 (1) :1廣14.]。萬印華等人公開了生物發(fā)酵法生產(chǎn) PMLA 的方法，具體參見中國專利申請 200910078227. 7,200910236646. 9,200910071171. 2、 200910068951. 1、200710058396. 5。發(fā)酵法雖然能得到相對分子質(zhì)量較大的PMLA，但產(chǎn)酸能 力強的菌株難以篩選得到，且普遍存在發(fā)酵過程難以控制、發(fā)酵周期過于漫長和產(chǎn)量太低 等不足。篩選產(chǎn)酸能力強的發(fā)酵菌株及優(yōu)化培養(yǎng)條件將是目前微生物發(fā)酵法制備PMLA急 需解決的問題?；瘜W(xué)合成法制造PMLA的方法有直接聚合法(包含熔融態(tài)聚合法、溶液聚合法)和 內(nèi)酯開環(huán)法。直接聚合反應(yīng)得到的分子量較低，不過產(chǎn)率較高。內(nèi)酯開環(huán)聚合法從原料開 始經(jīng)過多步的分子內(nèi)脫水反應(yīng)形成環(huán)狀的單體內(nèi)酯，然后在催化劑的作用下，逐漸開環(huán)鏈 接最終形成高分子。溴代丁二酸、天冬氨酸和蘋果酸都可以作為合成PMLA的原料，通過形 成烷基四元環(huán)內(nèi)酯，然后引發(fā)劑開環(huán)形成鏈狀的聚合物。這種方法路線比較復(fù)雜，形成內(nèi)酯 的步驟較多、不經(jīng)濟或產(chǎn)率太低，這就制約了該方法的發(fā)展。綜上，目前聚蘋果酸的幾種制造方法有這些優(yōu)缺點(1)直接聚合法為一步反應(yīng)， 直接簡單，產(chǎn)物分離提純?nèi)菀?，產(chǎn)率高；經(jīng)濟；但是所得聚蘋果酸分子量低，反應(yīng)溫度高。 (2)開環(huán)聚合法所得聚蘋果酸分子量高，產(chǎn)物以β型PMLA為主，但是步驟多，耗時，產(chǎn)率低， 中間產(chǎn)物分離提純難，成本大。(3)生物發(fā)酵法所得聚蘋果酸分子量高，產(chǎn)物較純，合成條件 溫和；但產(chǎn)率低，過程漫長，目前只能合成β型PMLA。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種由D，L-蘋果酸直接聚合生成聚蘋果酸材料的方法，所得聚蘋果酸材料分子量較高。為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案
一種由D，L-蘋果酸直接聚合反應(yīng)生成聚蘋果酸材料的方法，其包括如下步驟
(1)建立真空、加熱并去除水分的反應(yīng)體系；
(2)向反應(yīng)器中加入D，L-蘋果酸、催化劑以及溶劑，抽真空，待真空度達到0.07MPa或 更好時開始加熱，調(diào)節(jié)溫度使其穩(wěn)步上升至110°C 120°C，保溫反應(yīng)22 32h，停止加熱和 抽真空，在保溫過程中，反應(yīng)體系的真空度要穩(wěn)定在1 mmHg以上，所述催化劑的投料摩爾量 為所述D，L-蘋果酸的摩爾量的0. 1% 5%，所述溶劑的重量為所述蘋果酸的重量的10 50倍；
(3)將步驟(2)所得反應(yīng)產(chǎn)物用四氫呋喃溶解，然后將其加入到體積為四氫呋喃體積的 20 50倍的環(huán)己烷或甲苯或它們的混合溶劑中，有沉淀析出，干燥即為所述的聚蘋果酸材 料。根據(jù)本發(fā)明，步驟(2)中，所述催化劑優(yōu)選為氯化亞錫或辛酸亞錫或二者的混合。 所述溶劑優(yōu)選為二苯醚或二苯酮或二者的混合。步驟(2)中的反應(yīng)優(yōu)選在溫度iio°c 115°c下進行。保溫反應(yīng)的時間優(yōu)選為28 31h。根據(jù)本發(fā)明一個具體方面，步驟(2)中， 保溫反應(yīng)的溫度為110°C 111°C，時間為30 31h。由于上述技術(shù)方案的運用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點
本發(fā)明通過對現(xiàn)有直接聚合法的工藝條件進行改進，克服了現(xiàn)有該方法只能得到較低 分子量聚蘋果酸的不足，為獲得高分子量聚蘋果酸提供了一條快速、經(jīng)濟的制備方法。


下面結(jié)合附圖和具體實施例對本發(fā)明做進一步詳細的說明圖1為蘋果酸原料和 其它3個不同條件下得到的產(chǎn)物的紅外(IR)譜圖，其中(A)為原料D，L-蘋果酸的紅外 吸收光譜；(B)為實施例1中未經(jīng)四氫呋喃溶解和環(huán)己烷沉淀的聚蘋果酸的紅外吸收光譜； (C)為實施例1中經(jīng)過四氫呋喃溶解和環(huán)己烷沉淀的聚蘋果酸的紅外吸收光譜；(D)為實施 例2所得聚蘋果酸的紅外吸收光譜。圖2為列出了實施例1-5及對比例1-2所得聚蘋果酸 的分子量和收率的表格；圖3為列出了文獻報道的聚合L-蘋果酸在不同條件的最佳結(jié)果的 表格。
具體實施例方式在酸性條件下，質(zhì)子依附在蘋果酸的羥基氧上形成H2O+離子，該基團一旦脫離 碳原子，會使蘋果酸形成C+離子，羧基氧負離子進攻C+離子即可形成酯鍵，得到一個聚合單 元。多次重復(fù)反應(yīng)，由多個這樣的聚合單元以同樣的方式進行反應(yīng)，生成一定分子量的直鏈 聚合物。真實情形下，蘋果酸發(fā)生分子間脫水形成PMLA的過程中會伴有副反應(yīng)發(fā)生，特別 是一旦反應(yīng)溫度較高時，蘋果酸可以發(fā)生分子內(nèi)脫水而生成富馬酸。鏈的末端基團發(fā)生富馬酸結(jié)構(gòu)化而且聚合鏈會發(fā)生斷裂，發(fā)生解聚。聚合鏈的斷裂引起分子量和產(chǎn)率的下降。反應(yīng)溫度的升高，PMLA可以逐步轉(zhuǎn)變?yōu)楦获R酸。因此，合理 控制反應(yīng)溫度對獲得高分子量、高純度的PMLA是關(guān)鍵。申請人:通過考察反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、催化劑的使用和溶劑的有無等因素對產(chǎn)品 分子量和產(chǎn)率的影響后，得出了以下結(jié)論=PMLA的縮聚和解聚之間存在著平衡，反應(yīng)初期 升高溫度，縮聚速率大于解聚速率，分子量增加，當(dāng)達到一定溫度后繼續(xù)升溫，解聚速率大 于縮聚速率，分子量減小。反應(yīng)溫度為110°C時反應(yīng)得到的產(chǎn)率最高，說明在這個溫度上縮 聚遠大于解聚。當(dāng)反應(yīng)時間很短時，PMLA的分子量和收率很低，隨著反應(yīng)時間延長，分子量 增加。120°C的時候反應(yīng)會生成副產(chǎn)物富馬酸。在相同條件下有催化劑的比沒有催化劑的 產(chǎn)率要高。延長反應(yīng)時間可以增加產(chǎn)物的分子量，但是時間過長由于聚合物發(fā)生解聚造成 分子量減小，較好的時間是在31h。無溶劑得到的產(chǎn)物分子量比有溶劑的偏低。因此，合成 聚蘋果酸的優(yōu)選條件為溫度110°C - 120°C，在催化劑和溶劑中進行。下面結(jié)合具體的實施例對本發(fā)明做進一步詳細的說明，但本發(fā)明不限于以下實施 例。實施例1
本實施例提供一種聚蘋果酸的制備方法，具體過程如下先檢查體系的真空程度；在 分析天平上準確稱取5. OOllg D, L-混合蘋果酸，加入到燒瓶中；準確稱取0. 0478g氯化亞 錫，加入到蒸餾燒瓶中；量取IOOml 二苯醚加入到燒瓶中，開始反應(yīng)；先抽真空，待真空度上 到0. 07MPa左右的時候開始加熱；調(diào)節(jié)溫度使其穩(wěn)步上升，到達110°C反應(yīng)溫度時穩(wěn)定下來 使反應(yīng)正常進行，反應(yīng)的真空度穩(wěn)定在1 mmHg ；反應(yīng)22小時左右，先停止加熱，再停止抽 真空；待燒瓶的溫度有所下降的時候取出，用藥匙快速刮出蒸餾瓶內(nèi)的產(chǎn)物放在培養(yǎng)皿上， 并且密封好；蒸餾瓶內(nèi)的產(chǎn)物由于溫度的迅速下降而變成硬度很高的塊狀物并粘在燒瓶壁 上，此時往燒瓶中加入5ml左右的四氫呋喃溶劑，攪動使產(chǎn)物溶解在溶劑中；往燒杯中加入 200ml的環(huán)己烷，或?qū)MLA的四氫呋喃溶液滴到200ml的環(huán)己烷中，會觀察有沉淀析出。將 析出的產(chǎn)物在真空干燥箱中干燥。實施例2
本實施例提供一種聚蘋果酸的制備方法，具體過程如下先檢查體系的真空程度；在 分析天平上準確稱取5. OOllg D, L-混合蘋果酸，加入到燒瓶中；準確稱取0. 0478g氯化亞 錫，加入到蒸餾燒瓶中；量取IOOml 二苯醚加入到燒瓶中，開始反應(yīng)；先抽真空，待真空度上 到0. 07MPa左右的時候開始加熱；調(diào)節(jié)溫度使其穩(wěn)步上升，到達120°C反應(yīng)溫度時穩(wěn)定下來 使反應(yīng)正常進行，反應(yīng)的真空度穩(wěn)定在1 mmHg ；反應(yīng)23小時左右，先停止加熱，再停止抽 真空；待燒瓶的溫度有所下降的時候取出，用藥匙快速刮出蒸餾瓶內(nèi)的產(chǎn)物放在培養(yǎng)皿上， 并且密封好；蒸餾瓶內(nèi)的產(chǎn)物由于溫度的迅速下降而變成硬度很高的塊狀物并粘在燒瓶壁 上，此時往燒瓶中加入5ml左右的四氫呋喃溶劑，攪動使產(chǎn)物溶解在溶劑中；往燒杯中加入 200ml的甲苯，或?qū)MLA的四氫呋喃溶液滴到200ml的甲苯中，會觀察有沉淀析出。將析出 的產(chǎn)物在真空干燥箱中干燥。實施例3
本實施例提供一種聚蘋果酸的制備方法，基本同實例1，不同之處在于反應(yīng)時間延長到 31小時。實施例4本實施例提供一種聚蘋果酸的制備方法，基本同實例1，不同之處在于反應(yīng)溫度為 115°C，使用辛酸亞錫催化劑0. 15 ml，使用二苯酮溶劑70g。對比例1
本對比例提供一種聚蘋果酸的制備方法，基本同實例1，不同之處在于反應(yīng)時間延長到 35小時，溫度升高到120°C。對比例2
本對比例提供一種聚蘋果酸的制備方法，基本同實例1，不同之處在于反應(yīng)時間延長到 35小時，溫度升高到120°C，且不加催化劑。對比例3
本對比例提供一種聚蘋果酸的制備方法，基本同實例1，不同之處在于反應(yīng)時間延長到 32小時，溫度升高到110°C，不加溶劑。測定了實施例1-4以及對比例1-3所得聚蘋果酸的分子量，結(jié)果見表1 ；并同時將 已有文獻報道的反應(yīng)條件及對應(yīng)產(chǎn)物的分子量列于表2以便進行比較。此外，還對實施例 1-2所得聚蘋果酸進行了紅外測試，結(jié)果參見圖1。對比表1和表2可見，按照本實施例的方法制備的聚蘋果酸的分子量均較顯著 高于已有技術(shù)制得的聚蘋果酸的分子量。參見文獻[1]，Tesuto Kajiyama, Tetsushi Taguchi, Hisatoshi Kobayashi, Kazunori Kataoka, Junzo Tanaka. Polymer Degradation and Stability, 2003,81 :525_530·文獻[2], Kajiyama Τ. , Kobayashi H., Taguchi, Τ. Improved synthesis with high yield and increased molecular weight of poly(α , β -malic acid) by direct polycondensation. Biomacromolecules, 2004, 5(1): 169.文獻2在無溶劑條件下制取，結(jié)果產(chǎn)物分子量低于3000。文獻1的產(chǎn)物的分子 量更是低于1500。如圖1所示，原料蘋果酸的FTIR圖譜(圖線A)中可以看出在1731CHT1有吸收峰，這 是蘋果酸中羧酸的C=O吸收峰。在1402 cm—1有吸收峰，是R-CH2中C-H面內(nèi)彎曲的吸收峰。 而在1000-1300 CnT1之間有多個吸收峰，這是羧酸中C-O的吸收峰。在944 cnT1處是C-H面 外彎曲的吸收峰。圖線B中，產(chǎn)物的IR圖譜基本與原料差不多，但是在1631 cnT1處突出了 一個吸收峰，這是副產(chǎn)物富馬酸中C=C基團的吸收峰。說明有副產(chǎn)物富馬酸產(chǎn)生。圖線C和 D是產(chǎn)品經(jīng)過不同后處理得到的圖譜，從圖譜中可以看出，C=O的峰出現(xiàn)在1724-1728CHT1 處。另外，在1670 cnT1和1672 cnT1分別有出現(xiàn)新的吸收峰，主要是由于形成新的酯鍵和存 有的羧酸基團之間形成分子內(nèi)的氫鍵。而且在1000 cm^-lSOO cnT1之間除了 C-O吸收峰外 也形成了新的吸收峰，特別是在1232 cnT1處出現(xiàn)的與C(=0)-0鍵有關(guān)的吸收峰。在1631 cm—1處的吸收峰消失。從圖1可以得出結(jié)論，確認了按照本實施例所得產(chǎn)品即為聚蘋果酸， 且其中不含富馬酸。上述實施例只為說明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點，其目的在于讓熟悉此項技術(shù)的人 士能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實施，并不能以此限制本發(fā)明的保護范圍。凡根據(jù)本發(fā)明 精神實質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種由D，L-蘋果酸直接聚合反應(yīng)生成聚蘋果酸材料的方法，其特征在于所述方法 包括如下步驟(1)建立真空、加熱并去除水分的反應(yīng)體系；(2)向反應(yīng)器中加入D，L-蘋果酸、催化劑以及溶劑，抽真空，待真空度達到0.07MPa或 更好時開始加熱，調(diào)節(jié)溫度使其穩(wěn)步上升至110°C 120°C，保溫反應(yīng)22 32h，停止加熱和 抽真空，在保溫過程中，反應(yīng)體系的真空度要穩(wěn)定在1 mmHg以上，所述催化劑投料摩爾量為 所述D，L-蘋果酸的摩爾量的0. 1% 5%，所述溶劑的重量為所述蘋果酸的重量的10 50 倍；(3)將步驟(2)所得反應(yīng)產(chǎn)物用四氫呋喃溶解，然后將其加入到體積為四氫呋喃體積的 20 50倍的環(huán)己烷或甲苯或它們的混合溶劑中，有沉淀析出，干燥即為所述的聚蘋果酸材 料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中，所述催化劑為氯化亞錫或辛 酸亞錫或二者的混合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中，所述溶劑為二苯醚或二苯酮 或二者的混合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中的反應(yīng)在溫度110°C 115°C 下進行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的方法，其特征在于步驟(2)中，保溫反應(yīng)的時間為28 31h。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于步驟(2)中，保溫反應(yīng)的溫度為110°C lirC，時間為30 31h。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種由聚蘋果酸材料的制備方法，其包括(1)建立真空、加熱并去除水分的反應(yīng)體系；(2)向反應(yīng)器中加入D,L-蘋果酸、催化劑以及溶劑，抽真空，待真空度達到0.07MPa或更好時開始加熱，調(diào)節(jié)溫度使其穩(wěn)步上升至110℃～120℃，保溫反應(yīng)22～32h，停止加熱和抽真空，在此過程中，反應(yīng)體系的真空度要穩(wěn)定在1mmHg以上；(3)將反應(yīng)產(chǎn)物用四氫呋喃溶解，然后將其加入到體積為四氫呋喃體積的20～50倍的環(huán)己烷或甲苯或它們的混合溶劑中，有沉淀析出，干燥即為聚蘋果酸材料。本發(fā)明克服了現(xiàn)有直接聚合法只能得到較低分子量聚蘋果酸的不足，為獲得較高分子量的聚蘋果酸提供了一條快速、經(jīng)濟的制備方法。
文檔編號C08G63/06GK102002148SQ20101054771
公開日2011年4月6日 申請日期2010年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月17日
發(fā)明者卞忠華, 董堅 申請人:張家港柴能生物科技有限公司