專利名稱：基于磷酸四鈣的有機磷組合物和方法
基于磷酸四鈣的有機磷組合物和方法相關(guān)申請的交叉引用本申請要求以下臨時申請的權(quán)益2008年11月12日提交的序號61/198，938， 2009年6月18日提交的序號61/268，931和2009年8月28日提交的序號61/237，762，其公開內(nèi)容在此通過引用全部并入。有關(guān)聯(lián)邦政府資助的研究或開發(fā)的聲明不適用序列表不適用
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本文公開了具有顯著粘結(jié)和/或粘合強度性質(zhì)并且也是生理上良好耐受的基于磷酸四鈣的有機磷組合物。2.發(fā)明背景描述磷酸鈣復(fù)合材料用作骨代用品和骨移植物。這些磷酸鈣復(fù)合材料易于通過電荷相互作用而主要在鈣鹽之間形成復(fù)合物。這些復(fù)合材料用作一般的骨間隙填充材料，并且一般缺乏足以將骨例如斷裂表面粘合或固定在一起的粘合強度。這些現(xiàn)有組合物在磷酸鈣復(fù)合材料與骨表面或其他表面材料之間具有不足的化學(xué)相互作用，并缺乏足以用于連接骨與骨或骨與其他材料的強度。某些海洋物種，例如管蟲和沙塔蠕蟲，粘合機理依靠分泌的蛋白(“The tube cement of Phragmatopoma californica :a solid foam,，，Russell J. Stewart, James C. Weaver, Daniel E.Morse and J. Herbert Waite, Journal of Experimental Biology 207，4727-4734，2004)。這些粘合蛋白含有相對于其他氨基酸大量的磷酸絲氨酸。應(yīng)注意， 磷酸絲氨酸還被稱為0-磷酸絲氨酸。這是相同材料的替代名稱，在本說明書中我們將使用磷酸絲氨酸。磷酸絲氨酸參與蛋白的具體機理還不清楚。然而，Reinstorf等已經(jīng)在美國專利申請公布No. 2005-0217538A1中報道了磷酸絲氨酸負責(zé)與骨中含鈣的羥基磷灰石(HA) 特異性相互作用。該公布中，作者描述了磷酸鈣水泥，其不含基于四鈣的組合物，用組合物重量0.5%至5%的量的磷酸絲氨酸修飾。磷酸絲氨酸被描述為有助于壓縮強度并用作骨水泥材料中的表面積調(diào)節(jié)劑。當(dāng)磷酸絲氨酸以組合物重量的0.5%至5%的范圍使用時，得到的組合物不表現(xiàn)出明顯的骨粘合性質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個實施方案是一種組合物，包含磷酸四鈣和下式化合物的混合物以及水性介質(zhì)
權(quán)利要求
1. 一種組合物，包括磷酸四鈣和下式化合物的混合物，
2.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述化合物以基于所述磷酸四鈣和所述化合物的組合重量的約15%至約50%重量的量存在。
3.權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述化合物以基于所述磷酸四鈣和所述化合物的組合重量的約20%至約40%重量的量存在。
4.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述化合物選自由磷酸絲氨酸、羧乙基膦酸酯、磷酰乙酸及其混合物組成的組。
5.權(quán)利要求1所述的組合物，其中R是H或ΝΗ2。
6.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述化合物是磷酸絲氨酸。
7.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述磷酸四鈣具有小于1000微米的平均粒度。
8.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述水性介質(zhì)是水。
9.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述水性介質(zhì)是基于血液的產(chǎn)品。
10.權(quán)利要求1所述的組合物，所述組合物還包括添加劑。
11.權(quán)利要求10所述的組合物，所述添加劑選自由以下組成的組α磷酸三鈣、β磷酸三鈣、硫酸鈣、硅酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈉、氯化鈉、氯化鉀、甘油磷酸二鈉、氨基酸、多元醇、海藻糖、乳糖、蔗糖、絲、角蛋白、自體骨粉或片、脫礦物質(zhì)骨粉、脫礦物質(zhì)骨片、膠原蛋白、可生物降解聚合物、ΒΜΡ7、干細胞、ΡΤΗ、二膦酸鹽及其混合物。
12.權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述添加劑是成孔劑。
13.權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述添加劑增強再吸收。
14.權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述添加劑是強度調(diào)節(jié)劑。
15.權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述添加劑促進骨愈合。
16.權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述添加劑是造影劑。
17.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物在與所述水性介質(zhì)混合之后具有達約 12分鐘、優(yōu)選達約4分鐘、和最優(yōu)選達約2分鐘的粘性狀態(tài)。
18.權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述組合物在與所述水性介質(zhì)混合之后粘性狀態(tài)期間具有約IOkPa至約250kPa范圍內(nèi)、和優(yōu)選約50kPa至約150kPa范圍內(nèi)的分離強度。
19.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物在與所述水性介質(zhì)混合之后具有達約 15分鐘、優(yōu)選達約8分鐘、和最優(yōu)選達約5分鐘的油灰狀態(tài)。
20. 一種修復(fù)硬表面的方法，包括以下步驟將包含有效量的磷酸四鈣和下式化合物的組合物與足量水性介質(zhì)混合以產(chǎn)生混合物
21.權(quán)利要求20所述的方法，其中所述硬表面是骨。
22.權(quán)利要求21所述的方法，其中所述混合物被應(yīng)用至待填充間隙的骨的間隙中。
23.權(quán)利要求20所述的方法，其中所述化合物以基于所述磷酸四鈣和所述化合物的組合重量的約15%至約50%重量的量存在。
24.權(quán)利要求20所述的方法，其中所述化合物以基于所述磷酸四鈣和所述化合物的組合重量的約20%至約40%重量的量存在。
25.權(quán)利要求20所述的方法，其中所述化合物選自由磷酸絲氨酸、羧乙基膦酸酯、磷酰乙酸及其混合物組成的組。
26.權(quán)利要求20所述的方法，其中R是H或ΝΗ2。
27.權(quán)利要求20所述的方法，其中所述化合物是磷酸絲氨酸。
28.權(quán)利要求20所述的方法，其中所述組合物具有小于1000微米的平均粒度。
29.權(quán)利要求20所述的方法，其中所述水性介質(zhì)是基于血液的產(chǎn)品。
30.權(quán)利要求20所述的方法，其中所述水性介質(zhì)是水。
31.權(quán)利要求20所述的方法，其中所述組合物還包括添加劑。
32.權(quán)利要求20所述的方法，其中所述混合物在與所述水性介質(zhì)混合之后具有達約12 分鐘、優(yōu)選達約4分鐘、和最優(yōu)選達約2分鐘的粘性狀態(tài)。
33.權(quán)利要求32所述的方法，其中所述混合物在與所述水性介質(zhì)混合之后粘性狀態(tài)期間具有約IOkPa至約250kPa范圍內(nèi)、和優(yōu)選約50kPa至約150kPa范圍內(nèi)的分離強度。
34.權(quán)利要求20所述的方法，其中所述混合物組合物在與所述水性介質(zhì)混合之后具有達約15分鐘、優(yōu)選達約8分鐘、和最優(yōu)選達約5分鐘的油灰狀態(tài)。
35.一種組合物，包括磷酸四鈣；和下式化合物
36.權(quán)利要求35所述的組合物，其中所述化合物以基于所述磷酸四鈣和所述化合物的組合重量的約15%至約50%重量的量存在。
37.權(quán)利要求35所述的組合物，其中所述化合物以基于所述磷酸四鈣和所述化合物的組合重量的約20%至約40%重量的量存在。
38.權(quán)利要求35所述的組合物，其中所述化合物選自由磷酸絲氨酸、羧乙基膦酸酯、磷酰乙酸及其混合物組成的組。
39.權(quán)利要求35所述的磷酸鈣組合物，其中R是H或ΝΗ2。
40.權(quán)利要求35所述的組合物，其中所述化合物是磷酸絲氨酸。
41.權(quán)利要求35所述的組合物，其中所述磷酸四鈣具有小于1000微米的平均粒度。
42.權(quán)利要求35所述的組合物，其中所述組合物還包括添加劑。
43.權(quán)利要求42所述的組合物，其中所述添加劑選自由以下組成的組α磷酸三鈣、 β磷酸三鈣、硫酸鈣、硅酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈉、氯化鈉、氯化鉀、甘油磷酸二鈉、氨基酸、多元醇、海藻糖、乳糖、蔗糖、絲、角蛋白、自體骨粉或片、脫礦物質(zhì)骨粉、脫礦物質(zhì)骨片、膠原蛋白、可生物降解聚合物、ΒΜΡ7、干細胞、ΡΤΗ、二膦酸鹽及其混合物。
44.權(quán)利要求42所述的組合物，其中所述添加劑是成孔劑。
45.權(quán)利要求42所述的組合物，其中所述添加劑增強再吸收。
46.權(quán)利要求42所述的組合物，其中所述添加劑是強度調(diào)節(jié)劑。
47.權(quán)利要求42所述的組合物，其中所述添加劑促進骨愈合。
48.權(quán)利要求42所述的組合物，其中所述添加劑是造影劑。
49.一種用于生成磷酸鈣骨修復(fù)產(chǎn)品的試劑盒，包括
50.權(quán)利要求49所述的試劑盒，還包括混合第一容器內(nèi)容物和第二容器內(nèi)容物的遞送裝置。
51.權(quán)利要求49所述的試劑盒，其中所述化合物以基于所述磷酸四鈣和所述化合物的組合重量的約15%至約50%重量的量存在。
52.權(quán)利要求49所述的試劑盒，其中所述化合物以基于所述磷酸四鈣和所述化合物的組合重量的約20%至約40%重量的量存在。
53.權(quán)利要求49所述的試劑盒，其中所述化合物選自由磷酸絲氨酸、羧乙基膦酸酯、磷酰乙酸及其混合物組成的組。
54.權(quán)利要求49所述的試劑盒，其中R是H或NH2。
55.權(quán)利要求49所述的試劑盒，其中所述化合物是磷酸絲氨酸。
56.權(quán)利要求49所述的試劑盒，其中所述磷酸四鈣具有小于1000微米的平均粒度。
57.權(quán)利要求49所述的試劑盒，其中所述組合物還包含非水性液體。
58.權(quán)利要求49所述的試劑盒，其中所述水性介質(zhì)是基于血液的產(chǎn)品。
59.權(quán)利要求49所述的試劑盒，其中所述水性介質(zhì)是水。
60.權(quán)利要求49所述的試劑盒，其中所述組合物還包括添加劑。
61.權(quán)利要求60所述的試劑盒，其中所述添加劑選自由以下組成的組α磷酸三鈣、 β磷酸三鈣、硫酸鈣、硅酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈉、氯化鈉、氯化鉀、甘油磷酸二鈉、氨基酸、多元醇、海藻糖、乳糖、蔗糖、絲、角蛋白、自體骨粉或片、脫礦物質(zhì)骨粉、脫礦物質(zhì)骨片、膠原蛋白、可生物降解聚合物、ΒΜΡ7、干細胞、ΡΤΗ、二膦酸鹽及其混合物。
62.權(quán)利要求60所述的試劑盒，其中所述添加劑是成孔劑。
63.權(quán)利要求60所述的試劑盒，其中所述添加劑增強再吸收。
64.權(quán)利要求60所述的試劑盒，其中所述添加劑是強度調(diào)節(jié)劑。
65.權(quán)利要求60所述的試劑盒，其中所述添加劑促進骨愈合。
66.權(quán)利要求60所述的試劑盒，其中所述添加劑是造影劑。
67.一種修復(fù)骨結(jié)構(gòu)的方法，包括以下步驟將包含有效量的磷酸四鈣和下式化合物的組合物直接應(yīng)用到待修復(fù)的骨結(jié)構(gòu)
68.權(quán)利要求67所述的方法，其中所述化合物以基于所述磷酸四鈣和所述化合物的重量的約15%至約50%重量的量存在。
69.權(quán)利要求67所述的方法，其中所述化合物以基于所述磷酸四鈣和所述化合物的組合重量的約20%至約40%重量的量存在。
70.權(quán)利要求67所述的方法，其中所述化合物選自由磷酸絲氨酸、羧乙基膦酸酯、磷酰乙酸及其混合物組成的組。
71.權(quán)利要求67所述的方法，其中R是H或ΝΗ2。
72.權(quán)利要求67所述的方法，其中所述化合物是磷酸絲氨酸。
73.權(quán)利要求67所述的方法，其中所述組合物具有小于1000微米的平均粒度。
74.權(quán)利要求67所述的方法，其中所述組合物還包含添加劑。
75.
76. —種組合物，該組合物包含有效量的磷酸四鈣、下式化合物和水性介質(zhì)
77.權(quán)利要求76所述的組合物，其中所述粘合強度是針對骨與非骨材料。
78.權(quán)利要求76所述的組合物，其中所述粘合強度是針對骨與骨。
79.權(quán)利要求76所述的組合物，其中所述粘合強度是針對非骨材料與非骨材料。
80.權(quán)利要求76所述的組合物，其中所述粘性狀態(tài)持續(xù)達約4分鐘并且具有約50kPa 至約150kPa范圍內(nèi)的分離強度。
81.權(quán)利要求76所述的組合物，其中所述油灰狀態(tài)持續(xù)達約8分鐘。
82.權(quán)利要求76所述的組合物，其中所述組合物可被機體再吸收。
83.權(quán)利要求76所述的組合物，其中所述化合物選自由磷酸絲氨酸、羧乙基膦酸酯、磷酰乙酸及其混合物組成的組。
84.權(quán)利要求76所述的磷酸鈣組合物，其中R是H或NH2。
85.權(quán)利要求76所述的組合物，其中所述化合物是磷酸絲氨酸。
86.權(quán)利要求76所述的組合物，其中所述磷酸四鈣具有小于1000微米的平均粒度。
87.權(quán)利要求76所述的組合物，其中所述組合物還包含添加劑。
88.一種使骨與其他材料連接的方法，包括以下步驟將包含有效量的磷酸四鈣和下式化合物的組合物與足量水性介質(zhì)混合以產(chǎn)生混合物
89.權(quán)利要求88所述的方法，其中所述其他材料是軟組織。
90.權(quán)利要求88所述的方法，其中所述其他材料是金屬。
91.權(quán)利要求88所述的方法，其中所述其他材料是陶瓷。
92.權(quán)利要求88所述的方法，其中所述其他材料是生物玻璃。
93.權(quán)利要求88所述的方法，其中所述其他材料是骨。
94.權(quán)利要求87所述的方法，其中使所述混合物固化而不施加額外壓力。
全文摘要
本文公開了將多種材料粘合在一起的組合物及其用途。所述組合物包括至少磷酸四鈣、有效量的結(jié)構(gòu)上類似于磷酸絲氨酸并且可以與水溶液混合的化合物。所述組合物提供了在濕潤和干燥兩種環(huán)境中的粘合和粘結(jié)強度，并且在固化后表現(xiàn)出顯著的結(jié)合強度。
文檔編號C08K5/52GK102307941SQ200980154383
公開日2012年1月4日 申請日期2009年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月12日
發(fā)明者B·J·赫斯, J·哈拉, V·R·嘉利家帕蒂 申請人:好邁迪克奧斯迪里科斯公司