專利名稱：具有惰性端基的聚噁唑啉、由被保護的引發(fā)基團制備的聚噁唑啉以及相關(guān)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一般來說，本發(fā)明涉及某些聚噁唑啉衍生物、這種聚噁唑啉衍生物的合成方法、適 用于制備這種聚噁唑啉衍生物的中間化合物以及聚噁唑啉衍生物與靶分子(如治療、診斷 和/或靶向試劑)的軛合物。具體而言，本發(fā)明涉及以惰性化學(xué)基團封端的聚噁唑啉衍生 物。
背景技術(shù)：
已經(jīng)證明，聚合物修飾的治療劑在現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)中具有重要的用途。由于聚合物 修飾的治療劑的成功，有意義的是擴展適用于這一應(yīng)用領(lǐng)域的聚合物的范圍，特別是提供 具有現(xiàn)有技術(shù)的聚合物不具備的性質(zhì)的聚合物。需要功能性、水溶性、無毒性的聚合物，其 可用于制備所需的與靶分子的軛合物(conjugate)。為了制備這些治療性軛合物，經(jīng)常需要 合成高分子量和高純度的水溶性聚合物。本發(fā)明提供以惰性基團封端的同官能團聚噁唑啉 化合物，其能夠與一系列靶分子(例如但不限于治療、診斷和/或靶向部分)偶合。此外， 本發(fā)明提供一些新型聚噁唑啉，它們可以是或者不是同官能團的，并且是首次由本文公開 的聚噁唑啉引發(fā)劑制備的。發(fā)明詳述^JL如本文所用，術(shù)語“Ρ0Ζ”、“Ρ0Ζ化合物”或“ΡΟΖ聚合物”是指含具有-[N(COR2) CH2CH2Jn-結(jié)構(gòu)的重復(fù)單元的2-取代-2-噁唑啉的聚合物，其中對于每個重復(fù)單元，R2獨立 地選自未取代或取代的烷基、烯基、芳烷基或雜環(huán)烷基，η是3-1000 ；在一個實施例中，未取 代或取代的烷基、烯基、芳烷基或雜環(huán)烷基包含1-10個碳原子，在更具體的實施例中，&是 甲基、乙基、異丙基或正丙基。如本文所用，術(shù)語“ΡΜ0Ζ”是指含具有-[N (COCH3)CH2CHJn-結(jié)構(gòu)的重復(fù)單元的ΡΟΖ。如本文所用，術(shù)語“ΡΕ0Ζ”是指含具有-[N(COCH2CH3) CH2CH2]n-結(jié)構(gòu)的重復(fù)單元的 ΡΟΖ。如本文所用，術(shù)語“PiPrOZ”是指含具有-[N(COCH(CH3)2) CH2CH2]n_結(jié)構(gòu)的重復(fù)單 元的Ρ0Ζ。如本文所用，術(shù)語“PnPrOZ”是指含具有-[N (CO (CH2CH2CH3)) CH2CH2] n_結(jié)構(gòu)的重復(fù) 單元的Ρ0Ζ。如本文所用，術(shù)語Μ-Ρ0Ζ、Μ-ΡΜ0Ζ、Μ-ΡΕ0Ζ、M-PiPrOZ以及M-PnPrOZ是指其中引發(fā) 端上的氮與甲基結(jié)合的上述聚合物。如本文所用，術(shù)語“Ρ0Ζ衍生物”或“聚噁唑啉衍生物”是指包含POZ聚合物的結(jié) 構(gòu)，所述POZ聚合物在其引發(fā)劑端、末端或側(cè)位的至少一者上具有活性官能團，該活性官能團能與靶分子上的化學(xué)基團直接或間接地形成鍵合。如本文所用，術(shù)語“靶分子”是指具有治療或診斷用途或靶向功能的任何分子，其 中靶分子能夠與在本發(fā)明中的POZ聚合物或POZ衍生物上的活性官能團形成鍵合，所述靶 分子包括但不限于治療劑(例如但不限于藥物)、診斷劑、靶向劑、有機小分子、寡核苷酸、 多肽、抗體、抗體片段、蛋白質(zhì)、碳水化合物(如肝素或透明質(zhì)酸)或脂質(zhì)(如磷脂)。如本文所用，術(shù)語“活性官能團”是指容易與親電或親核基團發(fā)生反應(yīng)或者容易通 過環(huán)加成反應(yīng)而發(fā)生反應(yīng)的基團，這與需要強催化劑、高溫或不切實際的反應(yīng)條件才能發(fā) 生反應(yīng)的基團相反。如本文所用，術(shù)語“惰性基團”、“惰性部分”或“惰性化學(xué)基團”意指不容易與靶分 子或POZ衍生物上的化學(xué)基團直接或間接地形成鍵合的基團。如本文所用，當用于本文所述的POZ衍生物或其組分時，術(shù)語“連接”、“連接的”、 “鍵合”或“連接劑”是指這樣的基團或鍵，其通常由于化學(xué)反應(yīng)而形成，并且通常是共價鍵。如本文所用，針對羥基、胺基、巰基及其它活性基團的術(shù)語“被保護”是指這些 官能團的被保護形式，其中用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的保護基團保護這些官能團，以使 其免于發(fā)生不希望的反應(yīng)，上述保護基團例如為在“Protective Groups in Organic Synthesis(Greene,Τ. W. ；ffuts,P. G. Μ. , John Wiley & Sons,New York,N. Y. , 3rd Edition, 1999)，，中給出的那些，它們可以用該文中給出的過程進行添加或去除。被保護的羥基的例 子包括但不限于甲硅烷基醚，如通過使羥基與諸如(但不限于)叔丁基二甲基氯硅烷、三 甲基氯硅烷、三異丙基氯硅烷、三乙基氯硅烷等試劑反應(yīng)所得到的那些；取代的甲基和乙基 醚，例如但不限于甲氧基甲基醚、甲基硫甲基醚、芐氧基甲基醚、叔丁氧基甲基醚、2-甲氧基 乙氧基甲基醚、四氫吡喃基醚、1-乙氧基乙基醚、烯丙基醚、芐基醚；酯，例如但不限于苯甲 酰甲酸酯、甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯和三氟乙酸酯。被保護的胺基的例子包括但不限于 酰胺，如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺和苯甲酰胺；酰亞胺，如鄰苯二甲酰亞胺和二硫代琥珀 酰亞胺；等等。被保護的巰基的例子包括但不限于硫醚，如S-芐基硫醚和S-4-吡啶甲基 硫醚；取代的S-甲基衍生物，如半硫代、二硫代和氨基硫代縮醛；等等。如本文所用，術(shù)語“烷基”(不論是單獨使用還是作為取代基的一部分使用)包括 具有一到二十個碳原子的直鏈烴基。因此該用語包括直鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、 戊基、己基、庚基、辛基、壬基、奎基、十一烷基、十二烷基等。該用語也包括直鏈烷基的支鏈 異構(gòu)體，其包括但不限于通過例子給出的以下基團-CH(CH3)2、-CH(CH3) (CH2CH3)、-CH(CH2C H3) 2、-C (CH3) 3、-C (CH2CH3) 3> -CH2CH (CH3) 2 > -CH2CH (CH3) (CH2CH3) >-CH2CH (CH2CH3) 2、-CH2C (CH3) 3、 -CH2C (CH2CH3) 3、-CH (CH3) CH (CH3) (CH2CH3)、-CH2CH2CH (CH3) 2、-CH2CH2CH (CH3) (CH2CH3)、-CH2CH2C H (CH2CH3) 2、-CH2CH2C (CH3) 3、-CH2CH2C (CH2CH3) 3、-CH (CH3) CH2CH (CH3) 2、-CH (CH3) CH (CH3) CH (CH3) CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，等等。該用語還包括環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁 基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基，以及用上文定義的直鏈和支鏈烷基取代的這種環(huán)。該 用語還包括多環(huán)烷基，例如但不限于膽甾醇基、金剛烷基、降冰片基和雙環(huán)[2. 2. 2]辛基， 以及用上文定義的直鏈和支鏈烷基取代的這種環(huán)。如本文中所用，術(shù)語“烯基”(不論是單獨使用還是作為取代基的一部分使用)包 括在任意兩個相鄰碳原子之間具有至少一個雙鍵的烷基。如本文中所用，術(shù)語“炔基”(不論是單獨使用還是作為取代基的一部分使用)包括在任意兩個相鄰碳原子之間具有至少一個三鍵的烷基。如本文中所用，術(shù)語“未取代的烷基”、“未取代的烯基”和“未取代的炔基”是指不
含雜原子的烷基、烯基和炔基。術(shù)語“取代的烷基”、“取代的烯基”和“取代的炔基”是指上述定義的烷基、烯基和 炔基，其中一個或多個與碳或氫相連的鍵被與非氫或非碳原子相連的鍵替代，所述非氫或 非碳原子例如是(但不限于)諸如烷氧基和芳氧基等基團中的氧原子；諸如烷基和芳基硫 化物基團、砜基、磺?；蛠嗧炕然鶊F中的硫原子；諸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲 硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基等基團中的硅原子；以及各種其它基團中 的其它雜原子。如本文所用，術(shù)語“未取代的芳基”是指在環(huán)部分中具有6至12個碳原子的單環(huán) 或雙環(huán)芳烴基團，例如但不限于不含雜原子的苯基、萘基、蒽基、聯(lián)苯基和二苯基。雖然用語 “未取代的芳基”包括含稠環(huán)的基團(如萘)，但它不包括具有與環(huán)原子之一鍵合的其它基 團(如烷基或鹵素基團)的芳基，因為諸如甲苯基等芳基在本文中被視為是取代的芳基，如 下所述。然而未取代的芳基可與母體化合物中的一個或多個碳原子、氧原子、氮原子和/或 硫原子鍵合。如本文所用，術(shù)語“取代的芳基”相對于未取代的芳基具有的含義與取代的烷基相 對于未取代的烷基具有的含義相同。然而，取代的芳基還包括其中一個芳碳與非碳或非氫 原子(例如但不限于上文針對取代的烷基所述的那些原子)之一鍵合的芳基，并且還包括 其中芳基的一個或多個芳碳與本文定義的取代和/或未取代的烷基或烯基鍵合的芳基。這 包括其中芳基的二個碳原子與烷基或烯基的二個原子鍵合以限定出稠環(huán)體系(例如，二氫 萘基或四氫萘基)的鍵合排列。因此，用語“取代的芳基”包括但不限于甲苯基和羥苯基等。如本文所用，術(shù)語“未取代的芳烷基”是指其中未取代或取代的烷基或烯基的氫或 碳鍵被與上文定義的取代或未取代的芳基相連的鍵替代的未取代的烷基或烯基。例如，甲 基(CH3)是未取代的烷基。如果甲基的氫原子被與苯基相連的鍵替代(比如如果甲基的碳 與苯的碳鍵合)，那么該化合物是未取代的芳烷基(即，芐基)。如本文所用，術(shù)語“取代的芳烷基”相對于未取代的芳烷基具有的含義與取代的芳 基相對于未取代的芳基具有的含義相同。然而取代的芳烷基還包括其中基團的烷基部分的 碳或氫鍵被與非碳或非氫原子相連的鍵替代的基團。如本文所用，術(shù)語“未取代的雜環(huán)基”指芳環(huán)及非芳環(huán)化合物，包括單環(huán)、雙環(huán)及多 環(huán)化合物，例如但不限于含3個或更多環(huán)原子的奎寧環(huán)基，其中的一個或多個環(huán)原子是雜 原子，如(但不限于)N、0和S。盡管用語“未取代的雜環(huán)基”包括稠雜環(huán)(如苯并咪唑基)， 但它不包括具有與環(huán)原子之一鍵合的其它基團(如烷基或鹵素基團)的雜環(huán)基，因為諸如 2-甲基苯并咪唑基的化合物為如下定義的“取代的雜環(huán)”基團。雜環(huán)基的例子包括但不限 于含1至4個氮原子的不飽和3至8元環(huán)，例如但不限于吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑 基、批啶基、二氫吡啶基、嘧啶基、批嗪基、噠嗪基、三唑基、四唑基；含1至4個氮原子的飽和 3至8元環(huán)，例如但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基；含1至4個氮原子的稠合不 飽和雜環(huán)基團，例如但不限于吲哚基、異吲哚基、噴哚啉基^丨哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、 異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基；含1至2個氧原子和1至3個氮原子的不飽和3至8元環(huán)， 例如但不限于噁唑基、異噁唑基、噁二唑基；含1至2個氧原子和1至3個氮原子的飽和3至8元環(huán)，例如但不限于嗎啉基；含1至2個氧原子和1至3個氮原子的不飽和稠雜環(huán)基團，例 如苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基(例如2H-1，4-苯并噁嗪基等)；含1至3個硫原 子和1至3個氮原子的不飽和3至8元環(huán)，例如但不限于噻唑基、異噻唑基、噻二唑基(例 如1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)；含1至2個 硫原子和1至3個氮原子的飽和3至8元環(huán)，例如但不限于噻唑烷基(thiazolodinyl)；含 1至2個硫原子的飽和及不飽和3至8元環(huán)，例如但不限于噻吩基、二氫聯(lián)二噻吩基、二氫 二亞硫?；?、四氫噻吩、四氫噻喃；含1至2個硫原子和1至3個氮原子的不飽和稠雜環(huán)，例 如但不限于苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻嗪基(例如，2H-1，4-苯并噻嗪基等)、二氫 苯并噻嗪基(例如2H-3，4- 二氫苯并噻嗪基等)，含氧原子的不飽和3至8元環(huán)，例如但不 限于呋喃基；含1至2個氧原子的不飽和稠雜環(huán)，如苯并二氧代基(例如1，3-苯并二氧代 基等)；含氧原子和1至2個硫原子的不飽和3至8元環(huán)，例如但不限于二氫氧硫雜環(huán)己二 烯基；含1至2個氧原子和1至2個硫原子的飽和3至8元環(huán)，如1，4-氧硫雜環(huán)己烷；含1 至2個硫原子的不飽和稠環(huán)，如苯并噻吩基、苯并聯(lián)二噻吩基；以及含氧原子和1至2個氧 原子的不飽和稠雜環(huán)，如苯并雜環(huán)己二烯基。雜環(huán)基團還包括上述中一個或多個環(huán)S原子 與一個或二個氧原子形成雙鍵的那些(亞砜和砜)。例如，雜環(huán)基團包括四氫噻吩、氧化四 氫噻吩和1，1_ 二氧化四氫噻吩。優(yōu)選的雜環(huán)基團含5或6個環(huán)原子。更優(yōu)選的雜環(huán)基團 包括嗎啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、硫代嗎啉、其中 硫代嗎啉的S硫原子與一個或多個0原子鍵合的硫代嗎啉、吡咯、高哌嗪、噁唑烷-2-酮、吡 咯烷-2-酮、噁唑、奎寧環(huán)、噻唑、異噁唑、呋喃和四氫呋喃。如本文所用，術(shù)語“取代的雜環(huán)”相對于未取代的雜環(huán)基團具有的含義與取代的烷 基相對于未取代的烷基具有的含義相同。然而，取代的雜環(huán)基還包括其中一個碳與非碳或 碳原子(例如但不限于上文針對取代的烷基和取代的芳基所述的那些原子)之一鍵合的雜 環(huán)基，并且還包括其中雜環(huán)基的一個或多個碳與本文所定義的取代和/或未取代的烷基、 烯基或芳基鍵合的雜環(huán)基。這包括其中雜環(huán)基的二個碳原子與烷基、烯基或炔基的二個原 子鍵合以限定出稠環(huán)體系的鍵合排列。其例子包括但不限于2-甲基苯并咪唑基、5-甲基苯 并咪唑基、5-氯苯并噻唑基、1-甲基哌嗪基和2-氯吡啶基等。如本文所用，術(shù)語“未取代的雜環(huán)烷基”指如上定義的未取代的烷基或烯基，其中 未取代的烷基或烯基的氫或碳鍵被與如上定義的取代或未取代的雜環(huán)基相連的鍵替代。例 如甲基(CH3)是未取代的烷基。如果甲基的氫原子被與雜環(huán)基相連的鍵所替代(比如如果 甲基的碳與吡啶的碳2 (與吡啶的N鍵合的碳之一)或吡啶的碳3或4鍵合)，那么該化合 物是未取代的雜環(huán)烷基。如本文所用，術(shù)語“取代的雜環(huán)烷基”相對于未取代的雜環(huán)烷基具有的含義與取代 的芳基相對于未取代的芳基具有的含義相同。然而，取代的雜環(huán)烷基還包括其中非氫原子 與雜環(huán)烷基的雜環(huán)基中的雜原子(例如但不限于哌啶烷基的哌啶環(huán)中的氮原子)鍵合的基團。一般描述聚噁唑啉(POZ)是由2-取代-2-噁唑啉單體制備的聚合物。這些聚合物是水溶 性的并且已經(jīng)被報道在哺乳動物模型體系中是無毒的。通常通過適當化學(xué)計量的2-烷 基-2-噁唑啉與親電引發(fā)劑反應(yīng)，然后以親核試劑(如氫氧化物或胺)封端而制備Ρ0Ζ，其中親電引發(fā)劑例如為三氟甲磺酸(CF3-SO3-H)、對甲苯磺酸甲酯(或“甲苯磺酸酯”， CH3-OSO2-C6H4-CH3)或三氟甲磺酸甲酯(CH3-OSO2-CF3)。方便的是以簡寫的方式描述所制 備的聚合物，指定最左邊的基團為引發(fā)基團，指定最右邊的基團為封端基團，中間為2-烷 基-2-噁唑啉部分。因此除非另外指定，否則當本說明書中使用這種簡寫描述時，其意指名 稱的左側(cè)表示“引發(fā)劑端”，名稱的右側(cè)表示“末端”。例如，當2-取代-2-噁唑啉是2-甲 基-2-噁唑啉時，甲苯磺酸甲酯用作引發(fā)劑，氫氧化物用作封端劑，生成如下的聚合物CH3- [N (COCH3) CH2CH2] n_0H方便的是將上述聚合物以簡寫符號的形式描述為Μ-ΡΜ0Ζ-0Η，其中甲基引發(fā)劑由 最左邊的M(在引發(fā)劑端)表示，PMOZ表示聚甲基噁唑啉，其中重復(fù)單元的甲基由PMOZ的M 表示，端羥基由-OH(在末端)表示。聚合度η的范圍從大約3至約1000。另一常用的單體是2-乙基-2-噁唑啉，其以三氟甲磺酸甲酯引發(fā)，以氫氧化物封 端，得到如下的POZ聚合物CH3- [N (COCH2CH3) CH2CH2] n-0H M-PEOZ-OH方便的是將上述聚合物以簡寫符號的形式描述為Μ-ΡΕ0Ζ-0Η，其中甲基引發(fā)劑由 最左邊的M (在引發(fā)劑端)表示，PEOZ表示聚乙基噁唑啉，重復(fù)單元的乙基由PEOZ的E表示， 端羥基由-OH (在末端)表示。其它常用的單體有2-正丙基-2-噁唑啉和2-異丙基-2-噁 唑啉?？梢允褂酶鼜?fù)雜的親電試劑和親核試劑。例如，用芐基溴引發(fā)2-乙基-2-噁唑啉 聚合，并用過量的乙二胺封端，產(chǎn)生如下的聚合物C6H5-CH2- [N (COCH2CH3) CH2CH2 In-NH-CH2CH2-NH2另外，不同的單體可用于同一聚合物以產(chǎn)生各種無規(guī)共聚物和嵌段共聚物。該聚合過程被稱為活性陽離子聚合，因為用親電試劑引發(fā)產(chǎn)生噁唑啉鐺陽離子， 然后該噁唑啉鐺陽離子在鏈式反應(yīng)中與另外的單體單元反應(yīng)，從而得到噁唑啉鐺陽離子在 鏈末端的生長的“活性”陽離子。雖然實際上環(huán)形式確實是最重要的，但可假定活性陽離子可以按以下的非環(huán)形式 表示，由此可以預(yù)測封端的產(chǎn)物，并且所需產(chǎn)物是通過對環(huán)5位的親核攻擊得到的CH3- [N (COCH3) CH2CH2] n_N (COCH3) CH2CH2+在本發(fā)明中，這種陽離子將表示為Μ-ΡΜ0Ζ+。如上所述，這種POZ陽離子可通過與 諸如氫氧化物或胺等親核試劑反應(yīng)而被“封端”。有意思的是，用弱親核試劑水封端不會給 出在環(huán)5位攻擊的所需產(chǎn)物(“熱力學(xué)”產(chǎn)物)，而給出的是在2位上的攻擊的產(chǎn)物(“動 力學(xué)”產(chǎn)物)。這種動力學(xué)產(chǎn)物不穩(wěn)定，可重排得到酯產(chǎn)物，或者經(jīng)歷逆轉(zhuǎn)而成為陽離子 (0. Nuyken, G. Maier, A. Gross, Macromo 1. Chem. Phys. 197，83-85 (1996))。酯的水解產(chǎn)生仲 胺雜質(zhì)。另一常見的雜質(zhì)由鏈轉(zhuǎn)移造成，其中一條鏈被封端，并且由質(zhì)子引發(fā)新鏈(討論在 專利合作條約申請No.PCT/US20080^^6中)。作為鏈轉(zhuǎn)移的結(jié)果，迄今以官能性引發(fā)劑制
12備的聚噁唑啉含有相當量的沒有官能性引發(fā)劑的產(chǎn)物。Greg 留此以供參考?？蛇M一步修飾羥基封端的聚合物以得到活性衍生物。例如，Zalipsky使端-OH與 戊二酸酐反應(yīng)得到以戊二酸酯基團封端的ΡΟΖ (M. C. ffoodle, C. M. Engbers和S. Zalipsky, Bioconjugate Chem. ，1994，5，493-496)。M-PM0Z-02C-CH2CH2CH2-C02H將上述聚合物活化為琥珀酰亞胺酯，與磷脂偶合并用于制備POZ-修飾的脂質(zhì)體。 發(fā)現(xiàn)這些脂質(zhì)體與PEG修飾的脂質(zhì)體性質(zhì)相似。胺封端的聚合物也可提供適用于進一步衍生化的活性基團。例如，用環(huán)二胺哌嗪 封端給出以-NC4H8NH活性基團封端的ΡΟΖ。也可以用絡(luò)合親核試劑封端活性POZ陽離子以得到酯基，該酯基可被去保護而給 出羧酸(描述于專利合作條約申請NO.PCT/US08/02626，在此以引用的方式并入本文作為 教導(dǎo))M-PM0Z++Na—S-Ol2CH2-CO2CH3 — M-PM0Z-S-CH2CH2-C02CH3也可以用官能性親電試劑引發(fā)噁唑啉聚合。例如，親電引發(fā)劑3-溴丙酸乙酯已用 于引發(fā)2-乙基-2-噁唑啉聚合。用氫氧化物封端給出如下雙官能聚合物HO2C-CH2CH2- [N (COCH2CH3) CH2CH2] n_0H一種可供選擇的官能性引發(fā)劑是通過使用官能性的噁唑啉鐺陽離子而提供的。例 如feiertner使一摩爾的三氟甲磺酸甲酯與一摩爾的各種2-取代-2-噁唑啉反應(yīng)，得到相 應(yīng)的噁唑啉鐺陽離子，并用該親電試劑引發(fā)聚合，并且得到在引發(fā)劑位置具有官能團的聚 噁唑啉(F. C. Gaertner, R. Luxenhofer, B. Blechert, R. Jordan 禾口 M. Essler, J. Controlled Release，2007，119,291-300)。如上所述，鏈轉(zhuǎn)移導(dǎo)致形成相當量的以質(zhì)子而不是官能性引 發(fā)劑引發(fā)的聚合物。值得注意的是，在引發(fā)劑端和末端具有相同官能團的POZ在化學(xué)上是不同的；引 發(fā)劑端的基團連接于氮，而末端的基團連接于碳。例如，下列兩種聚合物都是PMOZ的丙酸 衍生物，但不同的是，引發(fā)劑端的丙酸連接于氮，末端的丙酸連接于碳(為清楚起見，示出 開頭或結(jié)尾的單體單元)HOOCCH2CH2-N (COCH3) CH2CH2-PMOZ-OHM-PMOZ-N (COCH3) CH2CH2-0-CH2CH2C00H除用官能性親電試劑或親核試劑引發(fā)或封端外，制備具有活性官能團的聚噁唑啉 的第三種途徑是使諸如2-乙基-2-噁唑啉等單體與在2位置具有活性官能團的噁唑啉單 體共聚。例如，Jordan及其同事已經(jīng)制備了具有炔和在2位置被保護的醛、羧酸和胺的噁 唑啉(F. C. Gaertner, R. Luxenhofer, B.Blechert, R. Jordan 禾口 Μ· Essler, J.Controlled Release, 2007，119，291-300)。這些官能性單體與2-乙基-2-噁唑啉的共聚給出具有多個 側(cè)鏈或活性官能“側(cè)”基的無規(guī)共聚物。例如，用三氟甲磺酸甲酯引發(fā)2-乙基-2-噁唑啉 與2-戊炔-2-噁唑啉的共聚，然后以哌嗪(NHC4H8NH)封端，給出如下無規(guī)共聚物CH3- {[N (COCH2CH3) CH2CH2] n_ [N (C0CH2CH2CH2_CCH) CH2CH2] J 無規(guī)-NC4H8NH上標“無規(guī)”表示聚合物是無規(guī)共聚物。也可以制備嵌段共聚物。η值通常為大約 20-30，而m通常為大約2-5。在以上的情況中，乙炔基是活性基團，且能夠參與各種環(huán)加成 及其它反應(yīng)。
這些不同的官能性聚噁唑啉已經(jīng)與肽、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)體偶合，以用于一系列生物 醫(yī)學(xué)應(yīng)用。合成POZ聚合物和POZ衍生物的一般方法可見于專利合作條約申請No. PCT/ US08/(^6^ (具體在第14-21頁)，該申請在此以引用的方式并入本文。發(fā)明概述本發(fā)明提供通過以惰性化學(xué)基團封端聚噁唑啉活性陽離子而制備的新型官能性 聚噁唑啉衍生物。先前沒有用過這種制備聚噁唑啉的途徑。在一個實施例中，惰性化學(xué)基團 是用來終止聚合反應(yīng)的親核基團。示例性的惰性化學(xué)基團包括取代或未取代的烷基或芳基 硫醇鹽部分。這些烷基或芳基硫醇鹽部分可用作封端親核試劑以終止聚合反應(yīng)并得到具有 惰性烷基-硫醚封端基團或芳基-硫醚封端基團的聚噁唑啉衍生物。與此形成對比的是， 所有迄今描述的POZ衍生物均具有化學(xué)反應(yīng)性的官能性封端基團，通常為羥基(來自氫氧 化物封端)、酯(來自羧基封端)或胺(來自胺封端)。在末端位置具有惰性化學(xué)基團的這 種聚噁唑啉衍生物可以在引發(fā)劑位置或側(cè)位含一個或多個活性官能團。此外，本發(fā)明展示了具有被保護官能團的新型親電引發(fā)劑的合成，所述親電引發(fā) 劑能引發(fā)噁唑啉聚合并能經(jīng)受住聚合條件合成。這些引發(fā)劑用于合成上述惰性末端的聚噁 唑啉衍生物以及具有活性端基的其它聚噁唑啉。此外，本發(fā)明提供新型的官能性聚噁唑啉衍生物，其是通過用具有被保護官能團 的新型親電引發(fā)劑引發(fā)噁唑啉聚合制備的。所制得的聚噁唑啉衍生物在末端位置可具有惰 性化學(xué)基團或活性官能團。此外，這種聚噁唑啉衍生物在引發(fā)劑位置和/或側(cè)位可含有一 個或多個活性官能團。此外，本發(fā)明提供新型的聚噁唑啉-脂質(zhì)軛合物和含有該聚噁唑啉-脂質(zhì)軛合物 的脂質(zhì)體組合物。在一個實施例中，聚噁唑啉-脂質(zhì)軛合物的聚噁唑啉部分在側(cè)位包含活 性官能團。聚噁唑啉部分也可包含另外的活性官能團。在本發(fā)明中，每當提到聚噁唑啉衍生物或聚噁唑啉聚合物時，該聚噁唑啉聚合物 可以是具有低多分散度(PD)值和高純度特征的聚噁唑啉聚合物；這種聚合物在制藥用途 中是有用的。在具體的實施例中，本發(fā)明的方法提供在高MW值下具有低PD值的聚噁唑啉 衍生物。在這種實施例中，至少一個聚噁唑啉聚合物鏈的多分散度值小于或等于1. 2、小于 或等于1. 1或者小于或等于1. 05。合成具有低PD值的聚噁唑啉聚合物及其衍生物的方法 討論于專利合作條約申請No. PCT/US2008/002626和No. PCT/US2008/078159中，這兩個申 請在此以引用的方式并入作為這種教導(dǎo)。在末端位置具有惰性化學(xué)基團的聚噁嗶啉衍生物在一個實施例中，本發(fā)明提供在末端位置具有惰性部分的聚噁唑啉衍生物。在一 個實施例中，在末端位置具有惰性部分的聚噁唑啉衍生物是單官能聚噁唑啉衍生物。在這 種實施例中，第一活性官能團可存在于引發(fā)劑位置或一個或多個側(cè)位。在一個替代的實施 例中，在末端位置具有惰性部分的聚噁唑啉衍生物含有相同官能團在側(cè)位的多個復(fù)制體以 及在引發(fā)劑位置的惰性部分。在另一替代的實施例中，在末端位置具有惰性部分的聚噁唑 啉衍生物含有在引發(fā)劑位置的活性官能團和在側(cè)位的惰性部分。在又一替代的實施例中， 在末端位置具有惰性部分的聚噁唑啉衍生物含有相同官能團在側(cè)位的多個復(fù)制體以及在 引發(fā)劑位置的相同活性官能團。
在末端位置具有惰性部分的聚噁唑啉衍生物的制備方式可以是，用親電試劑引發(fā) 噁唑啉聚合以產(chǎn)生噁唑啉鐺離子，后者引發(fā)如上所述的活性陽離子聚合，所述親電試劑例 如為(但不限于)含有三氟甲磺酸(H-SO3-CF3)或含三氟甲磺酸酯-(-OSO2-CF3)或甲苯磺 酸酯-(-OSO2-C6H4-CH3)的部分。親電試劑可含有如上所述的活性官能團。在替代方法中， 可通過混合等摩爾量的親電引發(fā)劑與噁唑啉單體而引發(fā)噁唑啉聚合，所述親電引發(fā)劑例如 為(但不限于)三氟甲磺酸(CF3-SO3-H)、三氟甲磺酸烷基酯(R-OSO2-CF3)或甲苯磺酸烷基 酯(R-OSO2-C6H4-CH3)，所述噁唑啉單體例如為2-取代-2-噁唑啉單體。當2-取代基含官 能團或被保護的官能團時，反應(yīng)的結(jié)果是在側(cè)位具有活性官能團的噁唑啉鐺陽離子。然后 該噁唑啉鐺陽離子可用于引發(fā)噁唑啉聚合。這種引發(fā)方法給出活性官能團連接于引發(fā)劑位 置的聚噁唑啉。如果親電引發(fā)基團含活性官能團，該活性官能團可以被保護(例如但不限 于，將羧酸保護為酯)?；钚怨倌軋F也可存在于聚噁唑啉聚合物鏈的側(cè)位。側(cè)鏈上的活性官能團也可以被 保護。專利合作條約申請No. PCT/US2009/030762提供了在無規(guī)共聚物和嵌段共聚物的側(cè) 位上的活性官能團的例子，該申請在此以引用的方式并入作為教導(dǎo)。這種使用在末端位置具有惰性基團的聚噁唑啉衍生物比現(xiàn)有技術(shù)具有若干優(yōu)點。 如上所述，具有惰性端基的聚噁唑啉衍生物可以制備成單官能POZ衍生物或多官能POZ衍 生物。此外，當POZ衍生物是在引發(fā)劑位置具有活性官能團的單官能POZ衍生物時，可以僅 使用化學(xué)計量的含活性官能團的親電引發(fā)劑進行合成。使用含活性官能團的親核封端基團 合成單官能POZ衍生物的替代方法需要顯著過量的封端劑(通常過量2至3倍)。過量試 劑的使用是昂貴的(特別是對于復(fù)雜的封端基團)，并且使純化復(fù)雜，這可導(dǎo)致產(chǎn)量降低、 雜質(zhì)百分比提高和成本增加。本發(fā)明另外的優(yōu)點是，除非有鏈轉(zhuǎn)移，否則一旦完成聚合，活 性官能團的結(jié)合是自動定量的。對有些親核試劑來說，使用含活性官能團的親核封端基團 進行官能化不成功，并且可能產(chǎn)生副產(chǎn)物(0. Nuyken，G. Maier，A. Gross, Macromo 1. Chem. Phys. 197,83-85(1996))。用本文所述的惰性親核基團(例如但不限于烷基硫醇、鹽和芳基 硫醇鹽)封端是高效的反應(yīng)，并且不容易產(chǎn)生不需要的副產(chǎn)物。單官能POZ衍生物適用于 與復(fù)雜的多官能靶分子(如蛋白質(zhì))偶合。通過使用單官能衍生物可避免交聯(lián)和聚集。多 官能POZ衍生物也是有用的(見專利合作條約申請No. PCT/US2009/030762，其在此以引用 的方式并入本文作為教導(dǎo))。合成在引發(fā)位置具有官能團的單官能POZ衍生物的主要優(yōu)點是可容易地除去鏈 轉(zhuǎn)移雜質(zhì)。例如，申請人用三氟甲磺酸甲酯引發(fā)聚合，接著用巰基丙酸乙酯封端(接著進行 水解)，由此制得CH3-[N(C0CH2CH3)CH2CH2]n-S-CH2CH2-C02H。這種產(chǎn)物會被鏈轉(zhuǎn)移產(chǎn)物污染， 其中引發(fā)甲基被氫原子代替。這種鏈轉(zhuǎn)移產(chǎn)物不能被除去。另一方面，如本發(fā)明所描述，如 果引發(fā)基團中存在酸基團，則鏈轉(zhuǎn)移產(chǎn)物可被除去。例如，在用酸引發(fā)和用芐硫醇鹽封端的 情況中，所需產(chǎn)物是下面示出的酸，鏈轉(zhuǎn)移產(chǎn)物是在引發(fā)位置具有氫的聚合物?？捎秒x子交 換色譜法分離出不含鏈轉(zhuǎn)移產(chǎn)物的所需產(chǎn)物。這種色譜法還可除去通過用水雜質(zhì)封端形成 的仲胺。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些雜質(zhì)可構(gòu)成相當比例的反應(yīng)產(chǎn)物。HO2C-(CH2)5-[N (COCH2CH3) CH2CHJn-CH2-C6H5 所需產(chǎn)物H-[N (COCH2CH3) CH2CHJn-CH2-C6H5鏈轉(zhuǎn)移產(chǎn)物如下所示，由于鏈轉(zhuǎn)移導(dǎo)致引發(fā)劑位置的官能團損失，這種去除鏈轉(zhuǎn)移產(chǎn)物的方法也適用于制備多官能材料。如上所述，一般使用親電試劑進行噁唑啉聚合的引發(fā)，親電試劑例如為(但不限 于)含三氟甲磺酸酯-(-OSO2-CF3-)或甲苯磺酸酯-(-OSO2-C6H4-CH3)的部分。也可以使用其 它親電試劑，但是一般必須避免鹵化物，因為它們不提供所需的活性陽離子聚合機制(專 利合作條約申請No.PCT/US2008/00^^6，其在此以引用的方式并入本文作為這種教導(dǎo))。 由于許多基團可與親電引發(fā)劑反應(yīng)，所以在某些實施例中，親電引發(fā)劑被保護。例如，當三 氟甲磺酸酯是親電引發(fā)劑時，三氟甲磺酸酯可以提供為被保護的三氟甲磺酸酯。在這個被 保護的形式中，親電引發(fā)劑能夠引發(fā)聚合，并且親電引發(fā)劑上的任何反應(yīng)性基團都保持在 非反應(yīng)性的形式。下面的方案1提供了在末端位置具有惰性化學(xué)基團的聚噁唑啉衍生物及其合成 方法的一個實施例的一般表示。I+n2-R2-2-0x — I - [N (COR2) CH2CH2] I-[N (COR2) CH2CH2] n++Cat—S-R* — I- [N (COR2) CH2CH2] n_S_R*方案1其中I表示引發(fā)基團(存在于引發(fā)劑位置的基團)；2-R2-2-0x表示2-取代2_噁唑啉單體；η = 3 至 1000，對每個重復(fù)單元，R2獨立地選自未取代或取代的烷基、烯基、芳烷基或雜環(huán)烷基； 在一個實施例中，未取代或取代的烷基、烯基、芳烷基或雜環(huán)烷基包括1-10個碳原子，在更 具體的實施例中，R2是甲基、乙基、異丙基或正丙基出2定義為占據(jù)側(cè)位；Cat+表示陽離子，包括但不限于金屬陽離子，如(但不限于)Li+、Na+和K+ ；S是硫原子；以及R*選自與&相同的組，但獨立于&。在這一實施例中，I可以是活性官能團或惰性部分。此外，在&處的基團可以是活 性官能團或惰性部分。然而，最終的聚噁唑啉衍生物應(yīng)該存在有一個活性官能團?；钚怨?能團可以是能夠與本文所述的靶分子上的結(jié)合配偶體形成鍵合的任何化學(xué)基團。在一個實 施例中，活性官能團可以是炔、羥基胺、醛、酮、酯、縮醛、縮酮、酯、羧酸、活化羧酸、活性碳酸 酯、氯甲酸酯、醇、疊氮化物、酰胼、胺、被保護的胺、硫醇、乙烯基砜、馬來酰亞胺或鄰吡啶二 硫醚(orthopyridyl disulfide)。在一個實施例中，I是含三氟甲磺酸酯-(-OSO2-CF3)或甲苯磺酸 酯-(-OSO2-C6H4-CH3)的部分。應(yīng)該注意的是，在最終的聚合物中可存在一個或多個活性官 能團，其中所述活性官能團在引發(fā)劑位置(由上面I表示)或在一個或多個側(cè)位(由上面 R2表不)οI基團也可以是如本文所討論的被保護形式。在一個實施例中，被保護的I基團是 如本文所述的被保護的三氟甲磺酸酯。在這一實施例中，下面的方案2提供了在末端位置 具有惰性化學(xué)基團的聚噁唑啉衍生物及其合成方法。p-I+n2-R2-2-0x — p_I_ [N (COR2) CH2CH2]p-I-[N (COR2) CH2CH2] n++Cat—S-R* — p-I-POZ-S-R*
去保護p-1-POZ-S-R* — I-POZ-S-R*方案2在這些反應(yīng)中，除ρ表示保護基團外，取代基如上面的方案1所定義。下面的方案3提供了在末端位置具有惰性化學(xué)基團的聚噁唑啉衍生物及其合成 方法的其它實例。在這個實例中，引發(fā)基團I由被保護的親電引發(fā)基團(在此例中為含三 氟甲磺酸酯的部分)表示。 Q-X-R' -0Tf+n2-R2-2-0x — Q-X-R' - [N (COR2) CH2CH2] η++0ΤΓQ-X-R，- [N (COR2) CH2CH2] n++R*_SXat+ — Q-X-R' - [N (COR2) CH2CH2] n_S_R*去保護Q-X-R' - [N (COR2) CH2CH2] n_S_R* — X_R，- [N (COR2) CH2CH2] n_S_R*方案3在這些反應(yīng)中，Q-X-R' -OTf表示親電引發(fā)劑，在此例中為含有被保護的活性官 能團的含三氟甲磺酸酯的引發(fā)部分，其中Q-X-表示被保護的活性官能團，X表示官能團， R'表示連接基團，且2-R2-2-0x、n、I 2、壙和Cat+如上面的方案1所定義。官能團X可以是(但不限于)下列基團中的一種炔、羥基胺、醛、酮、酯、縮醛、縮 酮、酯、羧酸、活化羧酸、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、疊氮化物、酰胼、胺、被保護的胺、硫醇、 乙烯基砜、馬來酰亞胺或鄰吡啶二硫醚。下面的方案4中示出的反應(yīng)提供了方案3表示的反應(yīng)式的具體實施例。在這 個反應(yīng)中，2-Et-2-0x表示2-乙基-2-噁唑啉，酯-三氟甲磺酸酯CH3-O2C-(CH2)5-OTf是 Q-X-R' -OTf (被保護的親電引發(fā)部分)，甲酯基團CH3-O2C-是Q-X-(被保護的活性官能 團)，HO2C-是X (去保護的官能團)，Na+是Cat+，&是乙基，R*是-CH2-C6H5，R'是-(CH2) 5_。CH3O2C- (CH2) 5-0Tf+n2-Et-2-0x —CH3O2C- (CH2) 5- [ (NCOCH2CH3) CH2CH2] :+0ΤΓCH3O2C- (CH2) 5- [ (NCOCH2CH3) CH2CH2] n++C6H5-CH2-S"Na+ —CH3O2C- (CH2) 5- [ (NCOCH2CH3) CH2CH2] n-S_CH2-C6H5去保護(OHVH2O)CH3O2C- (CH2) 5- [ (NCOCH2CH3) CH2CH2] n-S_CH2-C6H5 —HO2C- (CH2) 5- [ (NCOCH2CH3) CH2CH2] [S-CH2-C6H5方案4下面的方案5提供了在末端位置具有惰性化學(xué)基團的聚噁唑啉衍生物及其合成 方法的其它實例。如本文所討論，活性官能團可存在于噁唑啉聚合物鏈中的至少一個側(cè)位 上。在這個實例(方案幻中，Γ是惰性基團，且親核惰性基團用于終止噁唑啉聚合物的聚 合，該噁唑啉聚合物在聚噁唑啉聚合物的至少一個側(cè)位具有活性官能團。I，+n2-R2-2-0x+m2- (Q-Z-R' ) _2_0x —I，- {[N (CO-R，-Z-Q) CH2CH2] m [N (COR2) CH2CH2] J 無規(guī)+I，-{[N(CO-R，-Z-Q)CH2CH2]m[N(COR2)CH2CH2] J 無規(guī) ++Cat—S-R* —I，- {[N (CO-R，-Z-Q) CH2CH2]m [N (COR2) CH2CH2] J 無規(guī) _S_R*去保護
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I ‘ - {[N (CO-R' -Z-Q) CH2CH2] m [N (COR2) CH2CH2] J 無規(guī)—S—R* —— I，-{N(CO-R，-Z)CH2CH2]m[N(COR2)CH2CH2] J 無規(guī)—S—R*方案5在這一系列反應(yīng)中，I'是惰性基團，其選自方案1的&中所描述的基團；在一個 實施例中，Γ是氫或烷基。24Q-Z-R' )-2-0χ表示在&-位置具有被保護的活性官能團 Q-Z-R'-的2-取代2-噁唑啉單體，其中Q是保護基團，Z是被保護的活性官能團，R'是 連接基團。在一個實施例中，Z是在專利合作條約申請NO.PCT/US08/02626中描述的活性 官能團，該申請在此以引用的方式并入本文；作為另外的選擇，Z可以是上面方案3描述的 基團中的一種。m是1-1000的整數(shù)，η是0-1000的整數(shù)。2-R2-2-0x、R2、Cat+和R*如上面 的方案1所定義。此外，在某些實施例中，在&位置含活性官能團的噁唑啉單體可以是所 使用的唯一單體(其中η = 0)。也可以根據(jù)上文合成在末端位置具有惰性化學(xué)基團的聚噁唑啉衍生物的嵌段共 聚物，并且可以表示成如下面的方案6所示I' -{[N(CO-R' -Z)CH2CHJm[N(COIi2)CH2CH2]η}嵌段H2方案6由方案7中示出的產(chǎn)物示例了方案5中示出的合成的具體實例。在這個實例中， I'是三氟甲磺酸甲酯，2-(Q-Z-R' )-2-0x是下面示出的噁唑啉單體，其中Q-Z-是甲酯， R'是-CH2CH2-, 2-R2-2-0x 中的 Ii2 基團是-CH2CH3,且 Cat—S-R* 是 C6H5-CH2-S-Na+。
ΓΛ
Op ^OCH3CH3- {[N (CO-CH2CH2CO2CH3) CH2CH2] m [N (COCH2CH3) CH2CH2] J 無規(guī)-S-CH2C6H5方案7通過酯水解將Z基團去保護后，產(chǎn)生如下的POZ衍生物。CH3- {[N (CO-CH2CH2CO2H) CH2CH2] m [N (COCH2CH3) CH2CH2] J 無規(guī)-S-CH2C6H5如上文討論和方案8所示，也可以合成嵌段共聚物形式的相同的POZ衍生物。CH3- {[N (CO-CH2CH2CO2H) CH2CH2] m [N (COCH2CH3) CH2CH2] J 嵌段-S-CH2C6H5方案8在上面含不同聚噁唑啉基團的實施例(方案5-8)中，聚噁唑啉聚合物可以是均聚 物；同樣地，聚噁唑啉聚合物可以是含有由一個或多個第二聚噁唑啉單元隔開的一個或多 個第一聚噁唑啉單元的無規(guī)共聚物或嵌段共聚物。例如，當η = 0時，聚噁唑啉聚合物可以 是均聚物。此外，當η > 1時，聚噁唑啉聚合物可以是無規(guī)共聚物或嵌段共聚物。在這種實 施例中，第一聚噁唑啉的單個單元或嵌段可以被第二聚噁唑啉的單個單元或嵌段隔開。在一個實施例中，含&的聚噁唑啉聚合物可以是均聚物或無規(guī)共聚物或嵌段共聚 物，通過選擇適當?shù)?amp;基團，所述無規(guī)共聚物或嵌段共聚物含有由一個或多個第二聚噁唑 啉單元隔開的一個或多個第一聚噁唑啉單元。對于聚噁唑啉聚合物的每個重復(fù)單元獨立地選擇&。在一個實施例中，第一聚噁唑啉和第二聚噁唑啉的&基團獨立地為甲基、乙基、異 丙基或正丙基。在一個替代的實施例中，第一聚噁唑啉和第二聚噁唑啉的&基團獨立地為 Cl至C4烷基。在一個實施例中，含&的聚噁唑啉聚合物是C1-C2烷基(如甲基或乙基)的均聚 物或C1-C2烷基的無規(guī)共聚物或嵌段共聚物。在這種實施例中，C1-C2烷基均聚物或無規(guī) 共聚物或嵌段共聚物可占存在的全部聚噁唑啉聚合物的50 %、75 %、90 %、95 %或99 %。無規(guī)共聚物或嵌段共聚物的制備描述在專利合作條約申請No. PCT/ US2009/030762中，該申請在此以引用的方式并入本文作為這種教導(dǎo)。在上述任一種實施例中，保護基團是可選的，并且可根據(jù)需要將其引入或去除。被保護的三氟甲磺酸酯的合成在本發(fā)明的某些實施例中，親電引發(fā)基團是被保護的。如本文所討論，被保護的磺 酸酯(包括但不限于三氟甲磺酸酯)可以用作親電引發(fā)基團。制備和利用含被保護的活性 官能團的三氟甲磺酸酯引發(fā)劑的難度在于，被保護的活性官能團必須對三氟甲磺酸酯的制 備和三氟甲磺酸酯引發(fā)的噁唑啉聚合都是穩(wěn)定的。另外，保護基團必須容易除去而不破壞 所得POZ衍生物或?qū)е滤肞OZ衍生物中產(chǎn)生不需要的反應(yīng)。單保護的二醇的情況是示例 性的。常用的醇保護基團是芐醚。然而，一般通過加氫或強酸去除這個保護基團，而在這些 反應(yīng)條件下，POZ衍生物的酰胺活性官能團會被破壞。在我們的試驗中，叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPQ是所確認在三氟甲磺酸酯制備 和陽離子聚合過程中穩(wěn)定的惟一羥基保護基團。發(fā)現(xiàn)醇保護基團TBDPS可以滿足上述所有 要求。已被TBDPS基團單保護的二醇的未被保護的羥基可轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸酯而不損害 TBDPS基團。另外TBDPS基團對噁唑啉聚合有耐受性，且容易通過用弱酸處理除去而不損害 所得POZ衍生物或?qū)е滤肞OZ衍生物中產(chǎn)生不需要的反應(yīng)。下面方案9中示出一個示例 性的TBDPS保護的三氟甲磺酸酯基團。
權(quán)利要求
1.一種由以下通式結(jié)構(gòu)表示的單官能聚噁唑啉衍生物 X-R' -P0Z-S-R*其中POZ是結(jié)構(gòu)為-[N(COR2)CH2CHJn的聚噁唑啉聚合物；X是活性官能團或能夠轉(zhuǎn)化為活性官能團的基團，所述活性官能團能夠與靶分子上的 結(jié)合配偶體形成鍵合； R'是連接基團；對于所述聚噁唑啉聚合物的每個重復(fù)單元，R2獨立地選自未取代或取代的烷基、烯基、 芳烷基或雜環(huán)烷基；R*是選自未取代或取代的烷基、烯基、芳烷基或雜環(huán)烷基中的惰性基團；且 η是3-1000的整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單官能聚噁唑啉衍生物，其中X是炔、羥基胺、醛、酮、縮醛、縮 酮、酯、羧酸、活化羧酸、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、疊氮化物、酰胼、胺、被保護的胺、硫醇、 乙烯基砜、馬來酰亞胺或鄰吡啶二硫醚。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單官能聚噁唑啉衍生物，其中民是惰性基團。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單官能聚噁唑啉衍生物，其中&和R*均獨立地為未取代的 烷基或芳烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單官能聚噁唑啉衍生物，其中&和壙均獨立地為C1-C12烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單官能聚噁唑啉衍生物，其中&是甲基、乙基、異丙基或正丙基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單官能聚噁唑啉衍生物，其中壙是-(CH2)。-C6H5，且ο是1-25 的整數(shù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單官能聚噁唑啉衍生物，其中所述活性官能團被保護。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單官能聚噁唑啉衍生物，其中POZ的多分散度值小于或等于 1. 2、小于或等于1. 1或者小于或等于1. 05。
10.一種由以下通式結(jié)構(gòu)表示的單官能聚噁唑啉衍生物 I ‘ - (POZ1-POZ11I a-S"R*其中I'是存在于引發(fā)劑位置的惰性基團； P0&是結(jié)構(gòu)為[N(C0-R' -ζ)CH2CHJm的聚噁唑啉聚合物， POZ11是結(jié)構(gòu)為[N(COR2)CH2CHJn的聚噁唑啉聚合物， R'是可選的連接基團；Z是活性官能團或能夠轉(zhuǎn)化為活性官能團的基團，所述活性官能團能夠與靶分子上的 結(jié)合配偶體形成鍵合；對于所述聚噁唑啉聚合物的每個重復(fù)單元，R2獨立地選自未取代或取代的烷基、烯基、 芳烷基或雜環(huán)烷基；R*是選自未取代或取代的烷基、烯基、芳烷基或雜環(huán)烷基中的惰性基團； η是0-1000的整數(shù)，條件是當η = 0時，m > 1 ；m是1-1000的整數(shù)；且a是無規(guī)，表示無規(guī)共聚物，或a是嵌段，表示嵌段共聚物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的單官能聚噁唑啉衍生物，其中Z是炔、羥基胺、醛、酮、縮 醛、縮酮、酯、羧酸、活化羧酸、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、疊氮化物、酰胼、胺、被保護的胺、 硫醇、乙烯基砜、馬來酰亞胺或鄰吡啶二硫醚。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的單官能聚噁唑啉衍生物，其中R'是-(CH2)p-,且ρ是0-25 的整數(shù)。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的單官能聚噁唑啉衍生物，其中民是惰性基團。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的單官能聚噁唑啉衍生物，其中&和R*均獨立地為C1-C12烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的單官能聚噁唑啉衍生物，其中&是甲基、乙基、異丙基或正丙基。
16.根據(jù)權(quán)利要求10所述的單官能聚噁唑啉衍生物，其中R*是-(CH2)。-C6H5，且ο是 1-25的整數(shù)。
17.根據(jù)權(quán)利要求10所述的單官能聚噁唑啉衍生物，其中所述活性官能團被保護。
18.根據(jù)權(quán)利要求10所述的單官能聚噁唑啉衍生物，其中I'基團是H或甲基。
19.根據(jù)權(quán)利要求10所述的單官能聚噁唑啉衍生物，其中P0&和POZ11中的至少一者 的多分散度值小于或等于1. 2、小于或者等于1. 1或者小于或等于1. 05。
20.根據(jù)權(quán)利要求10所述的單官能聚噁唑啉衍生物，其中PC^1和POZ11的多分散度值 均小于或等于1. 2、小于或等于1. 1或者小于或等于1. 05。
21.一種由以下通式結(jié)構(gòu)表示的雜官能聚噁唑啉衍生物 D-R3-POZ-R4-X其中D是-OH、-CO2H,或者是含活性-OH基團或活性-CO2H基團的基團； POZ是結(jié)構(gòu)為-[N(COR2)CH2CHJn的聚噁唑啉聚合物； R3和R4是連接基團；對于所述聚噁唑啉聚合物的每個重復(fù)單元，R2獨立地選自未取代或取代的烷基、烯基、 芳烷基或雜環(huán)烷基；X是活性官能團或能夠轉(zhuǎn)化為活性官能團的基團，所述活性官能團能夠與靶分子上的 結(jié)合配偶體形成鍵合；且 η是3-1000的整數(shù)。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的雜官能聚噁唑啉衍生物，其中X是炔、羥基胺、醛、酮、縮 醛、縮酮、酯、羧酸、活化羧酸、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、疊氮化物、酰胼、胺、被保護的胺、 硫醇、乙烯基砜、馬來酰亞胺或鄰吡啶二硫醚。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的雜官能聚噁唑啉衍生物，其中R3是-(CH2)p-,且ρ是1-25 的整數(shù)。
24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的雜官能聚噁唑啉衍生物，其中禮是-5-(012)。-，且0是1-25 的整數(shù)。
25.根據(jù)權(quán)利要求21所述的雜官能聚噁唑啉衍生物，其中&是C1-C12烷基。
26.根據(jù)權(quán)利要求21所述的雜官能聚噁唑啉衍生物，其中&是甲基、乙基、異丙基或正丙基。
27.根據(jù)權(quán)利要求21所述的雜官能聚噁唑啉衍生物，其中X基團被保護。
28.根據(jù)權(quán)利要求21所述的雜官能聚噁唑啉衍生物，其中POZ的多分散度值小于或等 于1. 2、小于或等于1. 1或者小于或等于1. 05。
29.根據(jù)權(quán)利要求21所述的雜官能聚噁唑啉衍生物，其結(jié)構(gòu)為 HO- (CH2) p-P0Z-S- (CH2) 0-X,其中口和ο為獨立地選自1-25中的整數(shù)。
30.根據(jù)權(quán)利要求21所述的雜官能聚噁唑啉衍生物，其結(jié)構(gòu)為 HO2C- (CH2) p-P0Z-S- (CH2) 0_X，其中口和ο為獨立地選自1-25中的整數(shù)。
31.一種由以下通式結(jié)構(gòu)表示的雜官能聚噁唑啉 E-R3- (POZ1POZ11I a-S-R*其中E是-OH、-CO2H,或者是含活性-OH基團或活性-CO2H基團的基團； P0&是結(jié)構(gòu)為[N(C0-R' -Ζ)CH2CHJm的聚噁唑啉聚合物； POZ11是結(jié)構(gòu)為[N(COR2)CH2CHJn的聚噁唑啉聚合物； R'是可選的連接基團； R3是連接基團；Z是活性官能團或能夠轉(zhuǎn)化為活性官能團的基團，所述活性官能團能夠與靶分子上的 結(jié)合配偶體形成鍵合；對于所述聚噁唑啉聚合物的每個重復(fù)單元，R2獨立地選自未取代或取代的烷基、烯基、 芳烷基或雜環(huán)烷基；R*是未取代或取代的烷基、烯基、芳烷基、雜環(huán)烷基，或者是活性官能團或能夠轉(zhuǎn)化為 活性官能團的基團，所述活性官能團能夠與靶分子上的結(jié)合配偶體形成鍵合； η是0-1000的整數(shù)，條件是當η = 0時，m > 1 ； m是1-1000的整數(shù)；且a是無規(guī)，表示無規(guī)共聚物，或a是嵌段，表示嵌段共聚物。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的雜官能聚噁唑啉衍生物，其中X和R*中的至少一者獨立地 為炔、羥基胺、醛、酮、縮醛、縮酮、酯、羧酸、活化羧酸、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、疊氮化物、 酰胼、胺、被保護的胺、硫醇、乙烯基砜、馬來酰亞胺或鄰吡啶二硫醚。
33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的雜官能聚噁唑啉衍生物，其中民是-⑴！！二-，其中ρ是1-25 的整數(shù)。
34.根據(jù)權(quán)利要求31所述的雜官能聚噁唑啉衍生物，其中R'是-(CH2)。-，其中0是 1-25的整數(shù)。
35.根據(jù)權(quán)利要求31所述的雜官能聚噁唑啉衍生物，其中&和R*均獨立地為C1-C12烷 基或芳烷基。
36.根據(jù)權(quán)利要求31所述的雜官能聚噁唑啉衍生物，其中&是甲基、乙基、異丙基或正丙基。
37.根據(jù)權(quán)利要求31所述的雜官能聚噁唑啉衍生物，其中R*是-(CH2)q-C6H5，且q是 1-25的整數(shù)。
38.根據(jù)權(quán)利要求31所述的雜官能聚噁唑啉衍生物，其中R*是惰性基團。
39.根據(jù)權(quán)利要求31所述的雜官能聚噁唑啉衍生物，其中至少一個活性官能團被保護。
40.根據(jù)權(quán)利要求31所述的雜官能聚噁唑啉衍生物，其中POZI和POZII中的至少一者 的多分散度值小于或等于1. 2、小于或等于1. 1或者小于或等于1. 05。
41.根據(jù)權(quán)利要求31所述的雜官能聚噁唑啉衍生物，其中POZI和POZII的多分散度值 均小于或等于1. 2、小于或等于1. 1或者小于或等于1. 05。
42.根據(jù)權(quán)利要求31所述的雜官能聚噁唑啉衍生物，其結(jié)構(gòu)為HO-(CH2)p-(PC)Z1-POZ1J a-S-R*，其中ρ是選自1-25中的整數(shù)。
43.根據(jù)權(quán)利要求31所述的雜官能聚噁唑啉衍生物，其結(jié)構(gòu)為HO2C-(CH2) P-(POZ1-POZ11) a-S-R*，其中ρ是選自1-25中的整數(shù)。
44.一種通式為Aa-B-TMt的靶分子-POZ軛合物，其中A是根據(jù)權(quán)利要求1-43中任一項所述的POZ衍生物，減去在所述POZ衍生物上的活性 官能團與靶分子上的結(jié)合配偶體的反應(yīng)過程中消除的任何離去基團； TM是含所述結(jié)合配偶體的所述靶分子； B是形成在所述活性官能團與所述結(jié)合配偶體之間的鍵； a是從1到TM上的活性官能團數(shù)的范圍內(nèi)的整數(shù)；且 t是從1到A上的活性官能團數(shù)的范圍內(nèi)的整數(shù)。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的靶分子-POZ軛合物，其中A是權(quán)利要求1-9中任一項所述 的POZ衍生物。
46.根據(jù)權(quán)利要求44所述的靶分子-POZ軛合物，其中A是權(quán)利要求10-20中任一項所 述的POZ衍生物。
47.根據(jù)權(quán)利要求44所述的靶分子-POZ軛合物，其中A是權(quán)利要求21-30中任一項所 述的POZ衍生物。
48.根據(jù)權(quán)利要求44所述的靶分子-POZ軛合物，其中A是權(quán)利要求31-43中任一項所 述的POZ衍生物。
49.根據(jù)權(quán)利要求44所述的靶分子-POZ軛合物，其中所述靶分子是有機小分子、寡核 苷酸、多肽、抗體、抗體片段、蛋白質(zhì)、碳水化合物或脂質(zhì)。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的靶分子-POZ軛合物，其中所述脂質(zhì)是磷脂。
51.根據(jù)權(quán)利要求44所述的靶分子-POZ軛合物，其中所述靶分子是靶向劑、診斷劑或 治療劑。
52.一種包含連接于聚噁唑啉部分的脂質(zhì)部分的聚噁唑啉-磷脂軛合物，所述聚噁唑 啉部分具有的結(jié)構(gòu)為-LfiPC^-POZur-S-Ln-R* 或 I-^OZ1-POZnr-S-L11-；其中POZ1是結(jié)構(gòu)為-[N(CC)-R' -Z)CH2CH2Jffl的聚噁唑啉聚合物； POZ11是結(jié)構(gòu)為[N(COR2)CH2CHJn的聚噁唑啉聚合物； R'、L1和L11均為可選的連接基團；Z是活性官能團或能夠轉(zhuǎn)化為活性官能團的基團，所述活性官能團能夠與靶分子上的 結(jié)合配偶體形成鍵合；對于所述聚噁唑啉聚合物的每個重復(fù)單元，R2獨立地選自未取代或取代的烷基、烯基、 芳烷基或雜環(huán)烷基；R*是未取代或取代的烷基、烯基、芳烷基、雜環(huán)烷基，或者是活性官能團或能夠轉(zhuǎn)化為 活性官能團的基團，所述活性官能團能夠與靶分子上的結(jié)合配偶體形成鍵合；I'是存在于引發(fā)劑位置的基團；η是0-1000的整數(shù)，條件是當η = 0時，m > 1 ；m是1-1000的整數(shù)；且a是無規(guī)，表示無規(guī)共聚物，或a是嵌段，表示嵌段共聚物。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的聚噁唑啉-磷脂軛合物，其中Z和壙中的至少一者獨立地 為炔、羥基胺、醛、酮、縮醛、縮酮、酯、羧酸、活化羧酸、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、疊氮化物、 酰胼、胺、被保護的胺、硫醇、乙烯基砜、馬來酰亞胺或鄰吡啶二硫醚。
54.根據(jù)權(quán)利要求52所述的聚噁唑啉-磷脂軛合物，其中所述脂質(zhì)部分包含兩個疏水 部分和親水部分，且所述脂質(zhì)部分連接于在所述親水部分的所述聚噁唑啉部分。
55.根據(jù)權(quán)利要求52所述的聚噁唑啉-磷脂軛合物，其中所述聚噁唑啉-磷脂軛合物 的脂質(zhì)部分是磷脂或糖脂。
56.根據(jù)權(quán)利要求52所述的聚噁唑啉-磷脂軛合物，其中所述磷脂選自由磷脂酰乙醇 胺、磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、磷脂酸和鞘磷脂所組成的組。
57.根據(jù)權(quán)利要求52所述的聚噁唑啉-磷脂軛合物，其中POZ11是無規(guī)共聚物或嵌段 共聚物。
58.根據(jù)權(quán)利要求52所述的聚噁唑啉-磷脂軛合物，其中POZ11是無規(guī)共聚物或嵌段 共聚物，其含有被一個或多個第二聚噁唑啉單元隔開的一個或多個第一聚噁唑啉單元，其 中所述第一聚噁唑啉和所述第二聚噁唑啉的民基團獨立地為甲基、乙基、異丙基或正丙基。
59.根據(jù)權(quán)利要求52所述的聚噁唑啉-磷脂軛合物，其中所述脂質(zhì)部分是磷脂，且所述 聚噁唑啉-磷脂軛合物的通式結(jié)構(gòu)為
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的聚噁唑啉-磷脂軛合物，其中If是炔、羥基胺、醛、酮、縮 醛、縮酮、酯、羧酸、活化羧酸、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、疊氮化物、酰胼、胺、被保護的胺、 硫醇、乙烯基砜、馬來酰亞胺或鄰吡啶二硫醚。
61.根據(jù)權(quán)利要求59所述的聚噁唑啉-磷脂軛合物，其中R*是惰性基團。
62.根據(jù)權(quán)利要求52所述的聚噁唑啉-磷脂軛合物，其中所述脂質(zhì)部分是磷脂，且所述 聚噁唑啉-磷脂軛合物的通式結(jié)構(gòu)為
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的聚噁唑啉-磷脂軛合物，其中I是選自由H和烷基組成的 組中的惰性引發(fā)基團。
64.根據(jù)權(quán)利要求59或62的任一項所述的聚噁唑啉-磷脂軛合物，其中所述磷脂選自 磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、磷脂酸和鞘磷脂。
65.根據(jù)權(quán)利要求59或62的任一項所述的聚噁唑啉-磷脂軛合物，其中L1和L11各自 獨立地選自由-(CH2)f-NHCO-(CH2)g-、-(CH2)f-NHCO2-(CH2)g-和-(CH2)h-組成的組中，其中 f、g和h均為獨立地選自0-10中的整數(shù)。
66.根據(jù)權(quán)利要求59或62的任一項所述的聚噁唑啉-磷脂軛合物，其中POZ11是無規(guī) 共聚物或嵌段共聚物。
67.根據(jù)權(quán)利要求59或62的任一項所述的聚噁唑啉-磷脂軛合物，其中POZ11是無規(guī) 共聚物或嵌段共聚物，其含有被一個或多個第二聚噁唑啉單元隔開的一個或多個第一噁唑 啉單元，其中所述第一聚噁唑啉和所述第二聚噁唑啉的&基團獨立地為甲基、乙基、異丙基 或正丙基。
68.根據(jù)權(quán)利要求59或62的任一項所述的聚噁唑啉-磷脂軛合物，其中Rm和Rh2各 自獨立地為C14至CM飽和烷基或C14至C24不飽和烷基。
69.一種包含脂質(zhì)體的脂質(zhì)體組合物，所述脂質(zhì)體組合物包含形成囊泡的脂質(zhì)和根據(jù) 權(quán)利要求52-68中任一項所述的聚噁唑啉-磷脂軛合物，其中所述脂質(zhì)體的尺寸為約0. 025 微米至約10微米。
70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的脂質(zhì)體組合物，其中所述聚噁唑啉-磷脂軛合物存在的濃 度為約1摩爾％至約50摩爾％。
71.根據(jù)權(quán)利要求69所述的脂質(zhì)體組合物，其中所述形成囊泡的脂質(zhì)是磷脂。
72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的脂質(zhì)體組合物，其中所述磷脂是磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽 堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、磷脂酸和鞘磷脂。
73.根據(jù)權(quán)利要求69所述的脂質(zhì)體組合物，還包含靶分子。
74.根據(jù)權(quán)利要求69所述的脂質(zhì)體組合物，其中所述靶分子連接于所述聚噁唑啉-磷 脂軛合物或被包容在所述脂質(zhì)體內(nèi)。
75.根據(jù)權(quán)利要求69所述的脂質(zhì)體組合物，其中所述靶分子是有機小分子、寡核苷酸、 多肽、抗體、抗體片段、蛋白質(zhì)或碳水化合物。
76.根據(jù)權(quán)利要求69所述的脂質(zhì)體組合物，其中所述靶分子是靶向劑、診斷劑或治療劑。
77.根據(jù)權(quán)利要求69所述的脂質(zhì)體組合物，其中所述靶分子暴露于脂質(zhì)體外部的環(huán)境。
全文摘要
本發(fā)明提供通過用惰性化學(xué)基團終止聚噁唑啉聚合而制備的新型官能性聚噁唑啉衍生物。此外，本發(fā)明展示了具有被保護官能團的新型親電引發(fā)劑的合成，所述親電引發(fā)劑能夠引發(fā)噁唑啉聚合并能經(jīng)受住聚合條件。這些引發(fā)劑用來合成上述惰性末端的聚噁唑啉衍生物以及具有活性端基的其它聚噁唑啉。此外，本發(fā)明提供聚噁唑啉-脂質(zhì)軛合物和使用這種聚噁唑啉-脂質(zhì)軛合物制備的脂質(zhì)體組合物。本發(fā)明還公開了使用前述物質(zhì)制備其與靶分子的軛合物的方法。
文檔編號C08L79/04GK102149749SQ200980135512
公開日2011年8月10日 申請日期2009年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月10日
發(fā)明者J·米爾頓·哈里斯, 尹健相, 米夏埃爾·賴夫, 賴納·喬丹, 邁克爾·大衛(wèi)·本特利 申請人:塞瑞納治療公司