專利名稱:制備?；碾s環(huán)化合物的方法
本發(fā)明涉及一種制備結(jié)構(gòu)式(I)所示的1-[3-溴-(2S)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸或其一水合物的方法。
結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物或其一水合物在合成1-[3-巰基-(2S)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸(甲巰丙脯酸)中是一個(gè)有用的中間體，甲巰丙脯酸具有重要的抗高血壓活性。
對(duì)于結(jié)構(gòu)式(I)所示化合物的制法已知有幾個(gè)方法，然而，每個(gè)已知方法均由兩個(gè)反應(yīng)步驟組成。
于是，根據(jù)匈牙利專利，專利號(hào)185576，首先將3-溴-(2R，S)-甲基丙酸轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的酰氯，然后后者與(S)脯氨酸進(jìn)行Schotten-Baumann?；磻?yīng)，得產(chǎn)物收率僅15％。該反應(yīng)產(chǎn)物由1-[3-溴-(2S)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸和1-[3-溴-(2R)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸的1∶1混合物所組成。這種頗不經(jīng)濟(jì)方法的更不利之處在于酰氯制備困難，由于該酰氯是一種揮發(fā)性物質(zhì)，所以從過量的亞硫酰氯中分離有較大困難。
根據(jù)英國專利專利號(hào)2066252，將外消旋的3-溴-2-甲基丙酸轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的酰氯，后者再通過Schotten-Baumann?；c(S)-脯氨酸偶聯(lián)。匈牙利專利185576和英國專利2066252方法之間的區(qū)別在于，反應(yīng)混合物的后處理方法不同，在后一種方法中，反應(yīng)產(chǎn)物不被提取到有機(jī)溶劑中，而是在冷卻下用水使其沉淀。所以，所需要的非對(duì)映異構(gòu)體可以純的狀態(tài)被分離。按這種方法，收率可高達(dá)40％，然而，這意味著只有40％(S)-脯氨酸被利用，要使已被轉(zhuǎn)換成另一個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體的(S)-脯氨酸剩余部分再生有較大困難。
根據(jù)匈牙利專利186605的方法，(S)-脯氨酸是用酰氯進(jìn)行?；模擋Ｂ仁菑?-溴-(2S)-甲基丙酸與亞硫酰氯在分開的步驟制備的。
根據(jù)匈牙利專利申請(qǐng)?zhí)?901/84的方法，(S)-脯氨酸的三甲基硅酯是用3-溴-(2S)-甲基丙酰氯進(jìn)行?；?。
總起來說，已知方法中沒有一個(gè)避免使用亞硫酰氯，因而隨之產(chǎn)生了與使用亞硫酰氯有關(guān)的技術(shù)和環(huán)境保護(hù)問題。
本發(fā)明旨在消除已知方法的缺點(diǎn)并提供一種用于制備結(jié)構(gòu)式(I)所示化合物的經(jīng)濟(jì)的工業(yè)生產(chǎn)方法。
采用本發(fā)明方法發(fā)現(xiàn)可達(dá)到上述目的。
根據(jù)本發(fā)明，將結(jié)構(gòu)式(III)所示的鹽與一種縮合劑在一種惰性有機(jī)
溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到的式(II)所示的1-[3-溴-(2S)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸芐酯，用催化氫化脫芐基得式(I)所示的產(chǎn)物，如
果需要，可將產(chǎn)物從水中重結(jié)晶得一水合物。
式(III)所示的起始原料可在惰性有機(jī)溶劑中通過簡單地混合3-溴-(2S)-甲基丙酸和(S)-脯氨酸制得。(S)-脯氨酸芐酯在商業(yè)上是作為相應(yīng)的鹽酸鹽出售的，可從該鹽酸鹽中用堿例如三乙胺將其游離。
3-溴-(2S)-甲基丙酸可從外消旋的3-溴-(2R，S)-甲基丙酸通過拆分制得。
用文獻(xiàn)[捷克藥學(xué)雜志，24，112(1975)]中已知的方法可制得外消旋化合物。該外消旋化合物用化學(xué)計(jì)算量的(R)-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-2-甲基-2-氨基丙腈進(jìn)行拆分，后者是χ-甲基多巴合成中的副產(chǎn)物。拆分可在惰性有機(jī)溶劑中最好是1，2-二氯乙烷中在室溫下進(jìn)行。將析出的結(jié)晶非對(duì)映異構(gòu)體鹽用稀礦物酸處理，以游離已拆分的產(chǎn)物，該產(chǎn)物采用提取方法分離，然后將溶劑蒸發(fā)，總收率40％。這樣得到的3-溴-(2S)-甲基丙酸混雜有0～25％(2R)-對(duì)映體作為可能的雜質(zhì)。
結(jié)構(gòu)式(III)所示的起始化合物與縮合劑的反應(yīng)可在惰性有機(jī)溶劑中，如一種芳烴例如苯或甲苯；囟化芳烴例如氯苯；囟化脂肪烴例如二氯甲烷；或一種酯例如乙酸乙酯中進(jìn)行。最好的溶劑是二氯甲烷。
縮合劑是一種能使結(jié)構(gòu)式(III)所示起始化合物脫水的化合物。對(duì)本發(fā)明方法來講，最好的縮合劑是碳化二亞胺類，合適的是N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺，后者一般采用化學(xué)計(jì)算量。
結(jié)構(gòu)式(III)所示的化合物和縮合劑的反應(yīng)通常在0°到20℃進(jìn)行。由于從結(jié)構(gòu)式(III)所示化合物中釋放水是一個(gè)放熱反應(yīng)，所以一般在開始反應(yīng)時(shí)，將反應(yīng)混合物冷到約0℃。
結(jié)構(gòu)式(III)所示的起始化合物的脫水導(dǎo)致生成結(jié)構(gòu)式(II)所示的1-[3-溴-(2S)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸芐酯，并含0到25％1-[3-溴-(2R)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸芐酯雜質(zhì)。
在惰性有機(jī)溶劑中通過催化氫化使式(II)所示的化合物脫去芐基，反應(yīng)最好在醋酸乙酯中并通常在常壓和室溫下進(jìn)行。催化劑的例子有鉑族金屬，最好是一種活性形式的鈀，并在一種載體例如活性炭上。催化氫化結(jié)果生成幾乎定量收率的式(I)所示的產(chǎn)物。
將氫化反應(yīng)混合物過濾并蒸去溶劑以分離式(I)所示的化合物。如果將后者產(chǎn)物從水中重結(jié)晶，則得到它的一水合物，而存在的任何1-[3-溴-(2R)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸留在母液中。
得到的式(I)所示化合物符合所需要的光學(xué)純度，收率70％(基于(S)-脯氨酸芐酯計(jì)算)。本發(fā)明方法可在工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模進(jìn)行而沒有任何困難。這種合成方法不需要亞硫酰氯，這對(duì)環(huán)境保護(hù)來說是很重要的。
通過下列例子將對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步解釋。
3-溴-(2S)-甲基丙酸的制備將91公斤外消旋3-溴-2-甲基丙酸溶于0.8立方米1，2-二氯乙烷，在20℃時(shí)將120公斤(R)-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-2-甲基-2-氨基丙腈加到上述制得的溶液中。用1，2-二氯乙烷調(diào)節(jié)混合物體積到1.35立方米。在2到2.5小時(shí)內(nèi)將該溶液從20℃冷卻到10℃，然后再攪拌1小時(shí)。將析出的非對(duì)映異構(gòu)體鹽過濾并在10℃用30立方分米1，2-二氯乙烷洗滌。將白色結(jié)晶產(chǎn)物懸浮在0.8立方米水中并用濃鹽酸調(diào)pH到0.5，同時(shí)維持溫度在20℃以下。水相用4×100立方分米1，2-二氯乙烷提取，合并有機(jī)相，干燥，減壓除去溶劑，在1巴壓力時(shí)將標(biāo)題化合物蒸餾，產(chǎn)物為無色液體，沸點(diǎn)80℃/1巴。[χ]＝-6.7°(C＝11；1，2-二氯乙烷)。用H-NMR在CDCl中用Eu(hfc)作試劑測定光學(xué)純度。在試劑/底物比例為0.616時(shí)，甲基雙峰能被很好地分開，積分表明對(duì)映體比例為75/25；即(S)-對(duì)映體的光學(xué)純度相當(dāng)于50％對(duì)映體過量，收率40％。
實(shí)例1A.1-[3-溴-(2S)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸芐酯將3-溴-(2S)-甲基丙酸3.34克(0.02摩爾)和(S)-脯氨酸芐酯鹽酸鹽4.6克(0.02摩爾)溶于50毫升無水二氯甲烷中。將1.9克三乙胺在5毫升無水二氯甲烷中的溶液于0℃時(shí)加到上述制得的冷卻和攪拌的溶液中。以這種方式，得到[吡咯烷-(2S)-羧酸芐酯]3-溴-(2S)-甲基丙酸鹽。將N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺4，12克(20毫摩爾)在20毫升無水二氯甲烷中的溶液于0℃加到后者溶液中，反應(yīng)混合物在0℃再攪拌2小時(shí)，然后再在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將混合物過濾，濾液用20毫升9％鹽酸、20毫升水、20毫升5％碳酸氫鈉水溶液和20毫升水提取。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，除去溶劑，得標(biāo)題化合物6.4克(收率95％)為一淡黃色油。
薄層層析(3∶1 苯/冰醋酸)有兩個(gè)斑點(diǎn)，Rf值分別為0.44和0.48。后一個(gè)點(diǎn)相當(dāng)于標(biāo)題化合物，而前面的點(diǎn)相當(dāng)于1-[3-溴-(2R)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸芐酯。根據(jù)H-NMR測定，對(duì)映體比例量為75/25。[χ]＝-74°(C＝3；二氯甲烷)。
B.1-[3-溴-(2S)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸-水合物將上述制得的1-[3-溴-(2S)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸芐酯6克(17毫摩爾)溶于60毫升乙酸乙酯中，將0.6克10％鈀炭催化劑加到該溶液中，該混合物在室溫給常壓下用氫進(jìn)行氫化。用薄層層析控制還原反應(yīng)終點(diǎn)，過濾除去催化劑，用乙酸乙酯洗滌，有機(jī)相蒸發(fā)，得4.25殘余物(收率95％)，然后從水中重結(jié)晶得標(biāo)題化合物3.2克。考慮起始化合物的光學(xué)純度，收率為95％。(S)-脯氨酸芐酯的利用率高達(dá)70％。[χ]＝-88.1°(C＝1；乙醇)。
實(shí)例21-[3-溴-(2S)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸芐酯將3-溴-(2S)-甲基丙酸6.68克(40毫摩爾)和8.28克(40毫摩爾)(S)-脯氨酸芐酯溶于40毫升無水二氯甲烷，得結(jié)構(gòu)式(III)所示的鹽溶液。將N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺8.25克(40毫摩爾)的20毫升無水二氯甲烷溶液于0℃時(shí)加到上述冷卻到0℃的溶液中。將該溶液在0℃攪拌1.5小時(shí)，過濾出析出的N，N’-二環(huán)己基脲，濾液用2×15毫升1N鹽酸、15毫升水、2×15毫升1N氫氧化鈉和15毫升水提取，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，得14.1克(99％)標(biāo)題化合物，為一無色油狀物。[χ]＝-74°(C＝3；二氯甲烷)。
按照實(shí)例1.B.中所述的方法將得到的產(chǎn)物轉(zhuǎn)換成游離酸。
權(quán)利要求
1.制備結(jié)構(gòu)式(I)所示的1-[3-溴-(2S)-甲基丙酰]-吡咯烷-(
2S)-羧酸或其一水合物的方法，其中式(III)所示的鹽與一種縮合劑在
惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，將得到的式(II)所示的1-[3-溴-(2S)-甲基丙
酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸芐酯用催化氫化的方法脫芐基，得結(jié)構(gòu)式(I)所示的產(chǎn)物，同時(shí)，如果需要，將該產(chǎn)物從水中重結(jié)晶得一水合物。
2.權(quán)利要求
1中提到的方法，其中縮合劑為碳化二亞胺。
3.權(quán)利要求
2中提到的方法，其中碳化二亞胺是N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺。
專利摘要
本發(fā)明涉及一種用于制備結(jié)構(gòu)式(I)所示的1-[3-溴-(2S)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸或其一水合物的方法，式(Ⅰ)所示化合物在甲巰丙脯酸合成中是一有用的中間體，后者是一個(gè)有價(jià)值的抗高血壓藥。根據(jù)本發(fā)明，式(Ⅲ)所示的鹽與一種縮合劑在惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，將得到的式(Ⅱ)所示的1-[3-溴-(2S)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸芐酯用催化氫化脫芐基得式(Ⅰ)所示的產(chǎn)物，同時(shí)，如果需要，將產(chǎn)物從水中重結(jié)晶得一水合物。
文檔編號(hào)C07D207/16GK87104582SQ87104582
公開日1988年1月20日 申請(qǐng)日期1987年7月3日
發(fā)明者雅諾斯·湯普, 雅諾斯·弗舍爾, 拉茲羅·多貝, 拉茲羅·孔茲, 米哈里·馬約, 伊瓦·培特伊 申請(qǐng)人:埃吉斯藥物工廠導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan