專利名稱：格列吡嗪－環(huán)糊精包合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及格列吡嗪-環(huán)糊精包合物的制備方法。
背景技術(shù)：
格列吡嗪(glipizide)是磺脲類口服降糖藥，分子式為C21H27N5O4S，分子量445.55。化學(xué)名為5-甲基-N-〔2-〔4-〔〔〔(環(huán)己氨基)羰基〕氨基〕磺?；潮交骋一?吡嗪甲酰胺，為白色或類白色的結(jié)晶性粉末，在丙酮、氯仿或二氧六環(huán)中微溶，在乙醇中極微溶解，在水中幾乎不溶。格列吡嗪是第二代磺酰脲類口服降血糖藥，其降糖機(jī)制主要是通過刺激胰腺釋放胰島素，顯示急性降低血糖作用，是目前臨床上用于治療非胰島素倚賴型糖尿病(II型)較為有效的常用藥物(甘勇，周新騰，胡建平，潘衛(wèi)三，張汝華。格列吡嗪雙層滲透泵控釋片的制備及體外釋放度考察.沈陽藥科大學(xué)學(xué)報.2002，19(3)157-160)。格列吡嗪是弱酸性藥物，因此，口服后藥物只能在胃腸道下端被吸收，使該藥口服后起效較慢。在高血糖時，需要藥物迅速起效，因此就需要提高格列吡嗪在水中的溶解性，從而提高格列吡嗪的生物利用度和療效。采用環(huán)糊精包合技術(shù)制備格列吡嗪-環(huán)糊精包合物，改善格列吡嗪的水溶性，有利于促進(jìn)格列吡嗪藥物分子在人體中的消化和吸收，提高藥物的生物利用度和藥效。
美國專利U.S.6,464,988報道的一種格列吡嗪-環(huán)糊精包合物的制備方法，利用該方法制備格列吡嗪-環(huán)糊精包合物需要加入非離子型表面活性劑，其用量是格列吡嗪∶非離子型表面活性劑＝1mol∶0.1～1mol。該方法非離子型表面活性劑用量較高，需要考慮長期口服用藥的安全性；此外，該法要求原料格列吡嗪顆粒的大小為1～40μm，環(huán)糊精顆粒的大小為10～250μm，對原料要求較高。中國專利申請?zhí)?1128292.4中也報道的一種格列吡嗪-環(huán)糊精包合物的制備方法，該方法需要使用有機(jī)溶劑——甲醇，由于格列吡嗪在甲醇中也是微溶，制備時需用較大量的有機(jī)溶劑，而且有機(jī)溶劑的殘留和安全性有待解決。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種條件溫和、工藝簡單、易與控制、包合產(chǎn)率高的制備格列吡嗪-環(huán)糊精包合物的方法。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取以下技術(shù)方案一種格列吡嗪-環(huán)糊精包合物的制備方法，是將格列吡嗪溶解于稀的堿性水溶液中，與環(huán)糊精或其衍生物，在20～50℃溫度條件下進(jìn)行包合，然后用酸中和整個體系，經(jīng)干燥即得格列吡嗪-環(huán)糊精包合物。
格列吡嗪與環(huán)糊精或其衍生物的摩爾比優(yōu)選為1∶1～4。
溶解格列吡嗪的堿性水溶液可以是任一種可藥用并能同時溶解格列吡嗪和環(huán)糊精的堿性水溶液，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸氫二鈉或磷酸三鈉水溶液等，濃度優(yōu)選為0.02-0.2mol/L。
環(huán)糊精可以是任一種可藥用的環(huán)糊精或其衍生物，如β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精或羥丙基-β-環(huán)糊精等。
中和整個體系的酸性水溶液可以是任一種可藥用并能中和整個體系的酸性水溶液，可使體系的pH為6.5-7.5，如鹽酸、醋酸或丙酸等，濃度優(yōu)選為0.5-1.5mol/L。
包合可以采用多種方法進(jìn)行，包括研磨法、膠體磨法、高速組織搗碎法、磁力攪拌法、超聲法、球磨法、飽和水溶液法或電動攪拌法等。
包合物的干燥方法也可以是多樣的，包括烘干法、減壓干燥法、冷凍干燥法或噴霧干燥法等。
本發(fā)明巧妙地利用環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物與格列吡嗪制備格列吡嗪-環(huán)糊精包合物，生成的包合物質(zhì)量穩(wěn)定，有利于提高格列吡嗪在水中的溶解度，實驗表明，本發(fā)明的格列吡嗪-環(huán)糊精包合物作為水溶性藥物較之單純的格列吡嗪或格列吡嗪與環(huán)糊精的混合物均具有顯著的穩(wěn)定性及良好的水溶性，實驗結(jié)果如圖1-3所示，圖1中，1.格列吡嗪β-環(huán)糊精包合物(1∶2)，2.混合物(1∶2)，3.β-CD，4.格列吡嗪；圖2中，1.β-CD，2.格列吡嗪，3.混合物(1∶2)，4.格列吡嗪β-環(huán)糊精包合物(1∶2)；圖3中，格列吡嗪β-環(huán)糊精包合物中的格列吡嗪與β-環(huán)糊精的摩爾比為1∶2；格列吡嗪β-環(huán)糊精混合物中的格列吡嗪與β-環(huán)糊精的摩爾比也為1∶2。
格列吡嗪-環(huán)糊精包合物在口服降糖藥制劑中具有巨大的應(yīng)用前景。口服降糖藥制劑可以制成分散片、速溶片、普通片、咀嚼片、泡騰片、口服液、膠囊劑、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊或滲透泵片等多種劑型。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備格列吡嗪-環(huán)糊精包合物的方法不使用有機(jī)溶劑、工藝簡單、易于控制、成本低、可大批量生產(chǎn)；制得的包合物安全性高，可直接用于制劑生產(chǎn)，使制劑更有效、更安全、更穩(wěn)定。


圖1為差示掃描量熱圖譜圖2為X-射線粉末衍射圖譜圖3為體外溶出曲線圖4體外累積釋放曲線具體實施方式
實施例1格列吡嗪-環(huán)糊精包合物的制備稱取格列吡嗪0.892g，溶于100ml 0.05mol/L NaOH水溶液中，室溫持續(xù)攪拌，加入β-環(huán)糊精4.54g使其溶解，繼續(xù)攪拌8h。之后緩慢滴加1mol/L HCl調(diào)節(jié)溶液至pH為7.0。4℃條件放置過夜，抽濾，白色固體烘干即得格列吡嗪-環(huán)糊精包合物。
實施例2格列吡嗪-環(huán)糊精包合物的制備稱取格列吡嗪1.784g，溶于100ml 0.1mol/L碳酸鈉水溶液液中，室溫持續(xù)攪拌，同時加入β-環(huán)糊精4.54g使其溶解，繼續(xù)攪拌8h。之后緩慢滴加1mol/LHCl調(diào)節(jié)溶液至pH為7.0。4℃條件放置過夜，抽濾，白色固烘干即得格列吡嗪-環(huán)糊精包合物。
實施例3格列吡嗪-環(huán)糊精包合物的制備稱取格列吡嗪0.446g，溶于100ml 0.05mol/L NaOH水溶液中，室溫持續(xù)攪拌，同時加入β-環(huán)糊精4.54g使其溶解，繼續(xù)攪拌8h。之后緩慢滴加1mol/L醋酸，調(diào)節(jié)溶液至pH為7.0，4℃條件放置過夜，抽濾，白色固體烘干即得格列吡嗪-環(huán)糊精包合物。
實施例4格列吡嗪-環(huán)糊精包合物的制備稱取格列吡嗪0.892g，溶于100ml 0.1mol/L磷酸三鈉水溶液中，室溫持續(xù)攪拌，同時加入β-環(huán)糊精4.54g使其溶解，繼續(xù)攪拌8h。之后緩慢滴加1mol/LHCl調(diào)節(jié)溶液至pH為7.0。噴霧干燥即得格列吡嗪-環(huán)糊精包合物。
實施例5格列吡嗪-環(huán)糊精包合物的制備稱取格列吡嗪0.892g，溶于100ml 0.05mol/L NaOH水溶液中，室溫持續(xù)攪拌，同時加入β-環(huán)糊精4.54g使其溶解，超聲30min。之后緩慢滴加1mol/L HCl調(diào)節(jié)溶液至pH為7.0。4℃條件放置過夜，抽濾，白色固體烘干即得格列吡嗪-環(huán)糊精包合物。
實施例6格列吡嗪-環(huán)糊精包合物的制備稱取格列吡嗪0.892g，溶于100ml 0.05mol/L NaOH水溶液中，室溫持續(xù)攪拌，同時加入β-環(huán)糊精4.54g使其溶解，高速組織搗碎機(jī)攪拌30min。之后緩慢滴加1mol/L HCl調(diào)節(jié)溶液至pH為7.0。噴霧干燥即得格列吡嗪-環(huán)糊精包合物。
實施例7格列吡嗪-環(huán)糊精包合物的制備稱取格列吡嗪0.892g，溶于15ml 0.1mol/L NaOH水溶液中，得澄清溶液，與β-環(huán)糊精4.54g研磨2h。之后緩慢滴加1mol/L HCl調(diào)節(jié)整個體系至pH為7.0。烘干即得格列吡嗪-環(huán)糊精包合物。
實施例8格列吡嗪-環(huán)糊精包合物的制備稱取格列吡嗪0.892g，溶于100ml 0.05mol/L NaOH水溶液中，室溫持續(xù)攪拌，加入羥丙基-β-環(huán)糊精6.16g使其溶解，繼續(xù)攪拌8h。之后緩慢滴加1mol/LHCl調(diào)節(jié)溶液至pH為7.0。噴霧干燥即得格列吡嗪-環(huán)糊精包合物。
實施例9格列吡嗪-環(huán)糊精包合物的制備稱取格列吡嗪0.892g，溶于100ml 0.05mol/L NaOH水溶液中，室溫持續(xù)攪拌，加入羥丙基-β-環(huán)糊精6.16g使溶解，高速組織搗碎機(jī)攪拌30min。之后緩慢滴加1mol/L HCl調(diào)節(jié)溶液至pH為7.0。噴霧干燥即得格列吡嗪-環(huán)糊精包合物。
實施例10格列吡嗪片劑(5.0mg/片)的制備處方如下格列吡嗪-環(huán)糊精包合物(含格列吡嗪5.0mg)，乳糖104mg，可壓性淀粉5.1mg，微晶纖維素15mg，羧甲基淀粉鈉10mg，十二烷基硫酸鈉5mg，交聯(lián)聚維酮10mg，硬脂酸鎂1mg；常規(guī)制粒、壓片。
實施例11格列吡嗪緩釋微囊的制備處方如下格列吡嗪-環(huán)糊精包合物(含格列吡嗪100mg)，乙基纖維素2g，PEG-1500 0.6g，鄰苯二甲酸二乙酯0.4g，95％乙醇100ml；常規(guī)制成混懸液，經(jīng)噴霧干燥制備成微囊。實驗表明，利用本發(fā)明格列吡嗪-環(huán)糊精包合物制備的格列吡嗪緩釋微囊具有顯著的緩釋特性，24h累積釋放大于85％，實驗結(jié)果如圖4所示。
權(quán)利要求
1.一種格列吡嗪-環(huán)糊精包合物的制備方法，是將格列吡嗪溶解于稀的堿性水溶液中，與環(huán)糊精或其衍生物，在20～50℃溫度條件下進(jìn)行包合，然后用酸中和整個體系，經(jīng)干燥即得格列吡嗪-環(huán)糊精包合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述格列吡嗪與環(huán)糊精或其衍生物的摩爾比為1∶1～4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述溶解格列吡嗪的堿性水溶液為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸氫二鈉或磷酸三鈉水溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述堿性水溶液的濃度為0.02-0.2mol/L。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述環(huán)糊精為任一種可藥用的環(huán)糊精或其衍生物，如β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精或羥丙基-β-環(huán)糊精等。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述中和整個體系的酸性水溶液為鹽酸、醋酸或丙酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述酸性水溶液的濃度為0.5-1.5mol/L。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述包合的方法為研磨法、膠體磨法、高速組織搗碎法、磁力攪拌法、超聲法、球磨法、飽和水溶液法、電動攪拌法。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述包合物的干燥方法為烘干法、減壓干燥法、冷凍干燥法或噴霧干燥法。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種格列吡嗪－環(huán)糊精包合物的制備方法，該方法是將格列吡嗪溶解于稀的堿性水溶液中，與環(huán)糊精或其衍生物，在20～50℃溫度條件下進(jìn)行包合，然后用酸中和整個體系，經(jīng)干燥即得格列吡嗪－環(huán)糊精包合物。本發(fā)明制備格列吡嗪－環(huán)糊精包合物的方法不使用有機(jī)溶劑、工藝簡單、易于控制、成本低、可大批量生產(chǎn)；制得的包合物安全性高，可直接用于制劑生產(chǎn)，使制劑更有效、更安全、更穩(wěn)定。
文檔編號C08L5/16GK1600801SQ0316006
公開日2005年3月30日 申請日期2003年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月26日
發(fā)明者譚豐蘋, 丁富新 申請人:清華大學(xué)