專利名稱：：一種鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物及其顆粒劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物及其顆粒劑的制備方法。確切的說是利用環(huán)糊精或其衍生物與鹽酸麻黃堿形成包合物然后制成小兒化痰止咳顆粒劑，提高其穩(wěn)定性。
背景技術(shù)：
：小兒化痰止咳顆粒為已上市藥品，主要成份是鹽酸麻黃堿、桔梗流浸膏、桑白皮流浸膏、吐根酊、枸櫞酸、枸櫞酸鈉等等，具有鎮(zhèn)咳祛痰的功效，臨床用于小兒支氣管炎所致的咳嗽、咯痰。其中鹽酸麻黃堿是腎上腺素受體激動(dòng)藥，能直接作用于a、e兩種受體，發(fā)揮擬腎上腺素作用，也能促使腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放出化學(xué)遞質(zhì)，間接地發(fā)揮擬腎上腺素作用，特點(diǎn)是性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效，作用持久，中樞興奮作用較顯著，具有松弛支氣管平滑肌、興奮心臟、收縮血管、升高血壓等作用。鑒于小兒化痰止咳顆粒部頒標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第九冊WS3-B-1691-94中未對鹽酸麻黃堿作含量控制，且小兒用藥一直是國家藥品監(jiān)督管理部門重點(diǎn)監(jiān)控項(xiàng)目，因此，2005年頒布的小兒化痰止咳顆粒國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)(試行)YBZ16712005增加了鹽酸麻黃堿含量測定的項(xiàng)目，規(guī)定每袋小兒化痰止咳顆粒(5g/袋)中含鹽酸麻黃堿(CuftsNO*HC1)應(yīng)為1.688mg2.062mg。雖然鹽酸麻黃堿原料本身對光、熱、濕穩(wěn)定，但目前的生產(chǎn)實(shí)踐證明因小兒化痰止咳顆粒處方中成分復(fù)雜，鹽酸麻黃堿會緩慢降解，按105%含量投料生產(chǎn)的小兒化痰止咳顆粒在規(guī)定條件下儲存18個(gè)月會下降到約90%。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明采用包合技術(shù)的方法，目的是提供一種鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物，然后按照處方制成小兒化痰止咳顆粒，使其具有良好的穩(wěn)定性，臨床應(yīng)用更安全、有效。本發(fā)明選擇環(huán)糊精或其衍生物(如a-環(huán)糊精、e-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、羥丙基-e-環(huán)糊精、羥乙基-e-環(huán)糊精、甲基-e-環(huán)糊賴、磺酸基-e-環(huán)糊精等)作為包合材料，將鹽酸麻黃堿制成環(huán)糊精包合物。本發(fā)明優(yōu)選羥丙基-e-環(huán)糊精作為包合材料，將鹽酸麻黃堿制成環(huán)糊精包合物。本發(fā)明所述的鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物，鹽酸麻黃堿與環(huán)糊精或其衍生物的重量比為i:1一200范圍中的任何一種比例。本發(fā)明所述的鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物，鹽酸麻黃堿與環(huán)糊精或其衍生物的優(yōu)選重量比為1:10—40。本發(fā)明中鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物的制備方法可采用溶劑法、研磨法、超聲法、冷凍干燥法、噴霧干燥法等方法中的任何一種。本發(fā)明中鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物的制備取按上述重量比取環(huán)糊精或其衍生物，溶于相當(dāng)于環(huán)糊精1—50倍重量的水中，加熱至40—99'C，高速攪拌，取符合上述重量比的鹽酸麻黃堿，可用適量的水溶解后，加入到攪拌中的環(huán)糊精溶液中，也可以直接加入，然后以1000_10000轉(zhuǎn)高速攪拌0.5—24小時(shí)，濾過，濾液(或?yàn)V渣)進(jìn)行噴霧干燥或冷凍干燥或真空干燥或冷凍真空干燥。本發(fā)明中鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物也可以采用研磨法制備，工藝步驟如下按上述重量比取環(huán)糊精或其衍生物，加入相當(dāng)于環(huán)糊精重量0.5—3倍的水，加熱至40—99'C，攪拌成糊狀，取符合上述重量比的鹽酸麻黃堿，可用適量的水溶解后，邊研磨邊緩緩加入鹽酸麻黃堿溶液，繼續(xù)研磨0.5—24小時(shí)，然后進(jìn)行冷凍干燥或真空千燥或冷凍真空干燥。本發(fā)明中鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物也可以采用超聲波法制備，工藝步驟如下按上述重量比取環(huán)糊精或其衍生物，加入相當(dāng)于環(huán)糊精重量0.5—3倍的水，置于超聲波器中超聲，另取符合上述重量比的鹽酸麻黃堿，可用適量的水溶解后，緩緩加入環(huán)糊精溶液中，繼續(xù)超聲0.5—24小時(shí)，然后進(jìn)行噴霧干燥或冷凍干燥或真空干燥或冷凍真空干燥。本發(fā)明中鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物可以采用常規(guī)顆粒劑制備工藝制備成小兒化痰止咳顆粒。本發(fā)明得到的鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物具有如下特征它是一種含有鹽酸麻黃堿的環(huán)糊精或其衍生物的超分子包合物，顏色為.白色或類白色，具有較好的水溶性和穩(wěn)定性，應(yīng)用于小兒化痰止咳顆粒的制備，可以解決鹽酸麻黃堿的穩(wěn)定性問題。按本發(fā)明得到的鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物不是簡單的物理混合物，它是一種超分子包合物。理論上來說環(huán)糊精或其衍生物由68個(gè)葡萄糖分子通過糖苷鍵結(jié)合而呈現(xiàn)環(huán)狀中空圓筒型，筒型空腔內(nèi)徑為0.7nm左右，空腔有疏水性，該疏水空腔具有很強(qiáng)的包絡(luò)作用，可把許多大小合適的分子容納在空腔中形成包合物。實(shí)驗(yàn)方面這主要是通過如下方法來證明將本發(fā)明的鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物、k酸麻黃堿、環(huán)糊精或其衍生物以及鹽酸麻黃堿與環(huán)糊精或其衍生物的物理混合物做熱分析(DSC)，升溫速率為1(TC/分鐘，升溫范圍為5035(TC，測定氣為氮?dú)?，對DSC圖譜進(jìn)行分析后表明，混合物的DSC圖譜是鹽酸麻黃堿的圖譜和環(huán)糊精或其衍生的圖譜的疊加，只是簡單的物理混合而無包合作用，而本發(fā)明的鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物物相DSC圖譜完全不同于其他幾種物料物相圖譜，藥物的熔點(diǎn)(mp)消失，表明藥物被包裹，證明本發(fā)明的鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物形成了一種新的物相。本發(fā)明鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物的影響因素試驗(yàn)取本發(fā)明鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物和鹽酸麻黃堿原料進(jìn)行影響因素試驗(yàn)。1.高溫試驗(yàn)(6(TC)取鹽酸麻黃堿羥丙基環(huán)糊精包合物和鹽酸麻黃堿開口置適宜的潔凈容器中，6(TC溫度下放置10天，分別于第O天、第5天、第10天取樣檢測其性狀、含量。結(jié)果見表l。表l:高溫試驗(yàn)數(shù)據(jù)表<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表1結(jié)果表明高溫對鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物及鹽酸麻黃堿均基本無影響。2.高濕度試驗(yàn)取鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物和鹽酸麻黃堿開口置恒濕密閉容器中，在25"C于相對濕度90%±5%條件下放置10天，分別于第0天、第5天、第10天取樣檢測。結(jié)果見表2。表2:高濕度試驗(yàn)數(shù)據(jù)表<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表2結(jié)果表明，高濕度對鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物的性狀有一定影響，但基本不影響其含量，而對鹽酸麻黃堿的性狀及含量則影響不大。3.強(qiáng)光照射試驗(yàn)取鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物和鹽酸麻黃堿開口放在裝有円光燈的光照箱內(nèi)，于照度為45001x士5001x的條件下放置10天，分別于第0天、第5天、第10天取樣檢測。結(jié)果見表3。表3:強(qiáng)光照射試驗(yàn)數(shù)據(jù)表<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表3結(jié)果表明光對鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物及鹽酸麻黃堿均基本無影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，鹽酸麻黃堿原料本身在包合前后均對光、熱、濕穩(wěn)定。將鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物和鹽酸麻黃堿分別按常規(guī)工藝制成小兒化痰止咳顆粒，進(jìn)行加速試驗(yàn)和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)。本發(fā)明中的小兒化痰止咳顆粒鹽酸麻黃堿含量是依據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品標(biāo)準(zhǔn)(試行)YBZ16712005測定的，其方法是高效液相色譜法，色譜條件ds色譜柱，流動(dòng)相為甲醇-0.5%的三乙胺溶液(25:75)，檢測波長為210nm，采用外標(biāo)法定量。取含有本發(fā)明鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物的小兒化痰止咳顆粒(簡稱"包合顆粒")和直接用鹽酸麻黃堿投料生產(chǎn)的小兒化痰止咳顆粒(簡稱"未包合顆粒")進(jìn)行加速試驗(yàn)及長期穩(wěn)定性試驗(yàn)考察。1.加速試驗(yàn)取包合顆粒和未包合顆粒，按市售包裝，在溫度40士2'C、相對濕度75%±5%的條件下放置6個(gè)月，分別于第O個(gè)月、l個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末取樣檢測，檢測結(jié)果見表4。表4:加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)表<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表4結(jié)果表明未包合顆粒在溫度40±2°C、相對濕度75%±5%的條件下放置含量不穩(wěn)定，其鹽酸麻黃堿的含量隨著時(shí)間的推移下降明顯，而本發(fā)明將鹽酸麻黃堿制備成環(huán)糊精包合物后再制成小兒化痰止咳顆粒則穩(wěn)定性大大提高。2.長期穩(wěn)定性試驗(yàn)取包合顆粒和未包合顆粒，按市售包裝，在溫度25士2'C、相對濕度60%±10%的條件下放置12個(gè)月，分別于第O個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月末取樣檢測，檢測結(jié)果見表5。表5:長期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表5結(jié)果同樣表明未包合咳顆粒在溫度25士2。C、相對濕度60%±10%的條件下放置含量不穩(wěn)定，其鹽酸麻黃堿的含量隨著時(shí)間的推移下降明顯，而本發(fā)明將鹽酸麻黃堿制備成環(huán)糊精包合物后再制成小兒化痰止咳顆粒則穩(wěn)定性大大提高。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)效果如下-按本發(fā)明的制備方法制成的小兒化^止咳顆粒通過一系列試驗(yàn)表明，該方法制備的小兒化痰止咳顆粒中鹽酸麻黃堿的含量穩(wěn)定性好，利于產(chǎn)業(yè)化大生產(chǎn)，利于臨床應(yīng)用安全有效，解決了目前小兒化痰止咳顆粒中鹽酸麻黃堿含量持續(xù)下降的問題。具體實(shí)施方式實(shí)施例1本發(fā)明鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物，由下述物料按重量比組成，鹽酸麻黃堿羥丙基-e-環(huán)糊精=1:10:按上述重量比取羥丙基-e-環(huán)糊精100g，溶于400g水中，加熱至70'C，攪拌/超聲，取鹽酸麻黃堿10g，溶解于40ml水中，并邊攪拌/超聲邊緩慢滴加至羥丙基_P-環(huán)糊精溶液中，繼續(xù)攪拌/超聲2小時(shí)，冷卻，抽濾，濾液進(jìn)行真空干燥/噴霧干燥/冷凍干燥后，即得。實(shí)施例2本發(fā)明鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物，由下述物料按重量比組成，鹽酸麻黃堿羥丙基-e-環(huán)糊精=1:50;按上述重量比取羥丙基-e-環(huán)糊精100g，溶于600g水中，加熱至5(TC，攪拌/超聲，取鹽酸麻黃堿2g，溶解于8ml水中，邊攪拌/超聲邊緩慢滴加至羥丙基-P-環(huán)糊精溶液中，繼續(xù)攪拌/超聲4小時(shí)，冷卻，抽濾，濾液進(jìn)行真空干燥/噴霧干燥/冷凍干燥后，即得。實(shí)施例3本發(fā)明鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物，由下述物料按重量比組成，鹽酸麻黃堿羥丙基-e-環(huán)糊精=1:20:按上述重量比取羥丙基-e-環(huán)糊精100g、鹽酸麻黃堿5g，加入150g水，攪拌均勻成糊狀，放入膠體磨中，加熱至50-7(TC，循環(huán)研磨20次，放料，進(jìn)行真空干燥/冷凍干燥后，即得。實(shí)施例4本發(fā)明鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物，由下述物料按重量比組成，鹽酸麻黃堿=1:12;按上述重量比取鹽酸麻黃堿iog，加適量水溶解備用，另取符合上述重量比的e-環(huán)糊精120g，加入適量水在50-7(TC恒溫水浴中制成飽和溶液，在一定速度攪拌/超聲下緩緩滴加鹽酸麻黃堿水溶液，繼續(xù)攪拌/超聲至規(guī)定時(shí)間，停止加熱，繼續(xù)攪拌/超聲，冷藏24小時(shí)，抽濾，洗滌，沉淀物低溫干燥，即得。實(shí)施例5本發(fā)明鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物水溶液的制備，可按實(shí)施例1至實(shí)施例4所述方法制備成溶液攪拌/超聲/研磨完畢后，勿需過濾、干燥，即得，可直接用于生產(chǎn)小兒化痰止咳顆粒。實(shí)施例6本發(fā)明中小兒化痰止咳顆粒的制備，處方如下鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物(相當(dāng)于dAsNOHC1)1.875g枸櫞酸(無水?dāng)Q檬酸)1.104g枸椽酸鈉10.4g桔梗流浸膏50ml桑白皮流浸膏75ml吐根酊300ml蔗糖粉，適量香精適量制成1000袋小兒化痰止咳顆粒(5g/袋)按上述處方投料，除香精外，其它經(jīng)預(yù)處理，配料，加適量水制軟材，過篩制粒，干燥，再過篩整粒，總混，加入香精，內(nèi)包裝，外包裝，全檢合格，即得可市售小兒化痰止咳顆粒。實(shí)施例7本發(fā)明中小兒化痰止咳顆粒的制備，也可以將鹽酸麻黃堿包合物水溶液(如實(shí)施例5所述方法制備)直接投料生產(chǎn)，其它按實(shí)施例6所述處方和方法進(jìn)行制備。權(quán)利要求1.一種鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物及其顆粒劑的制備方法，其特征在于利用環(huán)糊精或其衍生物(α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、磺酸基-β-環(huán)糊精)包合來提高鹽酸麻黃堿在小兒化痰止咳顆粒中的穩(wěn)定性。2.按權(quán)利要求1所述的鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物及其顆粒劑的制備方法，其特征在于所說的環(huán)糊精或其衍生物優(yōu)選為羥丙基-e-環(huán)糊精。3.按權(quán)利要求1所述的鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物及其顆粒劑的制備方法，其特征在于所說的鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物的制備所用的"鹽酸麻黃堿"與"環(huán)糊精或其衍生物"的重量比為1:1一200。4.按權(quán)利要求1所述的鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物及其顆粒劑的制備方法，其特征在于所說的鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物的制備可采用溶劑法、研磨法、超聲法、冷凍干燥法、噴霧干燥法的任何一種。5.按權(quán)利要求1所述的鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物及其顆粒劑的制備方法，其特征在于.-所說的顆粒劑為小兒化痰止咳顆粒。6.按權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所用的"鹽酸麻黃堿"與"環(huán)糊精或其衍生物"的重量比優(yōu)選為1:10—40。7.按權(quán)利要求5所述的制備方法，'其特征在于所說的小兒化痰止咳顆粒是先將鹽酸麻黃堿制備成鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物后再按處方和常規(guī)顆粒劑工藝制得。全文摘要本發(fā)明公開了一種鹽酸麻黃堿環(huán)糊精包合物及其顆粒劑的制備方法。確切的說是利用環(huán)糊精或其衍生物與鹽酸麻黃堿形成包合物后制成小兒化痰止咳顆粒劑，解決了小兒化痰止咳顆粒中鹽酸麻黃堿含量穩(wěn)定性差的問題，有利于臨床使用安全、有效。文檔編號A61K47/48GK101185761SQ200710032439公開日2008年5月28日申請日期2007年12月14日優(yōu)先權(quán)日2007年12月14日發(fā)明者匡衛(wèi)文,成土生,林上燦,瓊蔣,郭德銘,黃國香申請人:廣東宏遠(yuǎn)集團(tuán)藥業(yè)有限公司