專利名稱：pH敏感的可生物降解的聚乳酸衍生物形成的聚合物膠束及其在不良水溶性藥物傳輸上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能在pH為4或更高的水溶液中形成膠束且具有一個端羧基的聚乳酸衍生物，和更具體地，本發(fā)明涉及含聚乳酸衍生物的聚合物膠束組合物。
背景技術(shù)：
對于通過口服或腸胃外給藥的藥物傳輸來說，不良水溶性藥物的增溶是重要的。對不良水溶性藥物的增溶，具有數(shù)種常規(guī)方法。例如，可將不良水溶性藥物溶解在與水混溶的有機溶劑和水的混合物中。或者，將不良水溶性藥物由其酸或堿經(jīng)結(jié)構(gòu)改性成其鹽形式，可增加藥物的水溶性。其它方法包括不良水溶性藥物與第三種物質(zhì)的絡(luò)合或?qū)⒉涣妓苄运幬锕诒砻婊钚詣┬纬傻哪z束內(nèi)。參見Leon Lachman，“The theory and practice of industrialpharmacy”，Lea & Febiger，Philadelphia，1986。
在上述方法當(dāng)中，可將通過使用表面活性劑形成的膠束制造成數(shù)納米到數(shù)微米的尺寸，和可精細(xì)地分散在水溶液中。因此，對于不良水溶性藥物的增溶來說，已優(yōu)選使用膠束。
表面活性劑具有包括親水嵌段和疏水嵌段的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其中親水嵌段在一側(cè)對水具有高的親和力，而在另一側(cè)對油具有高的親和力。若親水嵌段占多數(shù)，則表面活性劑在水中溶解較好，和相反，若疏水嵌段占多數(shù)，則表面活性劑在有機溶劑中溶解較好。表面活性劑分為離子和非離子表面活性劑。在不良水溶性藥物的增溶方法中，非離子表面活性劑由于其電中性，所以不通過離子相互作用來影響不良水溶性藥物。這種表面活性劑包括脂肪酸衍生物的陰離子鹽、脫水山梨醇衍生物如Tween或Span、聚氧乙烯單烷基醚衍生物(BRIJ和MYRJ系列)和脂肪酸的聚乙二醇醚衍生物和聚氧乙基化蓖麻油衍生物如Cremophor等等。
EP0645145揭示了一種方法，其中使用Cremophor EL(一種非離子表面活性劑)，增溶紫杉醇，一種不良水溶性的藥物。然而，當(dāng)口服或腸胃外給藥時，用表面活性劑增溶的該藥物由于不利的副作用，如過敏反應(yīng)導(dǎo)致具有局限的應(yīng)用。它還具有的缺點在于，當(dāng)長時間儲存時，由于在水溶液內(nèi)的膠束的穩(wěn)定性非常低，因此藥物從膠束中分離出來。
已報道過使用由二-或三-嵌段共聚物制造的聚合物膠束增溶疏水藥物，其中所述共聚物包括聚亞烷基二醇衍生物的親水聚合物和疏水可生物降解的聚合物如脂肪酸聚酯或聚氨基酸。例如，美國專利No.5449513揭示了一種二嵌段共聚物，它包括聚乙二醇作為親水聚合物，和聚氨基酸衍生物，例如聚芐基天冬氨酸等作為疏水聚合物。該二嵌段共聚物可增溶疏水抗癌藥物試劑，例如阿霉素或抗炎劑如吲哚美辛。然而，缺點是聚氨基酸衍生物在體內(nèi)不水解且引起非所需的副作用。
此外，美國專利No.5429826揭示了一種二-或多-嵌段共聚物，它包括親水聚亞烷基二醇和疏水聚乳酸。具體地，上述專利公開了通過在水溶液中使具有丙烯酸端基的二-或多-嵌段共聚物膠束化，然后交聯(lián)該膠束。盡管該方法可改進(jìn)聚合物膠束的穩(wěn)定性，但缺點是交聯(lián)聚合物不降解，并進(jìn)而不可能在體內(nèi)應(yīng)用中使用。
已采用聚乳酸，用于各種形式的藥物傳輸體系，這是因為它具有優(yōu)良的生物相容性和生物降解性。取決于其分子量，聚乳酸具有各種性能，且已在各種配方，如微球、納米顆粒、聚合物凝膠和移植劑等中得到開發(fā)。然而，分子量大于2000道爾頓的聚乳酸在水溶液中不溶解。尚沒有報道成功地開發(fā)出分子量低于2000道爾頓的聚乳酸作為藥物傳輸體系，這是因為它們在pH為4或更高的水溶液中不可溶。
鑒于前述問題，開發(fā)疏水藥物傳輸用的改進(jìn)的聚合物膠束組合物，該組合物可生物相容且可生物降解，將會得到重視且是所需的。本發(fā)明提供這種改進(jìn)的聚合物膠束組合物，它可生物相容和可生物降解，和它可有效地傳輸疏水藥物，同時沒有降低其穩(wěn)定性。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及能在pH為4或更高的水溶液中形成膠束的聚乳酸衍生物，它可將不良水溶性藥物裹在上述膠束內(nèi)，并進(jìn)而可增溶不良水溶性藥物。更具體地，本發(fā)明的聚乳酸衍生物的分子量為500-2000道爾頓，和它可通過縮聚2-羥基羧酸衍生物來制備。
本發(fā)明進(jìn)一步提供聚乳酸衍生物的制備方法，所述聚乳酸衍生物是通過在不存在催化劑的情況下，在高溫，同時減壓下，縮聚2-羥基羧酸衍生物獲得的。
本發(fā)明仍進(jìn)一步提供含由聚乳酸衍生物形成的膠束的聚合物組合物。
本發(fā)明仍進(jìn)一步提供一種藥物組合物，其中不良水溶性藥物被裹在當(dāng)pH為4或更高時由聚乳酸衍生物形成的膠束內(nèi)。
本發(fā)明的聚乳酸衍生物用分子式(I)表示RO-CHZ-[A]n-[B]m-COOM (I)其中A是-COO-CHZ；B是-COO-CHY、-COO-CH2CH2CH2CH2CH2-或-COO-CH2CH2OCH2-；R是氫、乙?；⒈郊柞；?、癸?；?、棕櫚?；⒓谆蛞一?；Z和Y是氫、甲基或苯基；M是氫、鈉、鉀、或鋰；n是1-30的整數(shù)；和m是0-20的整數(shù)。
本發(fā)明的聚乳酸衍生物在pH為4或更高的水溶液中可形成膠束。所形成的膠束的尺寸為10-21nm，和因此適合作為不良水溶性藥物的載體。此后，將更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。
附圖的簡要說明

圖1是顯示本發(fā)明D，L-聚乳酸的1H-NMR譜圖。
圖2是顯示本發(fā)明D，L-聚乳酸鈉鹽的1H-NMR譜圖。
圖3是顯示本發(fā)明D，L-聚乳酸鈉鹽的尺寸排阻色譜(SEC)圖。在圖3中，(a)是顯示形成膠束的D，L-聚乳酸鈉鹽的峰，和(b)是顯示沒有形成膠束的D，L-聚乳酸鈉鹽的峰。
圖4是顯示D，L-聚乳酸鈉鹽和紫杉醇的混合物在CDCl3溶劑內(nèi)的1H-NMR譜圖。
圖5是顯示D，L-聚乳酸鈉鹽和紫杉醇的混合物在D2O溶劑內(nèi)的1H-NMR譜圖。
圖6是顯示環(huán)胞菌素的增溶隨pH變化的圖表。
圖7是顯示D，L-聚乳酸鈉鹽的溶解度隨pH變化的圖表。
在揭示并描述本發(fā)明的聚合物組合物方法及其使用和制造方法之前，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不限制到此處所揭示的特定的結(jié)構(gòu)、工藝步驟和物質(zhì)上，因為這種結(jié)構(gòu)、工藝步驟和物質(zhì)有時可發(fā)生變化。還應(yīng)當(dāng)理解，此處所使用的術(shù)語僅用于描述特定實施方案的目的，和不打算作為限制，因為本發(fā)明的范圍將僅通過所附的權(quán)利要求及其等價物來限制。
必須注意，在該說明書和所附的權(quán)利要求中所使用的單數(shù)形式“一個(a，an)”、“該(the)”包括多個對象，除非上下文另有清楚地說明。因此，例如，提及含“一個端基”的聚合物包括兩個或多個這種基團，和提及“一種疏水藥物”包括兩種或多種這樣的藥物。
在描述和要求保護(hù)的本發(fā)明中，將根據(jù)以下列出的定義使用下述術(shù)語。
此處所使用的術(shù)語“生物活性劑”或“藥物”或任何其它類似的術(shù)語，是指適合于通過本領(lǐng)域事先已知的方法和/或通過本發(fā)明所教導(dǎo)的方法來給藥且誘導(dǎo)所需的生物或藥物作用的任何化學(xué)或生物物質(zhì)或化合物。這種作用可包括，但不限于(1)對有機體具有預(yù)防作用并防止非所需的生物作用如防感染，(2)緩和因疾病引起的狀況，例如緩和因疾病導(dǎo)致的疼痛或炎癥，和/或(3)緩和、降低或完全消除有機體的疾病。這種作用可以是局部的，例如提供局部的麻醉作用，或者可以是全身的。
此處所使用的術(shù)語“可生物降解”或“生物降解”定義為通過增溶水解，或通過生物形成的物質(zhì)(它可以是酶或有機體的其它產(chǎn)物)的作用，使物質(zhì)轉(zhuǎn)化成不那么復(fù)雜的中間體或最終產(chǎn)物。
此處所使用的術(shù)語“生物相容”是指物質(zhì)或通過增溶水解，或通過生物形成的物質(zhì)(它可以是酶或有機體的其它產(chǎn)物且不對身體引起任何副作用)的作用而形成的該物質(zhì)的中間體或最終產(chǎn)物。
“聚(丙交酯)”或“PLA”應(yīng)當(dāng)指衍生于乳酸縮合或丙交酯的開環(huán)聚合的聚合物。“聚(乙交酯)”或“PGA”應(yīng)當(dāng)指衍生于乙醇酸縮合或乙交酯的開環(huán)聚合的聚合物。此處所使用的“有效量”是指在任何醫(yī)療治療中將顧及的合理的危險/益處比下，足以提供所需局部或全身作用和性能的生物活性劑的用量。
此處所使用的“給藥/施用”和類似術(shù)語是指傳輸組合物到被治療的個體上，以便組合物能全身循環(huán)。優(yōu)選地，通過皮下、肌內(nèi)、經(jīng)皮、口服、經(jīng)粘膜、血管內(nèi)或腹腔內(nèi)路線施用本發(fā)明的組合物?？梢砸猿Ｒ?guī)的形式，或者作為液體溶液或懸浮液，或在注射之前適合于在液體內(nèi)作為溶液或懸浮液的制劑的固體形式，或作為乳液，制備這種用途的注射劑。可用于給藥的合適賦形劑包括例如水、硅烷、蔗糖、甘油和乙醇等；和視需要，微量的輔助物質(zhì)如潤濕劑或乳化劑和緩沖液等。至于口服給藥，可將它配制成各種形式，如溶液、片劑、膠囊等。
現(xiàn)參考例舉的實施方案并在此處使用特定的語言來描述它。盡管如此，應(yīng)當(dāng)理解不打算限制本發(fā)明的范圍。此處所述的本發(fā)明特征的改變和進(jìn)一步的改性，以及此處所述的本發(fā)明額外的應(yīng)用和原理，被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)，這對熟悉相關(guān)領(lǐng)域且擁有本發(fā)明公開內(nèi)容的技術(shù)人員來說是會想到的。
本發(fā)明涉及能在pH為4或更高的水溶液中形成膠束的聚乳酸衍生物，它將不良水溶性藥物裹在上述膠束內(nèi)，進(jìn)而增溶不良水溶性的藥物。更特別地，本發(fā)明涉及分子式(I)所示的聚乳酸衍生物RO-CHZ-[A]n-[B]m-COOM(I)其中A是-COO-CHZ；B是-COO-CHY、-COO-CH2CH2CH2CH2CH2-或-COO-CH2CH2OCH2-；R是氫、乙?；?、苯甲酰基、癸酰基、棕櫚酰基、甲基或乙基；Z和Y是氫、甲基或苯基；M是氫、鈉、鉀、或鋰；n是1-30的整數(shù)；和m是0-20的整數(shù)。
分子式(I)所示的聚乳酸衍生物優(yōu)選是2-羥基羧酸衍生物的單一聚合物或無規(guī)共聚物。更優(yōu)選聚乳酸衍生物是選自D，L-聚乳酸、D，L-乳酸和扁桃酸的共聚物、D，L-乳酸和乙醇酸的共聚物、D，L-乳酸和己內(nèi)酯的共聚物、以及D，L-乳酸和1，4-二噁烷-2-酮中的一種。
本發(fā)明聚乳酸衍生物的一端可以是羧基或其堿金屬鹽，優(yōu)選堿金屬鹽。堿金屬鹽形成金屬離子鹽形式的聚乳酸衍生物，當(dāng)離子是單價離子，例如鈉、鉀或鋰時。本發(fā)明的聚乳酸衍生物在室溫下為固體，且在空氣中暴露于濕氣時，由于其中性pH，所以非常穩(wěn)定。
本發(fā)明聚乳酸衍生物的另一端可以是羥基，可用選自乙?；⒈郊柞；?、癸酰基和棕櫚?；戎械囊环N酯化，或可用甲基、乙基或其等價基團基化。
本發(fā)明的聚乳酸衍生物可溶解在水溶液中，其中聚乳酸衍生物的親水和疏水組分平衡成聚合物膠束。因此，若疏水酯部分具有太大的分子量，端羧基陰離子不可能連接，因此難以形成膠束。本發(fā)明聚乳酸衍生物的數(shù)均分子量優(yōu)選在500-2000道爾頓范圍內(nèi)。若分子量小于500，則聚合物完全溶解在水中，因此不可能形成膠束，和若分子量大于2000，則疏水性太強，以致于不能形成膠束。可通過在制備方法過程中，控制反應(yīng)溫度、真空度和時間等來調(diào)節(jié)聚乳酸衍生物的分子量。
根據(jù)本發(fā)明的下述實驗，分子式(I)的聚乳酸衍生物的溶解度隨環(huán)境pH的變化而變化。在pH為4或更高的水溶液中，本發(fā)明的聚乳酸衍生物完全溶解，這導(dǎo)致對肉眼來說透明的溶液。然而，若調(diào)節(jié)溶液的pH為4或更低，則聚乳酸衍生物部分沉淀，如圖7所示。可在pH為1-10范圍內(nèi)使用本發(fā)明的聚乳酸衍生物，和優(yōu)選在4-8的pH范圍內(nèi)制備并使用它。
在pH為4或更高的水溶液中分散本發(fā)明的聚乳酸衍生物，并形成膠束。通過尺寸排阻色譜(SEC)來鑒定所形成的膠束，和膠束的尺寸優(yōu)選在約9-21nm范圍內(nèi)。如圖3和表6所示，證明了所形成的膠束量隨著聚乳酸衍生物濃度的增加而增加。還表明當(dāng)通過用癸?；蜃貦磅；〈肆u基導(dǎo)致端基部分的疏水性增加時，所形成的膠束量增加。
本發(fā)明另一方面涉及分子式(I)所示的聚乳酸衍生物的制備方法。例如，本發(fā)明提供其中R是氫的分子式(I)所示的聚乳酸衍生物的制備方法，和其中R是乙?；?、苯甲酰基、癸酰基、棕櫚酰基、甲基或乙基的聚乳酸衍生物的制備方法。
其中R是氫的分子式(I)的聚乳酸衍生物的制備方法包括步驟1)在高溫和減壓下使聚乳酸衍生物的單體縮聚；2)向步驟1)的產(chǎn)物中添加蒸餾水，沉淀聚乳酸衍生物，并進(jìn)而除去低分子量的預(yù)聚物；3)將聚乳酸衍生物加入到中性或堿性水溶液中，使聚乳酸衍生物溶解；4)從步驟3)的溶液中分離聚乳酸衍生物；和5)將堿金屬鹽加入到步驟4)獲得的聚乳酸衍生物中，獲得其中R是氫的分子式(I)的聚乳酸衍生物。
在上述方法中，可省去步驟5)。當(dāng)省去步驟5)時，形成在其端基含有未被金屬離子取代的羧基的聚乳酸衍生物。
更具體地，在步驟1中，通過在不存在催化劑的情況下，在100-200℃和25-0.1mmHg的減壓下，縮聚2-羥基羧酸衍生物6-24小時。如下述實施例所示，在步驟1中，所得聚乳酸衍生物的數(shù)均分子量和產(chǎn)率隨溫度、減壓條件和反應(yīng)時間的變化而變化。通過調(diào)節(jié)這些條件，可獲得最優(yōu)選的聚乳酸衍生物。更具體地，反應(yīng)溫度越高，反應(yīng)時間越長，或反應(yīng)壓力越低，則聚乳酸衍生物的數(shù)均分子量和產(chǎn)率越高。
在步驟2中，將蒸餾水加入到步驟1獲得的聚乳酸衍生物中，沉淀聚乳酸衍生物，并進(jìn)而除去溶于水的低分子量預(yù)聚物。
在步驟3中，將沉淀的聚乳酸衍生物溶解在pH為7或更高，優(yōu)選pH為7-9的中性或堿性水溶液中。
在步驟4中，通過用1N的酸調(diào)節(jié)步驟3的水溶液的pH到1.5-2.5，來分離聚乳酸衍生物。或者，向步驟3獲得的聚乳酸衍生物的水溶液中加入有機溶劑如二氯甲烷和氯仿等，萃取聚乳酸衍生物，和干燥萃取的聚乳酸衍生物，獲得含有端羧基的聚乳酸衍生物。含有端羧基的聚乳酸衍生物優(yōu)選是數(shù)均分子量為500-2000道爾頓的聚合物。
此外，在步驟5中，可將步驟4中獲得的聚乳酸衍生物溶解在丙酮或含水丙酮溶液中。然后通過添加碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀或碳酸鋰的水溶液，來中和所得溶液。然后蒸發(fā)溶劑，這導(dǎo)致以金屬離子鹽形式存在的其中R是氫的分子式(I)的聚乳酸衍生物。
含有一個端羧基的聚乳酸衍生物在室溫下為粘稠的液體，和含有端基羧酸金屬離子鹽的聚乳酸衍生物在室溫下為固體。
其中R是乙?；?、苯甲?；?、癸?；⒆貦磅；⒓谆蛞一氖?I)聚乳酸衍生物的制備方法包括步驟1)在高溫和減壓下使聚乳酸衍生物的單體縮聚；2)向步驟1)的產(chǎn)物中添加蒸餾水，沉淀聚乳酸衍生物，并進(jìn)而除去低分子量的預(yù)聚物；
3)將聚乳酸衍生物加入到中性或堿性水溶液中，使聚乳酸衍生物溶解；4)從步驟3)的溶液中分離聚乳酸衍生物；和5)使步驟4)獲得的聚乳酸衍生物與乙酸酐、乙酰氯、苯甲酰氯、癸酰氯、棕櫚酰氯、甲基碘或乙基碘反應(yīng)，以取代端羥基；和6)將堿金屬鹽加入到取代的聚乳酸衍生物中，獲得其中R是乙?；?、苯甲酰基、癸酰基、棕櫚?；?、甲基或乙基的分子式(I)的聚乳酸衍生物。
在上述方法中，可省去步驟6)。當(dāng)省去步驟6)時，形成在其端基含有未被金屬離子取代的羧基的聚乳酸衍生物。
在步驟5)中，含有端羧基的聚乳酸衍生物與乙酸酐、乙酰氯、苯甲酰氯、癸酰氯、棕櫚酰氯、甲基碘或乙基碘反應(yīng)，以便用酯化衍生物如乙?；⒈郊柞；?、癸?；?、棕櫚酰基，或烷化衍生物如甲基或乙基取代端羥基。
本發(fā)明還包括聚合物組合物，它含有由聚乳酸衍生物形成的膠束。本發(fā)明還包括藥物組合物，它含有在當(dāng)pH為4或更高時由聚乳酸衍生物形成的膠束內(nèi)包裹的不良水溶性藥物。
至于口服或腸胃外施用不良水溶性的藥物，在pH為4或更高的水溶液內(nèi)形成含本發(fā)明聚乳酸衍生物的膠束，和不良水溶性的藥物被裹在膠束內(nèi)，并進(jìn)而增溶。如下述實施例所示，當(dāng)在體內(nèi)施用不良水溶性的藥物時，含聚乳酸衍生物的膠束崩解，從而緩慢釋放不良水溶性的藥物并顯示出它的藥物作用。
可使用本發(fā)明的聚乳酸衍生物增溶的不良水溶性藥物是任何藥物，只要它的水-溶解度為10mg/ml或更低即可。典型的不良水溶性藥物包括紫杉醇、酮康唑、伊曲康唑、環(huán)胞菌素、西沙必利、對乙酰氨基酚、阿司匹林、乙酰水楊酸、吲哚美辛、甲氧耐普酸、華法林、罌粟堿、苯并噻唑(thioabenazole)、咪康唑、三氟拉嗪、阿霉素、奧美拉唑、維生素D3、美法侖、硝苯地平、地高辛、苯甲酸色氨酸、酪氨酸、苯基丙氨酸、氨曲南、布洛芬、苯氧基甲基青霉素、沙利度胺、甲基睪酮、丙氯拉嗪、皮質(zhì)醇、雙去氧嘌呤核苷、維生素D2、氨苯磺胺、磺基脲、對氨基苯甲酸、褪黑激素、芐基青霉素、苯丁酸氮芥、二氮雜、狄吉妥辛、皮質(zhì)醇丁酸鹽、甲硝唑苯甲酸鹽、甲苯磺丁脲、前列腺素、氟氫可的松、灰黃霉素、咪康唑硝酸鹽、白三烯B4抑制劑、普萘洛爾、茶堿、氟苯布洛芬、苯甲酸鈉、苯甲酸、核黃素、苯并二氮、苯巴比妥、格列本脲、磺胺嘧啶(sulphiazine)、磺胺乙基噻二唑、雙氯芬酸鈉、苯妥英、鹽酸hioridazine、溴匹立明、氫氯噻嗪和氟康唑等。
不良水溶性的藥物除了以上列舉的藥物之外，還包括抗生素、抗炎止痛劑、麻醉劑、激素、高血壓藥物、糖尿病藥物、抗病毒劑、帕金森病藥物、早老性癡呆病藥物、止吐劑、免疫抑制藥物、潰瘍藥物、便秘藥物或抗瘧劑。
優(yōu)選地，含本發(fā)明膠束組合物的藥物包括用量為0.1-20.0wt％的不良水溶性的藥物，和80.0-99.9wt％的聚乳酸衍生物。可以以含不良水溶性藥物的膠束形式口服或腸胃外施用聚乳酸衍生物。
腸胃外給藥是指在聚乳酸衍生物與不良水溶性藥物混合之后，借助于血管、皮下脂肪、肌肉等注射不良水溶性的藥物，和更具體地借助于皮下脂肪或肌肉注射不良水溶性的藥物。此外，口服給藥的配方包括通過混合本發(fā)明的聚乳酸衍生物與不良水溶性的藥物而制備的片劑或膠囊。
另外，至于腸胃外給藥，可制備在pH為6-7的體液內(nèi)緩慢形成膠束的配方。至于口服給藥，可制備在pH為1-2的胃內(nèi)不釋放藥物，但在pH為6-7的小腸內(nèi)以使藥物增溶的膠束形式釋放藥物的配方。
當(dāng)口服給藥時，將本發(fā)明的含不良水溶性藥物的藥物組合物經(jīng)胃轉(zhuǎn)移到小腸內(nèi)。若胃內(nèi)pH低于小腸的pH，則包含在本發(fā)明藥物組合物內(nèi)的聚乳酸衍生物，在低pH下維持片劑或膠囊形式，因此藥物不釋放。然而，若在pH為6-7下將藥物組合物轉(zhuǎn)移到小腸內(nèi)時，組合物以含藥物的膠束形式緩慢增溶，并釋放藥物和在小腸內(nèi)吸收。這一性能的優(yōu)點在于在低pH下不穩(wěn)定的藥物可通過在低pH下防止其釋放而具有改進(jìn)的穩(wěn)定性，此外，在pH1-2的溶液內(nèi)沉淀，并進(jìn)而具有副作用如引起胃潰瘍等的藥物如抗炎止痛劑等，在胃內(nèi)不釋放，但在pH為6-7的小腸內(nèi)釋放，這會降低副作用并改進(jìn)其藥物作用。
本發(fā)明還涉及通過使用聚乳酸衍生物制備含不良水溶性藥物的膠束的方法。
將聚乳酸衍生物和不良水溶性的藥物溶解在丙酮、醋酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、乙醇、甲醇、氯仿或醋酸中，除去有機溶劑，和制備聚乳酸衍生物和不良水溶性藥物的均勻混合物。添加蒸餾水并調(diào)節(jié)水溶液的pH為4-8，并進(jìn)而自動形成含藥物的膠束。然后凍干含不良水溶性藥物的膠束溶液。
此外，為了制備口服配方，將聚乳酸衍生物和不良水溶性藥物溶解在有機溶劑中，除去有機溶劑，和將聚乳酸衍生物與不良水溶性藥物的混合物與口服賦形劑混合，生產(chǎn)片劑，或填充到膠囊內(nèi)，生產(chǎn)膠囊配方。
根據(jù)本發(fā)明的實施例，紫杉醇和環(huán)胞菌素的增溶實驗的結(jié)果表明，膠束尺寸為14-35nm，和藥物的溶解度應(yīng)當(dāng)為10-25mg/ml，以確保藥物的增溶。
以下實施例將能使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更清楚地理解如何實踐本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理解，盡管結(jié)合其優(yōu)選的具體實施方案描述了本發(fā)明，但隨后的這些實施方案擬闡述，而不是限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的其它方面對屬于本發(fā)明領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。
實施例1-12；聚乳酸衍生物的合成通過在不存在催化劑的情況下，在高溫(100-200℃)和減壓(100-0.1mmHg)下聚合2-羥基羧酸衍生物6-24小時，接著純化，從而制備聚乳酸衍生物。
實施例1D，L-聚乳酸(PLA-COOH)的合成1將L-乳酸(100g)引入250ml三頸圓底燒瓶中，該燒瓶配有攪拌器。在80℃的油浴中加熱燒瓶的同時，進(jìn)行反應(yīng)1小時，和使用真空抽氣機，將其壓力下降到25mmHg，以除去過量的濕氣。然后在150℃的高溫和25mmHg的減壓下進(jìn)行反應(yīng)6小時，然后終止反應(yīng)。向所形成的產(chǎn)物中添加1升蒸餾水，沉淀聚合物。將沉淀的聚合物加入到蒸餾水中，從而除去低分子量的預(yù)聚物，該預(yù)聚物在pH為4或更低時可溶于水溶液中。然后，將沉淀的聚合物加入到1升蒸餾水中，通過逐滴添加碳酸氫鈉調(diào)節(jié)水溶液的pH為6-8。此刻，通過離心或過濾分離并除去水不溶的聚合物。通過向其中逐滴添加1N鹽酸溶液，調(diào)節(jié)水溶液的pH為2，在水溶液內(nèi)沉淀聚合物。用蒸餾水洗滌沉淀的聚合物2次、分離并減壓干燥，從而獲得非晶聚合物(59g D，L-聚乳酸，產(chǎn)率59％)。借助于1H-NMR譜，聚合物的數(shù)均分子量為540道爾頓(圖1)。
實施例2D，L-聚乳酸(PLA-COOH)的合成2根據(jù)與實施例1相同的步驟獲得D，L-聚乳酸，所不同的是，在160℃的高溫和10mmHg的減壓下，反應(yīng)進(jìn)行12小時，從而獲得66g(產(chǎn)率66％)數(shù)均分子量為1140道爾頓的D，L-聚乳酸。
實施例3D，L-聚乳酸(PLA-COOH)的合成3根據(jù)與實施例1相同的步驟獲得D，L-聚乳酸，所不同的是，在160℃的高溫和10mmHg的減壓下，反應(yīng)進(jìn)行24小時，從而獲得71g(產(chǎn)率71％)數(shù)均分子量為1550道爾頓的D，L-聚乳酸。
實施例4D，L-聚乳酸(PLA-COOH)的合成4根據(jù)與實施例1相同的步驟獲得D，L-聚乳酸，所不同的是，在160℃的高溫和5mmHg的減壓下，反應(yīng)進(jìn)行24小時，從而獲得75g(產(chǎn)率75％)數(shù)均分子量為2100道爾頓的D，L-聚乳酸。
下表1中示出了上述實施例1-4中合成的D，L-聚乳酸。
表1

*產(chǎn)率＝(所獲得的聚合物/所使用的單體)×100實施例5D，L-乳酸和乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)的合成1將D，L-乳酸(55g，0.6mol)和乙醇酸(45g，0.6mol)一起引入到250ml的三頸圓底燒瓶中。進(jìn)行與上述實施例1相同的步驟，所不同的是，在150℃的高溫和10mmHg的減壓下，反應(yīng)進(jìn)行12小時，從而獲得63g(產(chǎn)率63％)數(shù)均分子量為920道爾頓的D，L-乳酸和乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)。在所得產(chǎn)物內(nèi)D，L-乳酸/乙醇酸的摩爾比為52/48。
實施例6D，L-乳酸和乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)的合成2將D，L-乳酸(73g，0.8mol)和乙醇酸(27g，0.35mol)一起引入到250ml的三頸圓底燒瓶中。進(jìn)行與上述實施例1相同的步驟，所不同的是，在160℃的高溫和10mmHg的減壓下，反應(yīng)進(jìn)行12小時，從而獲得65g(產(chǎn)率65％)數(shù)均分子量為1040道爾頓的D，L-乳酸和乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)。在所得產(chǎn)物內(nèi)D，L-乳酸/乙醇酸的摩爾比為67/33。
實施例7D，L-乳酸和乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)的合成3將D，L-乳酸(91g，1.0mol)和乙醇酸(9g，0.12mol)一起引入到250ml的三頸圓底燒瓶中。進(jìn)行與上述實施例1相同的步驟，所不同的是，在160℃的高溫和10mmHg的減壓下，反應(yīng)進(jìn)行12小時，從而獲得68g(產(chǎn)率68％)數(shù)均分子量為1180道爾頓的D，L-乳酸和乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)。在所得產(chǎn)物內(nèi)D，L-乳酸/乙醇酸的摩爾比為91/9。
實施例8D，L-乳酸和乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)的合成4將D，L-乳酸(73g，0.8mol)和乙醇酸(27g，0.35mol)一起引入到250ml的三頸圓底燒瓶中。進(jìn)行與上述實施例1相同的步驟，所不同的是，在180℃的高溫和5mmHg的減壓下，反應(yīng)進(jìn)行12小時，從而獲得73g(產(chǎn)率73％)數(shù)均分子量為1650道爾頓的D，L-乳酸和乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)。在所得產(chǎn)物內(nèi)D，L-乳酸/乙醇酸的摩爾比為71/29。
表2示出了以上實施例5-8合成的共聚物。
表2

實施例9；D，L-乳酸和扁桃酸共聚物(PLMA-COOH)的合成將D，L-乳酸(75g)和D，L-扁桃酸(25g)一起引入到250ml三頸圓底燒瓶中，該燒瓶配有攪拌器。在80℃的油浴中加熱燒瓶的同時，進(jìn)行反應(yīng)1小時，和使用真空抽氣機，將其壓力下降到25mmHg，以除去過量的濕氣。進(jìn)行與上述實施例1相同的步驟，所不同的是，在180℃的高溫和10-20mmHg的減壓下，反應(yīng)進(jìn)行12小時，從而獲得54g(產(chǎn)率54％)數(shù)均分子量為1750道爾頓的D，L-乳酸和扁桃酸共聚物。在所得產(chǎn)物內(nèi)D，L-乳酸/扁桃酸的摩爾比為85/15。
實施例10乙酰氧基D，L-聚乳酸衍生物(AcO-PLA-COOH)的合成將50g以上實施例2合成的D，L-聚乳酸(Mn1140道爾頓)和20ml乙酰氯一起引入到250ml三頸圓底燒瓶中。該燒瓶配有冷凝器，和在氮氣流下回流反應(yīng)混合物4小時。通過蒸餾除去過量乙酰氯，然后將反應(yīng)產(chǎn)物加入到冰水混合物中。緩慢攪拌全部混合物，以沉淀聚合物。分離沉淀的聚合物，并用蒸餾水洗滌，然后溶解在無水丙酮中。向其中加入無水硫酸鎂，除去過量的濕氣。過濾所得產(chǎn)物，除去硫酸鎂。使用真空抽氣機除去丙酮，獲得高度粘稠的乙酰氧基D，L-聚乳酸(46g，產(chǎn)率92％)。借助于1H-NMR，鑒定乙酰氧基為2.02ppm的單峰。
實施例11；芐氧基D，L-聚乳酸衍生物(Benzoy10-PLA-COOH)的合成進(jìn)行與以上實施例10相同的步驟，所不同的是添加苯甲酰氯，而不是氯乙酸，從而獲得47g(產(chǎn)率94％)芐氧基D，L-聚乳酸。
實施例12棕櫚酰氧基D，L-聚乳酸衍生物(PalmO-PLA-COOH)的合成將20g以上實施例2合成的D，L-聚乳酸(Mn1140道爾頓)引入到250ml圓底燒瓶中。在真空下，在120℃的油浴中使反應(yīng)物徹底脫水。冷卻油浴到50℃，并向其中添加50ml丙酮，全部溶解聚合物。向其加入5ml棕櫚酰氯，和在50℃的溫度下，在氮氣氛圍中進(jìn)行反應(yīng)10小時。用過量己烷洗滌反應(yīng)產(chǎn)物，以除去殘留的反應(yīng)物。通過蒸餾除去己烷。然后，將反應(yīng)產(chǎn)物溶解在丙酮中，并將該溶液加入到冰水混合物中。緩慢攪拌全部混合物，以沉淀聚合物，分離聚合物并用蒸餾水洗滌2次，然后溶解在無水丙酮中。向其中加入無水硫酸鎂，然后除去過量的濕氣。過濾所得產(chǎn)物，以除去硫酸鎂，使用真空抽氣機，除去丙酮，從而獲得棕櫚酰氧基D，L-聚乳酸衍生物(19.1g，產(chǎn)率96％)。借助于1H-NMR，鑒定乙?；鶠?.88、1.3和2.38ppm的峰。
實施例13-22聚乳酸衍生物的羧酸鹽的合成將以上實施例1-12合成的聚乳酸衍生物溶解在丙酮或它的水溶液中，然后與碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸鉀或它們的水溶液反應(yīng)，制備它們的羧酸鹽。
實施例13；聚乳酸鈉鹽(PLA-COONa)的合成1將以上實施例1合成的D，L-聚乳酸(Mn540道爾頓)溶解在丙酮內(nèi)。將該溶液引入到圓底燒瓶中，和該燒瓶配有攪拌器。在室溫下緩慢攪拌該溶液，并向其中緩慢加入碳酸氫鈉溶液(1N)，以中和它，一直至達(dá)到pH為7。取出小量丙酮溶液，并在大量蒸餾水中稀釋，以測量溶液的pH。向其中加入無水硫酸鎂，并從中除去過濾濕氣。過濾所得混合物，并采用溶劑蒸發(fā)儀蒸發(fā)丙酮，從而獲得白色固體。將該固體溶解在無水丙酮內(nèi)，并過濾溶液，以除去在無水丙酮內(nèi)不溶的殘渣。蒸發(fā)丙酮，從而獲得白色固體的聚乳酸鈉鹽(產(chǎn)率96％)。如圖2所示，借助于1H-NMR，在4.88ppm處觀察到與羧基相鄰的氫峰，和在水中溶解形成的聚合物的pH為6.5-7.5。
實施例14；聚乳酸鈉鹽(PLA-COONa)的合成2根據(jù)與以上實施例13相同的步驟合成聚乳酸鈉鹽(產(chǎn)率95％)，所不同的是使用以上實施例2合成的D，L-聚乳酸(Mn1140道爾頓)和碳酸鈉水溶液。
實施例15乙酰氧基-D，L-聚乳酸鈉鹽(AcO-PLA-COONa)的合成根據(jù)與以上實施例13相同的步驟合成乙酰氧基-D，L-聚乳酸鈉鹽(產(chǎn)率95％)，所不同的是使用以上實施例10合成的D，L-聚乳酸(Mn1140道爾頓)和碳酸鈉水溶液。
實施例16棕櫚酰氧基D，L-聚乳酸鈉鹽(PalmO-PLA-COONa)的合成將以上實施例12合成的棕櫚酰氧基D，L-聚乳酸(Mn1140道爾頓)完全溶解在丙酮的水溶液(28.6v/v％)中。將該溶液引入到圓底燒瓶內(nèi)，和該燒瓶配有攪拌器。在室溫下緩慢攪拌該溶液，然后向其中加入碳酸氫鈉水溶液(1N)，一直到pH值為7。向其中加入無水硫酸鎂，除去過量濕氣。過濾所得產(chǎn)物，并采用溶劑蒸發(fā)儀蒸發(fā)丙酮溶劑，從而獲得白色固體。將該固體溶解在無水丙酮內(nèi)，并過濾溶液，以除去在無水丙酮內(nèi)不溶的殘渣。蒸發(fā)丙酮，從而獲得白色固體的棕櫚酰氧基D，L-聚乳酸鈉鹽(產(chǎn)率96％)。
實施例17聚乳酸鉀鹽(PLA-COOK)的合成根據(jù)與以上實施例13相同的步驟合成聚乳酸鈉鹽(產(chǎn)率98％)，所不同的是使用以上實施例3合成的D，L-聚乳酸(Mn1550道爾頓)和碳酸氫鉀水溶液。
實施例18；聚乳酸鈉鹽(PLA-COONa)的合成3根據(jù)與以上實施例13相同的步驟合成聚乳酸鈉鹽(產(chǎn)率95％)，所不同的是使用以上實施例4合成的D，L-聚乳酸(Mn2100道爾頓)。
實施例19；D，L-乳酸和乙醇酸共聚物的鈉鹽(PLGA-COONa)的合成1根據(jù)與以上實施例13相同的步驟合成D，L-乳酸和乙醇酸共聚物的鈉鹽(產(chǎn)率98％)，所不同的是使用以上實施例5合成的D，L-乳酸和乙醇酸共聚物(Mn920道爾頓)以及碳酸鈉水溶液。
實施例20D，L-乳酸和乙醇酸共聚物的鈉鹽(PLGA-COONa)的合成2根據(jù)與以上實施例13相同的步驟合成D，L-乳酸和乙醇酸共聚物的鈉鹽(產(chǎn)率93％)，所不同的是使用以上實施例6合成的D，L-乳酸和乙醇酸共聚物(Mn1040道爾頓)以及碳酸鈉水溶液。
實施例21D，L-乳酸和乙醇酸共聚物的鉀鹽(PLGA-COOK)的合成根據(jù)與以上實施例13相同的步驟合成D，L-乳酸和乙醇酸共聚物的鉀鹽(產(chǎn)率92％)，所不同的是使用以上實施例7合成的D，L-乳酸和乙醇酸共聚物(Mn1180道爾頓)以及碳酸鉀水溶液。
實施例22；D，L-乳酸和乙醇酸共聚物的鈉鹽(PLGA-COONa)的合成3根據(jù)與以上實施例13相同的步驟合成D，L-乳酸和乙醇酸共聚物的鈉鹽(產(chǎn)率98％)，所不同的是使用以上實施例8合成的D，L-乳酸和乙醇酸共聚物(Mn1650道爾頓)。
下表3示出了以上實施例13-22合成的聚乳酸衍生物的羧酸金屬離子鹽。
表3

實驗實施例1依賴于pH的膠束形成將D，L-聚乳酸鈉鹽(Mn1000道爾頓)溶解在水溶液中，和通過調(diào)節(jié)溶液的pH，來評價膠束的形成。使用DLS(動態(tài)光散射儀，ZetaPlus，BrookhavenInstruments Corp.)，測量所形成膠束的粒度。圖7和表4示出了結(jié)果。
表4

在pH為4或更高的水溶液中聚合物形成膠束，從而變?yōu)橥该魅芤?，但在pH為4或更低的情況下沉淀。
實驗實施例2；依賴于M.W.的膠束形成將數(shù)均分子量為200、500和700道爾頓的各D，L-聚乳酸溶解在蒸餾水中，并測量它們的溶解度和pH。Mw為200道爾頓的D，L-聚乳酸形成透明的水溶液，但聚合物在500道爾頓或更高的D，L-聚乳酸溶液中沉淀。上述水溶液的pH為1-2。調(diào)節(jié)水溶液的pH至6.5-7.5，使D，L-聚乳酸完全溶解。使用DLS(動態(tài)光散射儀，ZetaPlus，Brookhaven Instruments Corp.)，測量所形成膠束的粒度。表5示出了結(jié)果。
表5

實驗實施例3依賴于聚合物的濃度和種類的膠束形成將以上實施例1-22合成的聚乳酸衍生物溶解在蒸餾水中。然后，證明是否形成膠束，并測量所形成膠束的粒度。將實施例1-12的聚乳酸衍生物溶解在蒸餾水中，使用碳酸氫鈉等調(diào)節(jié)pH，和實施例13-22的那些在沒有調(diào)節(jié)pH的情況下就溶解，這是因為它們本來可溶于水。在溶解聚乳酸衍生物之后，溶液的pH為6.5-7.5。測量聚乳酸衍生物的溶解度，將聚合物加入到蒸餾水中，并每間隔5分鐘劇烈搖動混合物30秒。將聚合物(1g)溶解在10ml蒸餾水中，并使水溶液流過孔徑為200nm的過濾膜。聚合物水溶液澄清且透明。根據(jù)在過濾之后聚合物濃度沒有變化的事實，證明聚乳酸衍生物容易溶于水。
另外，將上述聚合物溶解在pH為7.4的PBS(磷酸鹽緩沖的鹽水)中，和使用SEC(尺寸排阻色譜，Water410差示折光計)，證明是否形成膠束。流動相是含NaCl(6g/ml)的PBS和流速為1ml/min。圖3和下表6示出了依賴于所使用的聚合物的濃度和種類的膠束形成。
表6依賴于聚合物濃度和種類的膠束形成

如圖3所示，在譜圖中示出了膠束化聚合物部分(a)和溶解的聚合物部分(b)各自的峰。另外，如表6所示，表明膠束化聚合物部分的相對峰面積增加。根據(jù)上述結(jié)果，證明所形成的膠束含量隨聚合物濃度增加而增加。
此外，使用DLS(動態(tài)光散射儀，ZetaPlus，Brookhaven InstrumentsCorp.)，測量所形成膠束的粒度。結(jié)果見表7。
表7所形成膠束的粒度

如表7所示，所形成膠束的平均粒度為10-21nm。和聚合物膠束的合適尺寸為100nm或更低，這使因聚合物膠束的親水外殼導(dǎo)致在體內(nèi)因網(wǎng)狀內(nèi)皮體系(RES)捕獲的藥物最小，而所述聚合物膠束的親水外殼能長時間地全身循環(huán)。抑制經(jīng)腎臟排泄是由于高分子量所致。本發(fā)明的膠束不僅具有適合上述條件的合適尺寸，而且由于其小尺寸導(dǎo)致的增加的穩(wěn)定性，所以還具有寬范圍的應(yīng)用。
實驗實施例4不良水溶性藥物的增溶試驗將上述實施例合成的D，L-聚乳酸衍生物的鈉鹽，和紫杉醇一起溶解在有機溶劑如丙酮、乙醇、醋酸乙酯、乙腈、二氯甲烷或氯仿中，從而獲得透明溶液。采用真空蒸發(fā)儀，從溶液中除去有機溶劑，獲得不良水溶性藥物和D，L-聚乳酸衍生物的鈉鹽的均勻混合物。將該混合物溶解在pH為4-8的水溶液中。使所形成的含不良水溶性藥物的膠束水溶液流過孔徑為200nm的過濾膜，除去未溶解的藥物。然后，通過液相色譜定量分析水溶液中的藥物濃度。結(jié)果見表8。
表8

如上表8所示，本發(fā)明的聚乳酸衍生物有效地增溶不良水溶性藥物如紫杉醇和環(huán)胞菌素。紫杉醇在水中的溶解度為0.01mg/ml或更低，但使用本發(fā)明的聚乳酸衍生物，可增溶大量，即15-25mg/ml以膠束形式存在的紫杉醇，和結(jié)果大量藥物可給藥到體內(nèi)。
另外，將紫杉醇和D，L-聚乳酸衍生物的鈉鹽的混合物溶解在CDCl3和D2O中，然后進(jìn)行1H-NMR。圖4和5示出了結(jié)果。如圖4所示，聚乳酸不形成膠束，這是因為CDCl3是有機溶劑。因此，在7.0-8.2ppm處顯示出紫杉醇中芐氧基的特征峰。然而，如圖5所示，當(dāng)將它溶解在對紫杉醇具有很小溶解度的D2O中時，紫杉醇被裹在聚乳酸衍生物的膠束中并增溶。因此，在1H-NMR譜中，在7.0-8.2ppm處沒有顯示出芐氧基峰。獲得以上結(jié)果，是因為紫杉醇被聚乳酸衍生物的膠束包圍，從而形成芯，因此不受NMR的核磁場影響。
實驗實施例5pH-依賴的含不良水溶性藥物的膠束的制備與評價將900mg以上實施例13合成的D，L-聚乳酸衍生物的鈉鹽和100mg環(huán)胞菌素溶解在10ml丙酮中。然后，使用真空蒸發(fā)儀除去丙酮，獲得D，L-聚乳酸衍生物的鈉鹽和環(huán)胞菌素的均勻固體混合物。使用沖壓機壓制固體，制備直徑1cm和厚度2mm的圓片。在pH為2下，將含環(huán)胞菌素的圓片加入到10ml鹽酸溶液中，和在37℃下保溫的同時，不時測量水溶液中環(huán)胞菌素的濃度。2小時之后，向其中加入碳酸氫鈉，和調(diào)節(jié)水溶液的pH到6.2，然后在相同條件下保溫的同時，不時測量水溶液中環(huán)胞菌素的濃度。結(jié)果見表6。
如圖6所示，由于聚乳酸衍生物在pH為2下不增溶，所以藥物沒有從盤狀固體中釋放。此后，當(dāng)pH變?yōu)?-6時，聚乳酸衍生物緩慢增溶，同時以膠束形式包含藥物，和藥物逐漸釋放到水相內(nèi)。此外，當(dāng)pH調(diào)節(jié)為6時，約80％的藥物在1小時內(nèi)被釋放，和在2小時之后100％的藥物被釋放。
以上結(jié)果表明，取決于pH，聚乳酸衍生物可通過將藥物裹在含聚乳酸衍生物的膠束內(nèi)，來增溶藥物，和隨著時間的流逝，在調(diào)節(jié)pH之后可測定溶解度。在含不良水溶性藥物和聚乳酸衍生物的配方的口服給藥情況下，認(rèn)為藥物在胃內(nèi)不會釋放，然后在小腸內(nèi)增溶并吸收。
應(yīng)當(dāng)理解，以上所述的實施方案僅是本發(fā)明原理應(yīng)用的例舉。可在沒有脫離本發(fā)明精神和范圍的情況下衍生出許多改性和可供替代的實施方案，和所附的權(quán)利要求擬覆蓋這種改性和排列。因此，盡管在附圖中示出了本發(fā)明，并用目前認(rèn)為是本發(fā)明最實際和優(yōu)選的實施方案有關(guān)的細(xì)節(jié)詳細(xì)地充分描述了本發(fā)明，但顯而易見的是，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可在沒有脫離權(quán)利要求中所列出的原理和概念的情況下作出許多改性。
權(quán)利要求
1.一種能在pH為4或更高的水溶液中形成膠束的聚乳酸衍生物，所述聚乳酸衍生物可用分子式(I)表示RO-CHZ-[A]n-[B]m-COOM(I)其中A是-COO-CHZ；B是-COO-CHY、-COO-CH2CH2CH2CH2CH2-或-COO-CH2CH2OCH2-；R是氫、乙?；?、苯甲?；?、癸?；⒆貦磅；⒓谆蛞一?；Z和Y是氫、甲基或苯基；M是氫、鈉、鉀、或鋰；n是1-30的整數(shù)；和m是0-20的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的聚乳酸衍生物，其中聚乳酸衍生物的數(shù)均分子量為500-2000道爾頓。
3.權(quán)利要求1的聚乳酸衍生物，其中聚乳酸衍生物選自D，L-聚乳酸、D，L-乳酸和扁桃酸的共聚物、D，L-乳酸和乙醇酸的共聚物、D，L-乳酸和己內(nèi)酯的共聚物、以及D，L-乳酸和1，4-二噁烷-2-酮中的一種。
4.權(quán)利要求1的聚乳酸衍生物，其中M是鈉、鉀、或鋰。
5.權(quán)利要求1的聚乳酸衍生物，其中R是癸?；蜃貦磅；?br> 6.一種聚乳酸衍生物，它是由包括下述步驟的方法制備的1)在高溫和減壓下使聚乳酸衍生物的單體縮聚；2)向步驟1)的產(chǎn)物中添加蒸餾水，沉淀聚乳酸衍生物，并進(jìn)而除去低分子量的預(yù)聚物；3)將聚乳酸衍生物加入到中性或堿性水溶液中，使聚乳酸衍生物溶解；4)從步驟3)的溶液中分離聚乳酸衍生物；和5)將堿金屬鹽加入到步驟4)獲得的聚乳酸衍生物中。
7.權(quán)利要求6的聚乳酸衍生物，其中在步驟1中，縮聚步驟的反應(yīng)溫度是100-200℃。
8.權(quán)利要求6的聚乳酸衍生物，其中在25-0.1mmHg的壓力下，進(jìn)行步驟1的縮聚。
9.權(quán)利要求6的聚乳酸衍生物，其中通過將酸加入到步驟3的水溶液中，并調(diào)節(jié)pH至1.5-2.5，沉淀聚乳酸衍生物，從而分離步驟4中的聚乳酸衍生物。
10.權(quán)利要求6的聚乳酸衍生物，其中通過將有機溶劑加入到步驟3的水溶液中，萃取聚乳酸衍生物，從而分離步驟4中的聚乳酸衍生物。
11.權(quán)利要求6的聚乳酸衍生物，其中步驟5中的堿金屬鹽選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀和碳酸鋰。
12.其中R是乙?；?、苯甲?；?、癸?；?、棕櫚?；?、甲基或乙基的分子式(I)的聚乳酸衍生物，它是由包括下述步驟的方法制備的1)在高溫和減壓下使聚乳酸衍生物的單體縮聚；2)向步驟1)的產(chǎn)物中添加蒸餾水，沉淀聚乳酸衍生物，并進(jìn)而除去低分子量的預(yù)聚物；3)將聚乳酸衍生物加入到中性或堿性水溶液中，使聚乳酸衍生物溶解；4)從步驟3)的溶液中分離聚乳酸衍生物；和5)使步驟4)獲得的聚乳酸衍生物與乙酸酐、乙酰氯、苯甲酰氯、癸酰氯、棕櫚酰氯、甲基碘或乙基碘反應(yīng)，以取代端羥基；和6)將堿金屬鹽加入到取代的聚乳酸衍生物中。
13.權(quán)利要求12的聚乳酸衍生物，其中在步驟1中，縮聚步驟的反應(yīng)溫度是100-200℃。
14.權(quán)利要求12的聚乳酸衍生物，其中在25-0.1mmHg的壓力下，進(jìn)行步驟1的縮聚。
15.權(quán)利要求12的聚乳酸衍生物，其中通過將酸加入到步驟3的水溶液中，并調(diào)節(jié)pH至1.5-2.5，沉淀聚乳酸衍生物，從而進(jìn)行分離步驟4中的聚乳酸衍生物的步驟。
16.權(quán)利要求12的聚乳酸衍生物，其中通過將有機溶劑加入到步驟3的水溶液中，萃取聚乳酸衍生物，從而進(jìn)行分離步驟4中的聚乳酸衍生物的步驟。
17.權(quán)利要求12的聚乳酸衍生物，其中步驟5中的堿金屬鹽選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀和碳酸鋰。
18.一種含聚合物膠束的聚合物組合物，該聚合物膠束包括權(quán)利要求1-17任何一項的聚乳酸衍生物。
19.一種藥物組合物，其中不良水溶性藥物被裹在聚合物膠束內(nèi)，所述聚合物膠束包括權(quán)利要求1-17任何一項的聚乳酸衍生物。
全文摘要
能在pH為4或更高的水溶液中形成膠束且具有一個端羧基的聚乳酸衍生物。由于不良水溶性藥物可被裹在膠束內(nèi)，所以該聚乳酸衍生物可用作各種形式的藥物傳輸體系。
文檔編號C08L101/16GK1571817SQ02820618
公開日2005年1月26日 申請日期2002年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月18日
發(fā)明者徐敏孝, 金峯五, 崔仁子, 沈明燮 申請人:株式會社三養(yǎng)社