專利名稱：抗腫瘤藥億妥譜賽的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是有關(guān)于改善制備億妥譜賽(etoposide)的合成方法，特別是有關(guān)改進產(chǎn)率、還原反應(yīng)時間并簡化分離的步驟。
有一種技術(shù)曾被Kuhn等人發(fā)表于瑞士專利第514,578號，以及相關(guān)的技術(shù)也揭露于美國專利第3,408,411號和3,524,844號。Kuhn等人所揭露制備億妥譜賽，是以4′-去甲基-表鬼臼毒素(2)(4′-demethyl-epipodophyllotoxin(2))與氯甲酸苯甲基酯(chloroformic acid benzylester)反應(yīng)(作為4′-苯酚醇(4′-phenolic alcohol)的保護基)，而得到4′-芐氧甲酰-4′-去甲基-表鬼臼毒素(3)(4′-carbobenzoxy-4′-demethyl-epipodophyllotoxin(3))，再以(3)與2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-葡萄糖(4)(2，3，4，6-tetra-O-acetyl-β-D-glucose(4))在硼三氟乙醚化合物(borontrifluoride diethyl etherate)存在下反應(yīng)，可以得到四-O-乙酰-4′-芐氧甲酰-4′-去甲基-表鬼臼毒素-β-D-葡萄糖苷(5)(tetra-O-acetyl-4′-carbobenzoxy-4′-demethyl-epipodophyllotoxin-β-D-glucoside(5))
將這化合物(5)的芐氧甲酰(carbobenzoxy)保護基去除后，就可以得到四-O-乙酰-4′-去甲基-表鬼臼毒素-β-D-葡萄糖苷(tetra-O-acetyl-4′-demethyl-epipodophyllotoxin-β-D-glucoside；6)，然后在醋酸鋅存在下形成4′-去甲基-表鬼臼毒素-β-D-葡萄糖苷(7)(4′-demethyl-epipodophyllotoxin-β-D-glucoside(7)) 將4′-去甲基-表鬼臼毒素-β-D-葡萄糖苷(7)轉(zhuǎn)變成億妥譜賽，是使與乙醛-二甲基縮醛(acetaldehyde-dimethylacetal)和對-甲基苯磺酸(p-toluene sulphonic acid)反應(yīng)。不論如何，這一合成方法不但需要數(shù)個反應(yīng)步驟，而且收率低。以4′-去甲基-表鬼臼毒素(2)為基礎(chǔ)，億妥譜賽收率只有18。
其他合成方法被Kurabayashi及Kalsuhiko等人揭露于日本國專利第84/98098號。不像Kuhn等人的方法，以2，3-二-O-氯化乙酰-(4，6-O-亞乙基)-β-D-葡萄吡喃糖(2，3-di-O-chloroacetyl-(4，6-O-ethylidene)-β-D-glucopyranose；8)相對于Kuhn等人的葡萄糖(4)，直接與4′-(保護的)-4′-去甲基-表鬼臼毒素(9)(4′-(protected)-4′-demethyl-epipodophyllotoxin(9))在在硼三氟乙醚化合物存在下反應(yīng)而得到中間體(10) 結(jié)果以中間體(10)與醋酸鋅反應(yīng)，轉(zhuǎn)變成億妥譜賽。雖然此一方法顯示出改進了Kuhn等人的技術(shù)，但需要以嚴(yán)格的反應(yīng)條件控制4′-苯酚羥基的單乙酰化，以從4′-去甲基-表鬼臼毒素產(chǎn)生化合物(9)。
更進一步合成億妥譜賽的改進被Wang等人揭露于美國專利第5,206,350號。在這方法中，直接加2，3-二-O-氯化乙酰-(4，6-O-亞乙基)-β-D-葡萄吡喃糖(8)與4′-去甲基-表鬼臼毒素(2)，在硼三氟乙醚化合物存在作為催化劑下，不需使用4′-苯酚羥基保護基下，得到4′-去甲基-表鬼臼毒素-4-(2，3-二-O-氯化乙酰-4，6-O-亞乙基)-β-D-葡萄吡喃糖苷(11)(4′-demethyl-epipodophyllotoxin-4-(2，3-di-O-chloroacetyl-4，6-O-ethylidene)-β-D-glucopyranoside(11))
以醋酸鋅在甲醇中由化合物(11)去除氯化乙酰保護基后，億妥譜賽將被得到，文獻收率為54％(以4′-去甲基-表鬼臼毒素為基礎(chǔ))。
雖然Wang等人去除了化合物(2)所需的氯化乙?；Ｗo，但仍然遭受產(chǎn)率低的問題、長的反應(yīng)時間和分離方法的缺點之苦。因此，在此存在著改進制造億妥譜賽合成方法技術(shù)的需求，以克服這些缺陷。本發(fā)明達到這些需求，并且提供更進一步的相關(guān)益處。
在一具體實施例中，一個制造億妥譜賽的方法被揭露，該方法包括如下之步驟式(2)4′-去甲基-表鬼臼毒素在有機溶劑，于溫度低于-30℃并且在三甲基硅三氟酯(trimethylsilyl triflate)催化劑存在下，與式(13)的葡萄吡喃糖縮合，得到式(14)化合物 其中R1代表-COCH3、-COCH2X、-COCHX2或-COCX3，并且每一個X各自獨立，選自鹵素；以及轉(zhuǎn)變化合物(14)成如下式(1)億妥譜賽 更明確具體的說，式(13)化合物在以式(2)化合物為基準(zhǔn)，大約1.5到2.0當(dāng)量的堿存在下，以及以式(2)化合物為基準(zhǔn)，大約1.5到2.5當(dāng)量的三甲基硅三氟酯存在下，縮合式(13)化合物與式(2)化合物，典型的由-40℃到-60℃，并且在干燥試劑中，如干分子篩或沸石存在下完成。有機溶劑是典型的鹵化或非鹵化有機溶劑，包含(但不限于)氰甲烷、丙酮、乙醚、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷，或其混合物。式(13)葡萄吡喃糖較佳的R1基團包含-COCHCl2與-COCH2Cl。
在縮合步驟中，將三甲基硅三氟酯在維持混合物-50℃到-40℃下，以超過30分鐘的時間加到式(13)化合物與式(2)化合物的混合物中?？s合步驟可以在1到2小時完成。
在轉(zhuǎn)變步驟中，此轉(zhuǎn)變步驟能醇解完成，例如，轉(zhuǎn)酯化催化劑，如二水合醋酸鋅。二水合醋酸鋅可以在以式(14)化合物為基準(zhǔn)，大約1.0到2.0的當(dāng)量下存在。轉(zhuǎn)變步驟可以在有機溶劑存在下完成，包含(但非限制)C1～4烷醇如甲醇。式(14)化合物與二水合醋酸鋅可以被加熱到溫度范圍從大約60℃到75℃，約2小時。
更進一步具體的說，化合物(14)可以經(jīng)由硅藻土/堿性氧化鋁管柱或硅膠洗脫，會在第一時間轉(zhuǎn)變成億妥譜賽，繼續(xù)更進一步具體的說，所產(chǎn)生的億妥譜賽會被純化。此純化能被完成，例如，再結(jié)晶、萃取或管柱色層分析。再結(jié)晶可以從C1～4烷基醇、C1～4脂肪酯或非極性溶劑，其中C1～4烷基醇包含甲醇及乙醇，C1～4脂肪酯包含乙酸乙酯，以及非極性溶劑包含正戊烷或己烷或石油醚。再結(jié)晶的溫度可以從-4℃到0℃、8到12小時。
較好的，本發(fā)明的億妥譜賽純度至少為9％，大體上不含4′-去甲基-4-表鬼臼毒素二聚物，以及大體上不含α-葡萄糖苷形式的億妥譜賽。在本文中，″大體上″意思是少于0.5％重量百分比。
本發(fā)明另一具體實施例說明，是揭露一種制造億妥譜賽的方法，包含步驟將式(2)4′-去甲基-表鬼臼毒素與式(13)2，3-二-O-二鹵化乙酰-(4，6-O-亞乙基)-β-D-葡萄吡喃糖(2，3-di-O-dihaloacetyl-(4，6-O-ethylidene)-β-D-glucopyranose)在有機溶劑中，于溫度低于-20℃，并且在路易士酸催化劑存在下，縮合得到式(14)4′-去甲基-表鬼臼毒素-4-(2，3-二-O-二鹵化乙酰-4，6-O-亞乙基)-β-D-葡萄吡喃糖苷(4′-demethylepipodophyllotoxin-4-(2，3-di-O-dihaloacetyl-4，6-O-ethylidene)-β-D-glucopyranoside) 其中R1代表-COCHX2，并且每一個X各自獨立，選自鹵素；以及轉(zhuǎn)變式(14)4′-去甲基-表鬼臼毒素-4-(2，3-二-O-二鹵化乙酰-4，6-O-亞乙基)-β-D-葡萄吡喃糖苷成億妥譜賽(1)具有如下結(jié)構(gòu)式 更明確具體的說，路易士酸可以是三(C1～4烷基)三氟甲烷硫酸酯(tri(C1～4alkyl)silyltrifluoromethane sulfonate)，如三甲基硅三氟酯，或三氟化硼二C1～4烷基醚絡(luò)合物(boron trifluoride di-C1～4alkylethercomplex)，如三氟化硼乙醚酯。更進一步的說明，路易士酸包含(但非限于)ZnCl2、DEAC、CF3SO3H或CF3SO3Ag。式(13)2，3-二-O-二鹵化乙酰-(4，6-O-亞乙基)-β-D-葡萄吡喃糖中較佳的R1為-COCHCl2。
本發(fā)明更具體的說，揭露一種制造億妥譜賽的方法，包含步驟將式(2)4′-去甲基-表鬼臼毒素與式(13)葡萄吡喃糖在有機溶劑中，溫度低于-20℃，并且在路易士酸催化劑存在下，縮合得到式(14)化合物
其中R1代表-COCH3、-COCH2X、-COCHX2或-COCX3，并且每一個X各自獨立，選自鹵素；收集化合物(14)以經(jīng)由硅藻土/堿性氧化鋁管柱或硅膠洗脫，轉(zhuǎn)變所收集的化合物(14)成億妥譜賽(1)具有如下結(jié)構(gòu)式 更明確具體的說，路易士酸可以是三(C1～4烷基)三氟甲烷硫酸酯，如三甲基硅三氟酯，或三氟化硼二C1～4烷基醚絡(luò)合物，如硼三氟乙醚化合物(boron trifluoride diethyl etherate)。更進一步的說，路易士酸包含(但不限于)ZnCl2、DEAC、CF3SO3H或CF3SO3Ag。式(13)葡萄吡喃糖中較佳的R1為-COCHCl2。
本發(fā)明這些及其他方面，將于下列詳細(xì)描述中被明白的提及。發(fā)明詳細(xì)描述如上所述，本發(fā)明是在高收率，以及簡單的反應(yīng)條件下，直接用于億妥譜賽的制備方法。此方法包含直接將4′-去甲基-表鬼臼毒素(2)與2，3-二-O-二鹵化乙酰-(4，6-O-亞乙基)-β-D-葡萄吡喃糖(13)在三甲基硅三氟鹽(TMSOTf)存在下，得到4′-去甲基-表鬼臼毒素-4-(2，3-二-O-二鹵化乙酰-4，6-O-亞乙基)-β-D-葡萄吡喃糖苷(14)，如下反應(yīng)式1.所示反應(yīng)式1. 上述反應(yīng)包含在-30℃以下的溫度范圍，一般在-40℃到-50℃的范圍，1到3小時的時間，特別是1到2小時。如Wang等人的先前技術(shù)，縮合較佳的是不要保護化合物(2)的4′-苯酚羥基部分，無論如何，不像先前技術(shù)，反應(yīng)產(chǎn)物(14)可以經(jīng)由通過堿性氧化鋁管柱過濾而收集，因此避免Wang等人，及Kuhn等人所報導(dǎo)的長分離步驟。例如，Kuhn等人利用水性堿處理，然后以有機溶劑重復(fù)萃取，然后連續(xù)以鹽酸溶液、NaHCO3、水洗，并以無水硫酸鈉干燥。如此長的連續(xù)方法，通常會導(dǎo)致形成不希望得到的副產(chǎn)物，而本發(fā)明中的簡單分離步驟將可避免。
化合物(14)葡萄吡喃糖苷部分在2-和3-位置的醇基再生可以用二水合醋酸鋅醇解完成。此酯化反應(yīng)的結(jié)果產(chǎn)物為億妥譜賽(1)。
在上述反應(yīng)式1.中，4′-去甲基-表鬼臼毒素(2)可以包含普達非樂多辛(podophyllotoxin)等，例如，Kuhn等人揭露于美國專利第3,524,844號的技術(shù)(在此以參考資料合并)。進一步說，2，3-二-O-二鹵化乙酰-(4，6-O-亞乙基)-β-D-葡萄吡喃糖(13)能從2，3-二-O-二氯化乙酰-O-4′-苯甲氧基羰基(4，6-O-亞乙基)-β-D-葡萄吡喃糖(2，3-di-O-dichloroacetyl-O-benzyloxycarbonyl-(4，6-O-ethylidene)-β-D-glucopyranose；12)以使用含10鉑的活性碳?xì)浠玫健?br> 如此，本發(fā)明合成億妥譜賽方法的所有反應(yīng)可以用下述反應(yīng)式2.表示反應(yīng)式2. 在本發(fā)明中具體的說，替代葡萄吡喃糖(13)的R1基可以是-COCH3、-COCH2X、-COCHX2或-COCX3，其中每一個出現(xiàn)的X是各自獨立的選自鹵素。更加具體的說，如上述反應(yīng)式1.及反應(yīng)式2.所表示，R1是-COCHCl2。不論如何，在其他適當(dāng)?shù)木唧w例中，R1部分包含-COCH2Cl及-COCH2Br，以及其他如上所述的R1部分。
本發(fā)明所展現(xiàn)的與幾個益處有關(guān)，例如，此合成技術(shù)是高效率的制程，其中所有的反應(yīng)能在以許多簡單分離步驟的前提下，在1-2小時內(nèi)完成，起始化合物(2)的4′-苯酚基保護是避免的，并且在不含獨立的純化步驟，只在最終產(chǎn)物再結(jié)晶一次。更進一步說，所有的反應(yīng)是以容易的薄層色層分析監(jiān)控。最后，而且可能最重要的，全部產(chǎn)率比現(xiàn)有合成技術(shù)有明顯的提高。
目前，制造億妥譜賽的最佳合成方法由Wang等人將技術(shù)揭露于上述，在那技術(shù)中，億妥譜賽的全部產(chǎn)率以化合物(2)為基礎(chǔ)計算出是54％。本發(fā)明在收率上超出Wang等人25％。此外，本發(fā)明為中間體(14)提供新的分離條件，如此避免產(chǎn)生更進一步的副產(chǎn)物以及任何光學(xué)副產(chǎn)物。
必須承認(rèn)的，Wang等人的技術(shù)使用硼三氟乙醚化合物作為催化劑，直接將2，3-二-O-氯化乙酰-(4，6-O-亞乙基)-β-D-葡萄吡喃糖(8)與4′-去甲基-表鬼臼毒素(2)縮合形成4′-去甲基-表鬼臼毒素-4-(2，3-二-O-氯化乙酰-4，6-O-亞乙基)-β-D-葡萄吡喃糖苷(11)。當(dāng)Wang等人和其他人的硼三氟乙醚化合物與三甲基硅三氟甲烷磺酸酯(trimethylsilyltrifluoromethane sulfonate)可以在本發(fā)明中，將兩者歸類為路易士酸時，曾被出人意外的發(fā)現(xiàn)，三甲基硅三氟甲烷磺酸酯比三氟化硼乙醚酯的作用具有顯著優(yōu)點，而且與其他試過的路易士酸相比也有顯著優(yōu)點，包括DEAC、ZnCl2、CF3SO3H以及CF3SO3Ag等路易土酸。
不應(yīng)受到以下描述的限制，可相信三甲基硅三氟甲烷磺酸酯與硼三氟乙醚化合物相比，可以有不同功能機理。后者相信是經(jīng)由產(chǎn)生葡萄糖C4位置的碳陽離子(carbocation)中間體，后來再被葡萄吡喃糖的自由羥基攻擊。相對于此，三甲基硅三氟酯顯然是與葡萄吡喃糖的自由羥基反應(yīng)，而形成好的離去基，它促進后續(xù)連接的部分而得到化合物(14)，且保留與起始物相同的立體化學(xué)。更進一步說，使用三甲基硅三氟酯將使偶合更有效率，其結(jié)果為80％的收率，從起始物(2)到化合物(14)，計算是以起始物(2)為基礎(chǔ)。它在2小時內(nèi)完成。而Wang等人的結(jié)果大約只有60％收率。因此，使用三甲基硅三氟酯有益處被完成，包括提高收率以及減少反應(yīng)時間。
更進一步說，當(dāng)本發(fā)明使用硼三氟乙醚化合物作為催化劑(相同催化劑由Wang等人揭露)促進再次獲得的收率是產(chǎn)率60％與Wang等人的54％相比較，收率也有提高，相信是由于使用不同的葡萄吡喃糖(其中R1是-COCHCl2相對于Wang等人的-COCH2Cl)，以及可歸因于本發(fā)明的簡單分離步驟。
除了三甲基硅三氟甲烷磺酸酯與硼三氟乙醚化合物外，另有其他路易士酸可以使用，并還提供化合物(14)的收集，是以經(jīng)由硅藻土/堿性氧化鋁管柱或硅膠洗脫，在第一次將所收集的化合物(14)轉(zhuǎn)變成億妥譜賽(1)。
下述實施例是作為更進一步說明，而非限制。
實施例1制備2，3-二-O-二氯化乙酰-(4，6-O-亞乙基)-β-D-葡萄吡喃糖(氫化)(13)向完全干燥的100毫升三頸圓底燒瓶中置入攪拌棒、低溫溫度計、隔膜及氫氣入口與2，3-二-O-二氯化乙酰-1-O-苯甲氧基羰基(4，6-O-亞乙基)-β-D-葡萄吡喃糖(1.8毫摩爾)，在丙酮(15-30％濃度)及含10％鉑的活性碳粉(0.2毫摩爾)中劇烈反應(yīng)。溶液攪拌至均勻，然后冷卻至-10℃到0℃。反應(yīng)結(jié)束后以燒結(jié)玻璃，在減壓并含加有硅藻土下過濾出催化劑。燒結(jié)玻璃以全部反應(yīng)體積的干燥丙酮洗一次，并將濾液合并，然后在減壓、溫度接近30℃下濃縮干燥。粗剩余物在室溫下真空干燥，并且得到的化合物(13)是白色泡沫狀物，收率98％，熔點130-132℃(從丙酮)，DCI-MS428；IRν maxCHCl33650、1770、1390、1200及1100cm-1。
實施例2制備4′-去甲基-表鬼臼毒素-4-(2，3-二-O-二氯化乙酰-4，6-O-亞乙基)-β-D-葡萄吡喃糖苷(14)向完全干燥的250毫升圓底燒瓶中置入攪拌棒、低溫溫度計、隔膜及氬氣入口，引入4′-去甲基-表鬼臼毒素(2)(1毫摩爾)、干燥分子篩(1/16″顆粒)及無水二氯甲烷(20-50％濃度)、2，3-二-O-二氯化乙酰-(4，6-O-亞乙基)-β-D-葡萄吡喃糖(13)(1.7毫摩爾)經(jīng)由兩端相同的針加入到二氯甲烷(10-20％濃度)中。將懸浮物攪拌至均勻，然后在氬氣中，且無濕氣下冷卻至-40℃到-60℃。在攪拌懸浮物中以超過30分鐘，經(jīng)由注射器加入三甲基硅三氟甲烷磺酸酯(2毫摩爾)。反應(yīng)被保持在-50℃及-40℃之間30分鐘。過程中偶合反應(yīng)是以薄層色層分析監(jiān)控。懸浮物被允許升溫至-30℃，并以通過一短硅藻土/堿性氧化鋁管柱，用一倍于反應(yīng)總體積的二氯甲烷沖提二次過濾。合并濾液并減壓蒸餾，產(chǎn)出粗中間體產(chǎn)物(14)(80％，以起始物(2)為基礎(chǔ)計算)。此粗產(chǎn)物可直接用于下一步驟無須任何純化。取樣以色層分析純化測光譜。結(jié)果如下熔點242-243℃(從甲醇)；DCI-MS810。
實施例3制備4′-去甲基-表鬼臼毒素-4-(4，6-O-亞乙基)-β-D-葡萄吡喃糖(億妥譜賽)在0.8毫摩爾的4′-去甲基-表鬼臼毒素-4-(2，3-二-O-二氯化乙酰-4，6-O-亞乙基)-β-D-葡萄吡喃糖苷(14)的10-25％甲醇溶液中加入1.5毫摩爾的二水合醋酸鋅。反應(yīng)混合物在回流下攪拌加熱90分鐘。反應(yīng)完全后，將混合物冷卻，并以旋轉(zhuǎn)減壓蒸餾將體積減至三分之一。有效地以100毫升二氯甲烷與100毫升水稀釋反應(yīng)溶液。水層以50毫升的二氯甲烷洗滌。合并二氯甲烷相以50毫升的水洗兩次。將15毫升甲醇加入第一次所洗的物質(zhì)中以產(chǎn)生億妥譜賽沉淀。有機相以無水硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得到非結(jié)晶固體。此固體以甲醇/正-戊烷在-4℃到0℃再結(jié)晶，如此得到無色的非結(jié)晶粉末億妥譜賽(68％以起始物(2)為基礎(chǔ)，如果處理母液將會更高)。熔點256-258℃；DCI-MS588。
實施例4制備億妥譜賽，使用2，3-二-O-二氯化乙酰-4，6-O-亞乙基)-β-D-葡萄吡喃糖并以硼三氟乙醚化合物為催化劑在無水條件下將4′-去甲基-表鬼臼毒素(1毫摩爾)與2，3-二-O-二氯化乙酰-4，6-O-亞乙基)-β-D-葡萄吡喃糖(2毫摩爾)加入干燥二氯甲烷(20-50％濃度以起始物為基礎(chǔ))，當(dāng)溫度穩(wěn)定在-20℃到-30℃，伴隨著攪拌慢慢加入硼三氟乙醚化合物(1.5毫摩爾)。反應(yīng)在此溫度下繼續(xù)，并以薄層色層分析監(jiān)控。以TLC顯示反應(yīng)完全后，溶液以水洗、無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮以得到粗中間體產(chǎn)物(14)。此出產(chǎn)物隨后以如實施例三所述方法轉(zhuǎn)變成億妥譜賽。最終產(chǎn)物億妥譜賽的收率約60％。
上述的具體實施方案旨在闡明本發(fā)明，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況之下，該等方案可能有各種修改案。因此，除了由所附申請專利范圍限定之外，本發(fā)明并不局限于上述實施例。
權(quán)利要求
1.一種億妥譜賽權(quán)利要求的制造方法，包括如下步驟將式(2)之4′-去甲基-表鬼臼毒素與式(13)之葡萄吡喃糖，在有機溶劑中溫度低于-30℃，并在三甲基硅三氟酯催化劑存在下，進行縮合以得到式(14)的化合物 其中R1代表-COCH3、-COCH2X、-COCHX2或-COCX3，并且每一個X各自獨立，選自鹵素；以及轉(zhuǎn)變化合物(14)成如下式(1)的億妥譜賽
2.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其中化合物式(13)以化合物式(2)為基礎(chǔ)，用量為約1.5到約2.0當(dāng)量。
3.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其中三甲基硅三氟酯以化合物式(2)為基礎(chǔ)，用量為約1.5到約2.5當(dāng)量。
4.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其中化合物式(13)與化合物式(2)縮合是在溫度范圍從-40℃到-60℃下進行。
5.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其中縮合步驟是在干燥劑存在下完成。
6.如權(quán)利要求5所述的制造方法，其中干燥劑是干分子篩或沸石。
7.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其中溶劑是有機溶劑。
8.如權(quán)利要求7所述的制造方法，其中有機溶劑是鹵化或非鹵化有機溶劑。
9.如權(quán)利要求7所述的制造方法，其中溶劑是氰甲烷、丙酮、乙醚、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷，或其混合物。
10.如權(quán)利要求7所述的制造方法，其中溶劑是二氯甲烷或無水二氯甲烷。
11.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其中在縮合步驟中三甲基硅三氟酯以超過30分鐘.混合物溫度保持在約-50℃到約-40℃之間，添加到化合物式(13)與化合物式(2)的混合物中。
12.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其中縮合步驟在1到2小時完成。
13.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其中化合物(14)是在轉(zhuǎn)變成億妥譜賽之前經(jīng)由矽藻土/堿性氧化鋁管柱洗脫。
14.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其中化合物(14)是在轉(zhuǎn)變成億妥譜賽之前經(jīng)由硅膠洗脫。
15.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其中R1是-COCHX2。
16.如權(quán)利要求15所述的制造方法，其中R1是-COCHCl2。
17.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其中R1是-COCH2X。
18.如權(quán)利要求17所述的制造方法，其中R1是-COCH2Cl。
19.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其中轉(zhuǎn)變化合物(14)成億妥譜賽步驟是以醇解完成。
20.如權(quán)利要求19所述的制造方法，其中醇解是以含化合物(14)與轉(zhuǎn)酯化催化劑完成。
21.如權(quán)利要求20所述的制造方法，其中轉(zhuǎn)換酯化催化劑是二水合醋酸鋅。
22.如權(quán)利要求21所述的制造方法，其中二水合醋酸鋅以化合物(14)為基礎(chǔ)，用量為約1.0到約2.0當(dāng)量。
23.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其中轉(zhuǎn)變化合物(14)成億妥譜賽步驟，是以在有機溶劑中完成。
24.如權(quán)利要求23所述的制造方法，其中溶劑是C1～4烷基醇。
25.如權(quán)利要求24所述的制造方法，其中C1～4烷基醇是甲醇。
26.如權(quán)利要求21所述的制造方法，其中化合物(14)與二水合醋酸鋅被加熱約2小時，溫度范圍從約60℃到約75℃。
27.如權(quán)利要求1所述的制造方法，更進一步包含最后億妥譜賽(1)的分離步驟。
28.如權(quán)利要求27所述的制造方法，其中純化是以結(jié)晶、萃取或管柱色層分析進行。
29.如權(quán)利要求27所述的制造方法，其中純化是以從C1～4烷基醇、C1～4脂肪酯或非極性溶劑結(jié)晶。
30.如權(quán)利要求29所述的制造方法，其中C1～4烷基醇是甲醇或乙醇。
31.如權(quán)利要求29所述的制造方法，其中C1～4脂肪酯是乙酸乙酯。
32.如權(quán)利要求29所述的制造方法，其中非極性溶劑是正戊烷或己烷或石油醚。
33.如權(quán)利要求29所述的制造方法，其中結(jié)晶溫度是-4℃到0℃。
34.如權(quán)利要求29所述的制造方法，其中結(jié)晶時間是8到12小時。
35.如權(quán)利要求27所述的制造方法，其中被純化的億妥譜賽純度至少99％。
36.如權(quán)利要求27所述的制造方法，其中被純化的億妥譜賽，大體上不含4′-去甲基-4-表鬼臼毒素二聚物。
37.如權(quán)利要求27所述的制造方法，其中被純化的億妥譜賽，大體上不含α-葡萄糖苷形式的億妥譜賽。
38.一種億妥譜賽的制造方法，包含步驟式(2)4′-去甲基-表鬼臼毒素與式(13)葡萄吡喃糖，在有機溶劑中于溫度低于-20℃，并在路易士酸催化劑存在下縮合得到式(14)4′-去甲基-表鬼臼毒素-4-(2，3-二-O-二鹵化乙酰-4，6-O-亞乙基)-β-D-葡萄吡喃糖苷 其中R1代表-COCHX2，并且每一個X各自獨立，選自鹵素；以及轉(zhuǎn)變式(14)4′-去甲基-表鬼臼毒素-4-(2，3-二-O-二鹵化乙酰-4，6-O-亞乙基)-β-D-葡萄吡喃糖苷成億妥譜賽(1)如下式
39.如權(quán)利要求38所述的制造方法，其中路易士酸是三(C1～4烷基)三氟甲烷硫酸酯。
40.如權(quán)利要求39所述的制造方法，其中三(C1～4烷基)三氟甲烷硫酸酯是三甲基硅三氟酯。
41.如權(quán)利要求38所述的制造方法，其中路易士酸是三氟化硼二C1～4烷基醚絡(luò)合物。
42.如權(quán)利要求41所述的制造方法，其中三氟化硼二C1～4烷基醚絡(luò)合物是硼三氟乙醚化合物。
43.如權(quán)利要求38所述的制造方法，其中路易士酸是ZnCl2、DEAC、CF3SO3H或CF3SO3Ag。
44.如權(quán)利要求38所述的制造方法，其中R1是-COCHCl2。
45.一種億妥譜賽之制造方法，包含步驟式(2)4′-去甲基-表鬼臼毒素與式(13)葡萄吡喃糖，在有機溶劑中于溫度低于-20℃，并在路易士酸催化劑存在下縮合得到化合物式(14) 其中R1代表-COCH3、-COCH2X、-COCHX2或-COCX3，并且每一個X各自獨立，選自鹵素；以經(jīng)由硅藻土/堿性氧化鋁管柱或硅膠洗脫收集化合物(14)；以及轉(zhuǎn)變所收集化合物(14)成億妥譜賽(1)如下式
46.如權(quán)利要求45所述的制造方法，其中路易士酸是三(C1～4烷基)三氟甲烷硫酸酯。
47.如權(quán)利要求46所述的制造方法，其中三(C1～4烷基)三氟甲烷硫酸酯是三甲基硅三氟酯。
48.如權(quán)利要求45所述的制造方法，其中路易士酸是三氟化硼二C1～4烷基醚絡(luò)合物。
49.如權(quán)利要求48所述的制造方法，其中三氟化硼二C1～4烷基醚絡(luò)合物是硼三氟乙醚化合物。
50.如權(quán)利要求45所述的制造方法，其中路易士酸是ZnCl2、DEAC、CF3SO3H或CF3SO3Ag。
全文摘要
一種制造抗腫瘤藥億妥譜賽的合成方法。此方法包含在三甲基硅三氟甲烷磺酸酯(TMSOTf)存在下,直接縮合4′－去甲基－表鬼臼毒素與2,3－二－O－二氯乙酰－(4,6－O－亞乙基)－β－D－葡萄吡喃糖,以產(chǎn)生4′－去甲基－表鬼臼毒素－4－(2,3－二－O－二氯乙酰－4,6－O－亞乙基)－β－D－葡萄吡喃糖苷,接著將此轉(zhuǎn)變成億妥譜賽。其他方法包含使用不同的路易士酸做催化劑,以及不同取代的葡萄吡喃糖苷。此方法可提供超過現(xiàn)存技術(shù)的收率、減少反應(yīng)時間,并且容許較有利的分離反應(yīng)步驟。
文檔編號C07H17/08GK1376159SQ99810755
公開日2002年10月23日 申請日期1999年9月10日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月10日
發(fā)明者雷吉納·南度 申請人:加拿大植原藥物公司