專利名稱：1－[2－(二甲氨基)－1－(4－甲氧基苯基)乙基]環(huán)已醇鹽酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于抗抑郁藥—文拉發(fā)新(venlafaxin)原料藥制備技術(shù)領(lǐng)域，涉及文拉發(fā)新(venlafaxin)-1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸鹽的一種合成方法。
抗抑郁藥—文拉發(fā)新(venlafaxin)，其化學(xué)名稱為1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸鹽，其結(jié)構(gòu)式為
英國專利2,227743報(bào)導(dǎo)了一種制備1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇的方法，該方法首先以N，N-二甲基-4-甲氧基苯硫代乙酰胺為原料，在室溫下與異丙基溴化鎂反應(yīng)，生成物再和環(huán)己醇加成，獲得N，N-二甲基-α-(1-羥基環(huán)己基)-4-甲氧基苯硫代乙酰胺，然后在催化劑雷尼鎳的作用下，經(jīng)催化氫化獲得目標(biāo)產(chǎn)物1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇。該制備方法存在著一個(gè)十分明顯的缺陷起始原料N，N-二甲基-4-甲氧基苯硫代乙酰胺的制備相當(dāng)困難，因此英國專利2,227743所報(bào)導(dǎo)的方法給工業(yè)化實(shí)施帶來了一定的困難；美國專利4,535,186報(bào)導(dǎo)了一種以易燃、易爆且價(jià)格昂貴的的鋰鋁氫為還原劑的制備1-[2-(二甲氨基)-1-(苯基)乙基]環(huán)己醇的方法，該方法的工業(yè)化也有一定的困難。
美國專利4,535,186同時(shí)報(bào)導(dǎo)了一種制備1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸鹽的方法，該方法將1-[2-(二甲氨基)-1-(苯基)乙基]環(huán)己醇置于多種混合溶劑中進(jìn)行鹽酸化，給操作帶來了一定的困難。
本發(fā)明的目的在于公開一種以4-甲氧基苯乙酸為起始原料、并以單一溶劑對(duì)1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇進(jìn)行鹽酸化制備1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸鹽的方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。
本發(fā)明的構(gòu)思是這樣的①本發(fā)明以4-甲氧基苯乙酸為原料，與氯化亞砜進(jìn)行氯化反應(yīng)，并加入過量的二甲胺水溶液進(jìn)行胺化反應(yīng)，制得N，N-二甲基-4-甲氧基苯乙酰胺，以避免工業(yè)上制備二甲胺苯溶液難度較大的問題，同時(shí)可以回收已經(jīng)水解的4-甲氧基苯乙酸，有利于工業(yè)化的生產(chǎn)；②將N，N-二甲基-4-甲氧基苯乙酰胺與異丙基溴化鎂反應(yīng)后再與環(huán)己醇加成制得N，N-二甲基-α-(1-羥基環(huán)己基)-4-甲氧基苯乙酰胺；③最后由硼氫化鉀-三氯化鋁將N，N-二甲基-α-(1-羥基環(huán)己基)-4-甲氧基苯乙酰胺還原獲得1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇，該過程由還原劑硼氫化鉀-三氯化鋁取代了現(xiàn)有技術(shù)中易燃、易爆且價(jià)格昂貴的的鋰鋁氫，以降低生產(chǎn)成本，并使生產(chǎn)過程安全易行；④1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇的鹽酸化采用單一溶劑，以取代現(xiàn)有技術(shù)中使用甲醇-乙酸乙酯混合溶液的方法，使制備過程更為簡單。
根據(jù)上述構(gòu)思，本發(fā)明提出了如下的技術(shù)方案本發(fā)明所說的制備1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸鹽的方法主要包括如下步驟(1)4-甲氧基苯乙酸的氯化和胺化反應(yīng)將4-甲氧基苯乙酸和氯化亞砜置于反應(yīng)釜中，加熱回流2～6小時(shí)，以2～4小時(shí)為最好，然后減壓蒸去過量的氯化亞砜；加入溶劑和40％(wt％)的二甲胺水溶液進(jìn)行胺化反應(yīng)，在10～30℃下攪拌5～12小時(shí)，分出有機(jī)層進(jìn)行蒸餾，除去苯，獲得中間產(chǎn)物N，N-二甲基-4-甲氧基苯乙酰胺，其反應(yīng)式為
各反應(yīng)物的摩爾比為4-甲氧基苯乙酸∶氯化亞砜∶40％(wt％)的二甲胺水溶液＝1∶(1.2～1.4)∶(2～4)所說的溶劑為苯、氯仿或環(huán)己烷等。(2)N，N-二甲基-4-甲氧基苯乙酰胺的Ivanov反應(yīng)和與環(huán)己醇的加成反應(yīng)
將異丙基溴化鎂、溶劑與N，N-二甲基-4-甲氧基苯乙酰胺置于反應(yīng)釜中，在10～30℃下攪拌4～8小時(shí)，然后再加入環(huán)己酮，在40～45℃下反應(yīng)5～12小時(shí)，優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為10～12小時(shí)，用酸調(diào)節(jié)pH＝1～2，過濾，濃縮，加入苯和水進(jìn)行萃取，用正己烷-四氫呋喃進(jìn)行重結(jié)晶，獲得中間產(chǎn)物-N，N-二甲基-α-(1-羥基環(huán)己基)-4-甲氧基苯乙酰胺。
所說的溶劑可以為四氫呋喃、乙二醇二甲醚或乙醚等有機(jī)溶劑，所說的酸可以采用鹽酸、硫酸等無機(jī)酸。其反應(yīng)式為
參加反應(yīng)的各物料的摩爾比為N，N-二甲基-4-甲氧基苯乙酰胺∶異丙基溴化鎂∶環(huán)己酮＝1∶(2～3)∶(2～3)。
(3)N，N-二甲基-α-(1-羥基環(huán)己基)-4-甲氧基苯乙酰胺的還原反應(yīng)將N，N-二甲基-α-(1-羥基環(huán)己基)-4-甲氧基苯乙酰胺、溶劑、硼氫化鉀置于反應(yīng)釜中，慢慢加入三氯化鋁，加畢，在10～30℃下攪拌反應(yīng)2～4小時(shí)，減壓蒸去溶劑，加入乙酸乙酯和水進(jìn)行萃取，并用堿調(diào)節(jié)pH至堿性，分層獲得1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇。其反應(yīng)式為
參加反應(yīng)的各物料的摩爾比為N，N-二甲基-α-(1-羥基環(huán)己基)-4-甲氧基苯乙酰胺∶硼氫化鉀∶三氯化鋁＝1∶(5～7)∶(10～12)。
所說的溶劑為四氫呋喃、乙二醇二甲醚或乙醚等有機(jī)溶劑，所說的堿為氫氧化鈉等。
4.1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇的鹽酸化將1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇溶解于單一溶劑中，在20～25℃的條件下通入氯化氫氣體，并調(diào)節(jié)溶液的pH至1～2，冷卻至5～10℃，獲得結(jié)晶物，即目標(biāo)產(chǎn)物-1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸鹽。其結(jié)構(gòu)式為
1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇與溶劑的比例以5～7(v/v)為宜，所說的溶劑為異丙醇、乙醇或甲醇中的一種。
由上述公開的技術(shù)方案可見，本發(fā)明所說的方法具有十分顯著的優(yōu)點(diǎn)采用一步法合成N，N-二甲基-4-甲氧基苯乙酰胺，并以二甲胺水溶液取代苯-二甲胺溶液；以價(jià)格低廉，且使用安全的硼氫化鉀和三氯化鋁代替鋰鋁氫；以單一溶劑進(jìn)行鹽酸化，因此，制備過程較為簡單易行、安全，生產(chǎn)成本較低，為一種易于工業(yè)化的制備文拉發(fā)新(venlafaxin)的方法。
下面將通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
實(shí)施例1(1)將0.12摩爾4-甲氧基苯乙酸和0.16摩爾氯化亞砜置于反應(yīng)釜中，加熱回流4小時(shí)，然后減壓蒸去過量的氯化亞砜，加入苯100ml和40％(wt％)的二甲胺水溶液0.48摩爾，25℃攪拌12小時(shí)，分出有機(jī)層進(jìn)行蒸餾，除去苯，獲得中間產(chǎn)物N，N-二甲基-4-甲氧基苯乙酰胺16.6克，收率72％，熔點(diǎn)43℃，波譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr cm-1)1640NMR(CDCl3)，7.16，6.74(q，4H)3.78(S，3H)3.58(S，2H)，2.98(S，6H)；(2)將N，N-二甲基-4-甲氧基苯乙酰胺0.1摩爾和四氫呋喃100ml置于反應(yīng)器中，加入2M異丙基溴化鎂四氫呋喃溶液100ml，25℃攪拌4小時(shí)，加入環(huán)己酮0.2摩爾，40℃下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，用鹽酸調(diào)節(jié)pH＝1.5，過濾，濃縮，加入苯和水，分出有機(jī)層后，蒸干有機(jī)相，用正己烷-四氫呋喃溶液重結(jié)晶，獲得中間產(chǎn)物-N，N-二甲基-α-(1-羥基環(huán)己基)-4-甲氧基苯乙酰胺20.8克，收率71.4％，熔點(diǎn)135.8℃，波譜數(shù)據(jù)如下NMR(CDCl3)，7.21，6.78(q，4H)5.49(S，1H)3.70(S，2H)，3.52(S，1H)2.86(d，6H)1.10-1.50(m，10H)；IR(Kbr cm-1)3610，1610(3)將0.1摩爾N，N-二甲基-α-(1-羥基環(huán)己基)-4-甲氧基苯乙酰胺、0.5摩爾硼氫化鉀、200ml乙二醇二甲醚置于反應(yīng)釜中，在25℃加入1摩爾三氯化鋁乙二醇二甲醚溶液，加畢，攪拌反應(yīng)4小時(shí)，減壓蒸去溶劑，加入乙酸乙酯200ml和水200ml，并用20％(wt％)的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至11，分層，蒸干有機(jī)層，獲得1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇的粗品24.2克。將該粗品溶于150ml的異丙醇中，在25℃的溫度下通入氯化氫氣體，并調(diào)節(jié)溶液的pH至1，冷卻至5℃，獲得結(jié)晶物，即目標(biāo)產(chǎn)物-1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸鹽23.2克。收率為74％。熔點(diǎn)216±0.5℃，波譜數(shù)據(jù)如下NMR(DMSO-d6)7.32，6.98(q，4H)3.78(S，3H)3.64(m，2H)，3.06(m，1H)2.74(s，6H)1.10-1.50(m，10H)。
實(shí)施例2～3采用與實(shí)施例1相同的操作過程，在步驟1中以氯仿或環(huán)己烷取代苯，獲得的中間產(chǎn)物N，N-二甲基-4-甲氧基苯乙酰胺分別為15.8克和16.2克，收率分別為68％和70％。
實(shí)施例4～5采用與實(shí)施例1相同的操作過程，在步驟2中分別以乙二醇二甲醚或乙醚取代四氫呋喃，獲得的中間產(chǎn)物-N，N-二甲基-α-(1-羥基環(huán)己基)-4-甲氧基苯乙酰胺分別為20.5克和20克，收率分別為74％和72.2％。
實(shí)施例6采用與實(shí)施例1相同的操作過程，在步驟3中分別以甲醇或乙醇取代異丙醇，獲得的標(biāo)產(chǎn)物-1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸鹽分別為20.2克和21.2克，收率分別為為64.4％和67.6％。
權(quán)利要求
1.一種1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸鹽的制備方法，其特征在于主要包括如下步驟(1)4-甲氧基苯乙酸的氯化和胺化反應(yīng)4-甲氧基苯乙酸和氯化亞砜加熱回流2～6小時(shí)，除去氯化亞砜，加入溶劑和40％(wt％)的二甲胺水溶液，在10～30℃下攪拌5-12小時(shí)，各反應(yīng)物的摩爾比為4-甲氧基苯乙酸∶氯化亞砜∶40％(wt％)的二甲胺水溶液＝1∶(1.2～1.4)∶(2～4)；所說的溶劑為苯、氯仿或環(huán)己烷中的一種；(2)N，N-二甲基-4-甲氧基苯乙酰胺的Ivanov反應(yīng)和與環(huán)己醇的加成反應(yīng)異丙基溴化鎂、溶劑與N，N-二甲基-4-甲氧基苯乙酰胺在10～30℃下反應(yīng)4～8小時(shí)，然后再加入環(huán)己酮，在40～45℃下反應(yīng)5～12小時(shí)從反應(yīng)產(chǎn)物中收集反應(yīng)產(chǎn)物-N，N-二甲基-α-(1-羥基環(huán)己基)-4-甲氧基苯乙酰胺；所說的溶劑為四氫呋喃、乙二醇二甲醚或乙醚中的一種，參加反應(yīng)的各物料的摩爾比為N，N-二甲基-4-甲氧基苯乙酰胺∶異丙基溴化鎂∶環(huán)己酮＝1∶(2～3)∶(2～3)；(3)N，N-二甲基-α-(1-羥基環(huán)己基)-4-甲氧基苯乙酰胺的還原反應(yīng)N，N-二甲基-α-(1-羥基環(huán)己基)-4-甲氧基苯乙酰胺、溶劑、硼氫化鉀和三氯化鋁在10～30℃下反應(yīng)2～4小時(shí)，從反應(yīng)產(chǎn)物中收集反應(yīng)產(chǎn)物1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇；參加反應(yīng)的各物料的摩爾比為N，N-二甲基-α-(1-羥基環(huán)己基)-4-甲氧基苯乙酰胺∶硼氫化鉀∶三氯化鋁＝1∶(5～7)∶(10～12)；所說的溶劑為四氫呋喃、乙二醇二甲醚或乙醚；(4).1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇的鹽酸化1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇溶解于溶劑中，在25～30℃的條件下通入氯化氫氣體，并調(diào)節(jié)溶液的pH至1～2，冷卻至5～10℃，獲得結(jié)晶物，即目標(biāo)產(chǎn)物-1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸鹽；1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇與溶劑的比例為5～7(v/v)，所說的溶劑為異丙醇、乙醇或甲醇中的一種。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于N，N-二甲基-α-(1-羥基環(huán)己基)-4-甲氧基苯乙酰胺的還原反應(yīng)時(shí)，三氯化鋁是在最后慢慢加入的。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于優(yōu)選的4-甲氧基苯乙酸和氯化亞砜加熱回流時(shí)間為2～4小時(shí)。
4.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于優(yōu)選的環(huán)己醇的加成反應(yīng)時(shí)間為10～12小時(shí)。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于優(yōu)選的鹽酸化的溶劑為異丙醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗抑郁藥—文拉發(fā)新(venlafaxin)－1－[2－(二甲氨基)－1－(4－甲氧基苯基)乙基]環(huán)已醇鹽酸鹽的制備方法。所說的方法采用一步法合成N,N－二甲基－4－甲氧基苯乙酰胺,并以二甲胺水溶液取代苯—二甲胺溶液;以價(jià)格低廉,且使用安全的硼氫化鉀和三氯化鋁代替鋰鋁氫;以單一溶劑進(jìn)行鹽酸化,因此,制備過程較為簡單易行、安全,生產(chǎn)成本較低,為一種易于工業(yè)化的制備文拉發(fā)新(venlafaxin)的方法。
文檔編號(hào)C07C217/74GK1240206SQ9911378
公開日2000年1月5日 申請(qǐng)日期1999年6月17日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月17日
發(fā)明者程國候, 卓超, 張巍巍, 唐海霞 申請(qǐng)人:華東理工大學(xué)