專利名稱：(環(huán))烷基取代的)－γ－氨基丁酸衍生物(=GABA類似物),其制備和在治療神經(jīng)病中的用途的制作方法
背景技術(shù)：
下式的化合物 其中R1是氫或低級烷基而n是4、5或6，已知于美國專利號4024175及其分案的美國專利號4087544。公開的用途是對氨基硫脲引起的痙攣的保護作用；對卡地阿唑痙攣的保護作用；腦疾病、癲癇、暈厥發(fā)作、少動癥及顱外傷；并改善腦功能。這些化合物有用于老年病患者。將上述專用引入作為參考。下式的化合物 其中R1是含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或含3至6個碳原子的環(huán)烷基；R2是氫或甲基；而R3是氫、甲基或羧基，已知于美國專利號5563175及其多個分案申請。將這些專利引入作為參考。
發(fā)明概述本發(fā)明的化合物是用于多種疾病的新的胺及其藥用鹽。這些疾病包括癲癇、暈厥發(fā)作、少動癥、顱部疾病、神經(jīng)變性疾病、抑郁、焦慮、恐慌、疼痛、神經(jīng)病理性疾病、炎癥及胃腸疾病。
本發(fā)明的化合物為下式1A和1B的化合物。
優(yōu)選的化合物是如下的式1A和1B的化合物，其中R是選自-NHSO2R15或-SO2NHR15的磺酰胺，其中R15是直鏈或支鏈烷基或三氟甲基。
特別優(yōu)選的是4-甲基-2-(1H-四唑-5-基甲基)-戊胺；3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮，HCl；3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮，HCl；(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-膦酸；3-(3-氨基-2-環(huán)戊基-丙基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；3-(3-氨基-2-環(huán)戊基-丙基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；2-環(huán)戊基-3-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]氧雜噻二唑-4-基)丙胺；3-(3-氨基-2-環(huán)丁基-丙基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；3-(3-氨基-2-環(huán)丁基-丙基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；和2-環(huán)丁基-3-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]氧雜噻二唑-4-基)丙胺。
其它優(yōu)選的化合物是如下的式1A和1B的化合物，其中R是膦酸，-PO3H2。
其它優(yōu)選的化合物是如下的式1A和1B的化合物，其中 特別優(yōu)選的是 發(fā)明詳述本發(fā)明的胺是式1A和1B及其藥用鹽。
本發(fā)明的化合物是下式的化合物及其藥用鹽 其中N是0-2的整數(shù)；R是磺酰胺，酰胺，膦酸，雜環(huán)，磺酸，異羥肟酸；A是氫或甲基；而B是 1-11個碳的直鏈或支鏈烷基，或-(CH2)1-4-Y-(CH2)0-4苯基，其中Y是-O-，-S-，-NR’3，其中R’3是1-6個碳的烷基，3-8個碳的環(huán)烷基，芐基或苯基，其中芐基或苯基可是未取代的或被1-3個取代基取代的，該取代基各自選自烷基，烷氧基，鹵素，羥基，羧基，烷氧羰基，三氟甲基和硝基。
因為氨基是兩性的，故藥用鹽可以是適當(dāng)?shù)臒o機酸或有機酸的鹽，例如，鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、草酸、乳酸、枸櫞酸、蘋果酸、水楊酸、丙二酸、馬來酸、琥珀酸、甲磺酸和抗壞血酸。從相應(yīng)的氫氧化物或碳酸鹽開始，可以制備與堿金屬或堿土金屬的鹽，例如，形成鈉、鉀、鎂或鈣鹽，還可以用如四甲基銨離子制備季銨鹽。氨基酸的羧基可以通過已知方法酯化。
本發(fā)明的某些化合物可以以非溶劑化及溶劑化的形式存在，包括水合物形式。一般來說，溶劑化形式，包括水合物形式，與非溶劑化形式是等價的，并包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
用于限定本發(fā)明的術(shù)語描述如下。
磺酰胺是-NHSO2R15或-SO2NHR15的磺酰胺，其中R15是含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或三氟甲基。
酰胺是式-NHCOR12的化合物，其中R12是含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基和苯基。
膦酸是-PO3H2。
磺酸是-SO3H。
異羥肟酸是 雜環(huán)為1至2個環(huán)基，其中含1至6個雜原子，其選自氧原子、氮原子和硫原子。
優(yōu)選的雜環(huán)為 術(shù)語烷基除非另外說明，指含1至11個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基、丁基、2-丁基、叔丁基、戊基、己基、正己基、庚基、辛基、壬基、癸基和十一烷基。
環(huán)烷基除非另外說明，含3至8個碳原子，并且是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
芐基和苯基可以無取代或被1至3個選自羥基、羧基、烷氧羰基、鹵素、CF3、硝基、烷基和烷氧基的取代基取代。優(yōu)選是鹵素。
烷氧基中的烷基定義如上所述。
鹵素是氟、氯和溴，并優(yōu)選氟和氯。
烷氧羰基是-COO烷基，其中烷基定義如上。優(yōu)選甲氧羰基和乙氧羰基。
本發(fā)明的某些化合物可以以非溶劑化及溶劑化的形式存在，包括水合物形式。一般來說，溶劑化形式，包括水合物形式，與非溶劑化形式是等價的，并包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的某些化合物具有一個或多個手性中心，并且每個中心可存在R(D)或S(L)構(gòu)型。本發(fā)明包括了所有對映體和差向異構(gòu)體以及其適當(dāng)?shù)幕旌衔铩?br> 采用[3H]加巴噴丁和得自豬腦組織的α2δ亞單位進行放射性配體結(jié)合檢測(“新的結(jié)合到鈣通道的α2δ亞單位的抗驚厥藥物，加巴噴丁”，Gee N．S．等，J．Bio Chem，1996；271(10)5768-5776)。
本發(fā)明的化合物對α2δ亞單位顯示出了良好的結(jié)合親和力。在此檢測中加巴噴丁(Neutontin)的濃度約為0．10至0．12μM。由于本發(fā)明的化合物也結(jié)合此亞單位，預(yù)計它們會發(fā)揮與加巴噴丁可比的藥理性質(zhì)。例如，作為治療驚厥、焦慮和疼痛的藥劑。表1 本發(fā)明的化合物還涉及有效用于治療癲癇的一種市售的藥物Neutontin。Neutontin是1-(氨基甲基)-環(huán)己烷乙酸，其結(jié)構(gòu)式如下
優(yōu)選的新的加巴噴丁和異丁基-GABA類似物，其衍生物和藥用鹽用于治療各種疾病，包括癲癇、暈厥發(fā)作、少動癥、顱部疾病、神經(jīng)變性疾病、抑郁、焦慮、恐慌、疼痛、和神經(jīng)病理性疾病。該化合物是以下通式的化合物 其藥用鹽和前藥，其中n=0，1，2，m=0，1，2，3，而R是選自-NHSO2R1或-SO2NHR1的磺酰胺，其中R1是H或直鏈或支鏈烷基或三氟甲基。R也可為通式-NHCOR1的酰胺?；蛘逺也可是膦酸-PO3H2(Lipinski C．A．，Ann．Rep．Med．Chem．，21283(1986))。
本發(fā)明的化合物還預(yù)計用于治療癲癇。
本發(fā)明還涉及模擬的化合物作為治療神經(jīng)變性疾病的藥劑的治療用途。
這些神經(jīng)變性疾病為，例如，早老性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)硬化(Amyotrophic Lateral Sclerosis)和癲癇。
本發(fā)明還涉及治療稱為急性腦損傷的神經(jīng)變性疾病。其中包括但不限于中風(fēng)、腦外傷和窒息。
中風(fēng)指腦血管疾病，并還可以指腦血管事件(CVA)，并包括急性血栓栓塞中風(fēng)。中風(fēng)包括病灶和系統(tǒng)局部缺血。還包括暫時腦局部缺血發(fā)作及其它伴隨腦局部缺血的腦血管問題，如特別是進行頸動脈動脈內(nèi)膜切除術(shù)，或其它一般的腦血管或血管手術(shù)方法的患者，或者進行包括腦血管造影術(shù)等的診斷血管方法的患者。
疼痛指急性及慢性疼痛。
急性疼痛通常時間短并與交感神經(jīng)系統(tǒng)的機能亢進有關(guān)。實例為手術(shù)后和異常性疼痛。
慢性疼痛通常定義為持續(xù)3至6個月的疼痛，并包括軀體原性的疼痛和精神性的疼痛。其它疼痛是感受傷害。
其它疼痛由外周感覺神經(jīng)損傷或感染。它包括但不限于由外周神經(jīng)外傷、皰疹病毒感染、糖尿病、灼痛、血管或神經(jīng)叢撕脫、神經(jīng)瘤、截肢和脈管炎引起的疼痛。神經(jīng)性疼痛還由慢性酒精中毒、人免疫缺陷病毒感染、甲狀腺功能減退、尿毒癥或維生素缺乏造成的神經(jīng)損傷引起。神經(jīng)性疼痛包括但不限于由神經(jīng)損傷引起的疼痛，如糖尿病患者的疼痛。
精神性疼痛是無器質(zhì)性原由而發(fā)生的，如腰痛、非典型面部疼痛和慢性頭痛。
其它類型的疼痛為炎癥疼痛、骨關(guān)節(jié)疼痛、三叉神經(jīng)痛、癌癥疼痛、糖尿病神經(jīng)病、腿多動綜合征、急性皰疹和皰疹后神經(jīng)痛、灼痛、臂血管神經(jīng)叢撕脫、枕部神經(jīng)痛、痛風(fēng)、幻肢、燒傷及其它形式的神經(jīng)痛、神經(jīng)性和自發(fā)性疼痛綜合征。
其它事件為頭外傷、脊髓外傷或由普通缺氧癥、低氧癥、低血糖和低血壓引起的損傷，以及在關(guān)節(jié)復(fù)位、高融合術(shù)和低氧癥過程中觀察到的類似損傷。
本發(fā)明將有利于各種突發(fā)事件，例如，在心臟分流術(shù)中，在顱內(nèi)出血中，在產(chǎn)期窒息中，在心搏停止和癲癇持續(xù)狀態(tài)中。
通過本發(fā)明的方法，熟練的醫(yī)師將能確定給藥的適宜狀態(tài)，其中患者易于患有或有患有例如中風(fēng)的危險以及患有中風(fēng)。
還預(yù)計本發(fā)明的化合物用于治療抑郁。抑郁可以是器質(zhì)性病的結(jié)果、繼發(fā)于個人損失有關(guān)的緊張狀態(tài)后或是自發(fā)的。一些形式的抑郁存在很強家族發(fā)病傾向，這暗示了至少一些形式的抑郁的發(fā)病機理。抑郁的診斷主要是通過對患者情緒改變的定量測定。情緒的評價一般由醫(yī)生進行或由神經(jīng)心理學(xué)醫(yī)生用驗證的檢定標(biāo)度，如Hamilton抑郁檢定程序表或簡要精神病學(xué)檢定標(biāo)度進行定量。其它一些標(biāo)度已被開發(fā)用于定量和檢測抑郁患者情緒的改變程度，如失眠、注意力難于集中、乏力、無用感及內(nèi)疚感。抑郁的診斷標(biāo)準以及精神病診斷標(biāo)準收集于精神病診斷和標(biāo)準手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)(第5版)，稱為DSM-IV-R手冊，由美國精神病協(xié)會(AmericanPsychiatric Association)在1994年出版。
GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。就抑制的總概念而言，似乎GABA-模擬物可降低或抑制腦功能并因此可使功能減慢并降低心境，其導(dǎo)致抑郁。
本發(fā)明的化合物可以通過在突觸接點增加新產(chǎn)生的GABA來造成抗驚厥作用。如果加巴噴丁確實在突觸接點增加了GABA水平或增加了GABA的作用，則可將其分類為GABA-模擬物，并可能降低或抑制腦功能，并因此可使功能減慢并降低心境，其導(dǎo)致抑郁。
本發(fā)明的化合物可用于治療胃腸紊亂，特別是應(yīng)激性腸綜合征。
GABA激動劑或GABA-模擬物可能就通過提高心境的相反的方式起作用，并因此可作為抗抑郁劑的事實是一個新概念，與以前流行的GABA活性不同。
通過標(biāo)準的藥理學(xué)方法證明，本發(fā)明的化合物還預(yù)計可用來治療焦慮和恐慌。
材料和方法角叉菜膠引起的痛覺過敏在大鼠爪壓力實驗中用疼痛檢測器(Randall-Sellito法Randall L．O．，Sellitto J．J．，對發(fā)炎組織止痛活性的檢測方法，Arch．Int．Pharmacodyn．，4409-419(1957))檢測感受傷害壓力閾。實驗?zāi)壳霸诖藘x器上訓(xùn)練雄性Sprague-Dawley鼠(70-90g)。給每只鼠的后爪逐漸施加壓力并將感受傷害閾確定為引起爪縮回需要的壓力(g)。截止點為250g，以防止對爪造成的任何組織損傷。在實驗的當(dāng)天，在給動物右后爪足底內(nèi)注射100μL2％角叉菜膠前檢測兩至三個基線值。角叉菜膠給藥后3小時再測定感受傷害閾，以確定這些動物表現(xiàn)了痛覺過敏。在注射角叉菜膠后3．5小時給動物施用加巴噴丁(3-300mg／kg，s．c．)、嗎啡(3mg／kg，s．c．)或鹽水，并在注射角叉菜膠后4、4．5和5小時檢測感受傷害閾值。
氨基脲引起的強直癲癇發(fā)作由皮下施用氨基脲(750mg／kg)引起小鼠強直癲癇發(fā)作。注意前爪強直延伸的潛伏期。將使用氨基脲后2．0小時不產(chǎn)生驚厥的任何小鼠視為受到了保護，并給出最大潛伏期記錄為120分鐘。
動物雄性Hooded Lister大鼠(200-250g)得自Interfauna(Huntingdon，UK)，而雄性T0小鼠(20-25g)得自Bantin和Kingman(Hull，UK)。這兩種嚙齒類每六只一組被關(guān)在籠中。重280至360g的普通狨(Callithrix Jacchus)在Manchester大學(xué)醫(yī)學(xué)院(Manchester，UK)飼養(yǎng)，成對關(guān)在蘢中。將所有動物關(guān)在12小時亮／暗循環(huán)的環(huán)境(在07．00小時照明)中，并任意食用食物和水。
給藥在實驗前40分鐘，腹膜內(nèi)(IP)或皮下(SC)給藥，對于大鼠和狨為1ml／kg，而對于小鼠為10ml／kg。
小鼠亮／暗箱此儀器是頂部開口的箱，長45厘米、寬27厘米、高27厘米，通過延伸在墻的20厘米上方的分隔將其分為小區(qū)域(2／5)和大區(qū)域(3／5)(Costall B．等，在黑和白箱中探查小鼠確定為焦慮的模型，Pharmacol．Biochem．Behav．，32777-785(1989))。
在分隔中央地板上有7．5×7．5厘米的開口。小室被漆為黑色而大室被漆為白色。白色室用60 W鎢燈照明。實驗室用紅燈照明。將每只小鼠放置在白色區(qū)域的中央并允許其探查新環(huán)境5分鐘。檢測在照明一側(cè)花費的時間(Kilfoil T．等，在小鼠焦慮的簡單模型中抗焦慮藥和焦慮產(chǎn)生藥對探查活性的作用，Neuropharmacol．28901-905(1989))。
大鼠升高的X-迷宮將標(biāo)準升高的迷宮(Handley S．L．等，α-腎上腺素受體激動劑和拮抗劑在“恐懼”激發(fā)的行為的迷宮研究模型中的效果，Naunyn-Schiedeberg′s Arch．Pharmacol．，3271-5(1984))按照以前的描述自動化(Field等，大鼠升高的X-迷宮焦慮測試的自動化，Br．J．Pharmacol．，102(suppl)304P(1991))。將動物置于X-迷宮的中央，面對一個開口的狹長彎道。為了檢測抗焦慮作用，在5分鐘實驗期間檢測最后在開放狹長彎道的一半通過的次數(shù)和花費的時間(Costall等，用高標(biāo)準迷宮評價焦慮劑在大鼠中的效能，Br．J．Pharmacol．，96(Suppl)312P(1989))。
狨被人威脅實驗在2分鐘的實驗期間內(nèi)記錄動物對威脅刺激(人站立在離狨籠0．5m處并凝視狨的眼睛)表現(xiàn)出的體態(tài)的總次數(shù)。記錄的體態(tài)為縫凝視、尾部姿勢、嗅籠／桿的氣味、立毛、退避和弓背。在藥物處理前和后，在實驗的當(dāng)天每只動物接觸威脅刺激2次。通過Dunnett′s t檢驗用變量單側(cè)分析法分析兩組評分的差異。所有的藥物處理在第一次(對照)威脅后至少2小時SC進行。每個化合物的預(yù)處理時間為40分鐘。大鼠沖突實驗在操作室內(nèi)訓(xùn)練大鼠壓桿來獲取食物。此方案由通過開室內(nèi)燈為信號的30秒的可變間隔4個4分鐘無處罰期以及以室內(nèi)燈關(guān)掉為信號的固定的變換系數(shù)5(通過給食物時伴隨爪電擊)的3個3分鐘處罰期的改變組成。調(diào)整對每只鼠的爪電擊程度，讓其與無處罰的響應(yīng)相比獲得約80％至90％的響應(yīng)抑制。在訓(xùn)練期鼠接受鹽水載體。
本發(fā)明的化合物也預(yù)計可用于治療疼痛和恐怖紊亂(Am．J．Pain Manag．，57-9(1995))。
本發(fā)明的化合物還預(yù)計可用于治療躁狂、急慢性、單側(cè)或復(fù)發(fā)抑郁的癥狀。它們還預(yù)計用于治療和／或預(yù)防兩極紊亂(美國專利5510381)。
TNBS誘導(dǎo)的大鼠慢性內(nèi)臟異常性疼痛(Allodynia)已發(fā)現(xiàn)給結(jié)腸注射三硝基苯磺酸(TNBS)引起慢性結(jié)腸炎。在人中，消化紊亂經(jīng)常與內(nèi)臟疼痛有關(guān)。在這些疾病中，內(nèi)臟疼痛閾值降低表明內(nèi)臟超敏。結(jié)果，設(shè)計此實驗來評價在結(jié)腸擴張實驗?zāi)Ｐ椭薪o經(jīng)腸注射TNBS對內(nèi)臟疼痛閾值的作用。
動物和手術(shù)使用重340-400g雄性的Sprague-Dawley大鼠(Janvier，LeGenest-St-Ilse，法國)。在調(diào)節(jié)的環(huán)境(20±1℃，50±5％溫度，早800至晚800光照)每個籠中關(guān)3只動物。麻醉下(氯胺酮80mg／kgi．p．；乙酰丙嗪12mg／kg ip)，給結(jié)腸的近端(距盲腸1厘米)進行TNBS(50mg／kg)或鹽水(1．5ml／kg)注射。手術(shù)后，將動物單獨關(guān)在聚丙烯籠中，并在調(diào)節(jié)的環(huán)境(20±1℃，50+5％濕度，早800至晚800光照)中關(guān)7天。
實驗方法TNBS給藥后第7天，通過肛門插入氣球(5-6厘米長)并通過輕擊插管至尾部根部保持在此位置(氣球尖端距肛門5厘米)。逐漸給此氣球充氣，每次5mmHg，從0至75mmHg，每次充氣持續(xù)30秒。通過標(biāo)準氣壓補償器(ABS，St-Die，法國)控制結(jié)腸擴張的每個循環(huán)。閾值相應(yīng)于產(chǎn)生第一次腹部收縮并停止擴張循環(huán)的壓力。對同一動物進行4個循環(huán)的擴張后確定此結(jié)腸閾值(以mmHg表示的壓力)。
化合物活性的檢測通過比較被測化合物治療組與TNBS治療組及對照組來分析數(shù)據(jù)。計算每組的平均值和SEM?；衔锏目巩惓；钚杂嬎闳缦禄钚?％)=(組C-組T)／(組A-組T)組C對照組結(jié)腸閾值的平均值組TTNBS治療組的結(jié)腸閾值的平均值組A被測化合物治療組的結(jié)腸閾值的平均值統(tǒng)計分析用單側(cè)ANOVA再用Student不成對t檢驗確定每組之間的統(tǒng)計學(xué)顯著性。在p＜0．05下認為差異是統(tǒng)計學(xué)顯著性的。
化合物TNBS溶解于30％乙醇中，并以0．5ml／大鼠的體積注射。TNBS購自Fluka。
在結(jié)腸擴張循環(huán)前1小時進行被測化合物或其載體的口服給藥。
在結(jié)腸擴張循環(huán)前30分鐘進行被測化合物或其載體的皮下給藥。
本發(fā)明的化合物可以以多種口服和非腸道給藥劑型制備并給藥。因此，本發(fā)明的化合物可以通過注射給藥，即靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、十二指腸內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。本發(fā)明的化合物還可以通過吸入給藥，例如，鼻內(nèi)吸入。此外，本發(fā)明的化合物可以透皮給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見下列劑型可以含有式Ⅰ的化合物或式Ⅰ化合物的相應(yīng)藥用鹽作為活性組分。
為了由本發(fā)明的化合物制備藥物組合物，藥用載體可以是固體或液體。固體制劑包括散劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，它們也可以作為稀釋劑、矯味劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料。
在散劑中，載體是細分的固體，其與細分的活性組分存在于混合物中。
在片劑中，此活性組分與具有需要的粘合性質(zhì)的載體以適當(dāng)比例混合，并壓制為所需的形狀和大小。
散劑和片劑優(yōu)選含有5或10至約70％活性化合物。適宜的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術(shù)語“制劑”旨在包括以包囊材料為載體提供膠囊的活性化合物的制劑，其中活性化合物與其它載體或無其它載體被包在載體中，該化合物于是與該載體聯(lián)合。同樣，包括扁囊劑和錠劑。片劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以是適于口服給藥的固體劑型。
為了制備栓劑，先將低熔點蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并通過攪拌將此活性組分均勻地分散在其中。然后，將熔化的均勻混合物倒入大小合適的模中，讓其冷卻，并由此固化。
液體形式的制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑，例如，水或含水丙二醇溶液。對于非腸道注射液體制劑，可以在含水聚乙二醇溶液中制備。
適于口服的含水溶液劑可以通過將活性組分溶解于水中，并按照需要加入適宜的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定和增稠劑制備。
適于口服的含水混懸劑可以通過將細分的活性組分分散于含水粘性物質(zhì)中制備，如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其它熟知的混懸劑。
還包括在使用前短不久轉(zhuǎn)變?yōu)榭诜o藥的液體制劑的固體形式的制劑。這些液體形式包括溶液劑、混懸劑和乳劑。除活性組分外這些制劑可含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、合成或天然甜味劑、分散劑、增稠劑、助溶劑等。
此藥物制劑優(yōu)選是單位劑型。在此劑型中，此制劑被再分為含適量活性組分的單位劑量。此單位劑量可以是包裝的制劑，該包裝含可分量的制劑，如包裝的片劑、膠囊和在小瓶或安瓿中的散劑。此單位劑型還可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或其可以是存在于包裝形式中的適當(dāng)數(shù)量的任何這些劑型。
單位劑量制劑中活性組分的量可根據(jù)具體的應(yīng)用和活性組分的效力而變化或調(diào)節(jié)自0．1mg至約1g。在醫(yī)藥用途中，該藥物以例如100或300mg的膠囊每天給藥三次。必要時，該組合物還可含其他相容的治療劑。
在治療用途中，用于本發(fā)明藥學(xué)方法的化合物以起始劑量每天約0．01mg至約100mg／kg給藥。日劑量范圍優(yōu)選約0．01mg至約100mg／kg。但是，這些劑量可以根據(jù)患者的需要、被治療病癥的嚴重性以及使用的化合物變化。對特定情況下適當(dāng)劑量的確定是本領(lǐng)域技術(shù)人員的一般知識。一般來說，開始以小于該化合物最佳劑量的較小劑量治療。此后，小量增加此劑量直到達到在此環(huán)境下的最佳效果。方便起見，如果需要可將總?cè)談┝吭偌毞植⒃谠撎靸?nèi)分次給藥。
R也可是雜環(huán)如四唑 或其它已用作CO2H取代的雜環(huán)，如 (Kohara Y．，Imamiya E．，Wada T．，Inada Y．，和Naka T．，J．Med．Chem．，395228(1996))。
也優(yōu)選磺酸和異羥肟酸。
式1A的四唑可通過方案1所示的路徑合成。方案1 以下實施例是本發(fā)明的例舉說明，其并非限制本發(fā)明的范圍。
實施例14-甲基-2-(1H-四唑-5-基甲基)-戊胺方案1的化合物3{2-[(2-氰基-乙基氨基甲?；?-甲基]-4-甲基-戊基}-氨基甲酸-丁酯將化合物2的溶液(8．0g，0．03mmol)(以常規(guī)方法制備于(BOC)2和pregabalin)置于250 ml無水THF中并在冰水浴中冷卻。加入三乙胺(4．62 mL，0．033mol)并隨后加入氯甲酸異丁酯(4mL，0．031mol)。在0℃下攪拌該反應(yīng)物約15分鐘，在此期間形成沉淀。在分液瓶中放入在35 ml 1M NaOH和300 ml THF中的3-氨基丙腈富馬酸(3．95g，0．03mmol)。冷卻此混合物到0℃并用上述形成的混合酐分四次處理。在加入每部分前，加入35 ml 1M NaOH到該混合物中。攪拌該反應(yīng)物24小時并濃縮除去THF。用乙酸乙酯萃取所得的水相。用鹽水洗滌該合并的有機萃取液，硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑得到6．6g綠色油。MS(APCI)m／z312(M+1)。
方案1的化合物4[4-甲基-2-(1-(2-氰基-乙基)-四唑-5-基甲基)-戊基]-氨基甲酸叔丁酯和化合物5[4-甲基-2-(1H四唑-5-基甲基)-戊基]-氨基甲酸叔-丁酯。
將氰酰胺(6．5g，0．0209mol)和三苯膦(11．06g，0．042mol)溶解在300 ml無水THF中。用DEAD(6．7mL，0．0425mol)和TMSN3(5．75mL，0．043mol)處理該溶液。攪拌該反應(yīng)物24小時并冷卻此混合物到0℃，用900ml含46．9(NH4)2Ce(IV)NO3的水溶液。濃縮該反應(yīng)混合物除去THF并用三部分CH2Cl2萃取。用鹽水和Na2SO4干燥合并的有機層，減壓除去溶劑得到透明油，通過硅膠塞得到混有氧化三苯膦的產(chǎn)物。將此混合物溶于200ml THF和50 ml 2N NaOH中。加熱混合物回流2小時，然后在室溫下攪拌過夜。減壓除去THF并用水稀釋所得的殘留物。用乙醚萃取后，酸化水相到pH 7并用21 ml 4N HCl萃取。然后用固體KH2PO4飽和水相。用CH2Cl2萃取水性混合物。用鹽水洗滌有機相萃取液并用Na2SO4干燥。減壓蒸發(fā)有機溶劑導(dǎo)致分離3．4g琥珀色油。
4-甲基-2-(1H-四唑-5-基甲基)-戊胺將前步驟所得的材料(0．9g，3．18mmol)溶于20 ml 4M HCl的二噁烷溶液。讓該反應(yīng)物靜置1小時。形成固體，加入10 ml乙醚，過濾該反應(yīng)物得到780mg白色固體。MS(APCI)m／z184(M+1)。
實施例2異丁基GABA噁二唑酮硫酮(G)也稱為3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；HCl BOC-異丁基GABA(B)在十分鐘內(nèi)，加入二碳酸二-叔-丁酯(13．1g，0．06mol)的THF(200ml)溶液到冰浴冷卻的異丁基GABA(9．95g，0．056mol)的1NNaOH(125ml)和THF(50ml)溶液中。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物3小時，濃縮除去THF，用飽和的KH2PO4飽和并用3X Et2O萃取。2X鹽水洗滌萃取液，硫酸鎂干燥。蒸干得到白色固體，17．9g(65％)；mp 84-88℃。MS(APCI)m／z 260(M+1)。BOC-異丁基GABA酰胺(C)將BOC-異丁基GABA(6．78g，0．026mol)和三乙胺(3．0g，0．030mol)冷卻至0℃并緩慢加入氯甲酸異丁酯(3．9g，0．029mol)。在0℃下攪拌20分鐘，將氨氣通入反應(yīng)混合物30分鐘，然后在室溫下攪拌18小時。濃縮混合物除去THF，懸浮于水，用3X Et2OAc萃取。用1X10％Na2CO3，2X鹽水洗滌萃取液，硫酸鈉干燥。蒸干得到油，4．9 g(73％)；無須進一步純化即可使用。MS(APCI)m／z 259(M+1)。
BOC-異丁基GABA腈(D)立即加入BOC-異丁基GABA酰胺(4．6g，0．0178mol)的DMF(15ml)到氰尿酰氯(1．66g，0．009mol)中，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物注入NaHCO3(4．2g，0．05mol)的冷水(15ml)溶液。加入固體K2CO3使其pH到9。2XCH2Cl2萃取該混合物，用1X鹽水洗滌和Na2SO4干燥。蒸干得到油狀物，硅膠過濾，以CH2Cl2-EtOAc洗脫得到3．8g油狀物(73％)；無須進一步純化即可使用。MS(APCI)m／z 240(M+1)；IR(膜)2215cm-1。
BOC-異丁基GABA偕胺肟(E)通過加入三乙胺(7．62g，0．075mol)到鹽酸羥胺(5．21g，0．075mol)的DMSO(25ml)懸浮液中制備羥胺溶液。15分鐘后，濾去鹽酸三乙胺，加入BOC-異丁基GABA腈(3．61g，0．015mol)到濾液中。在75℃加熱該混合物17小時。用水稀釋該混合物，并用3X EtOAc萃取。用2X鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。蒸干得到油狀物通過用CH2Cl2-EtOAc洗脫的短硅膠柱過濾得到3．2 g(78％)油。1HNMR(CDCl3)δ0．84(d，6H，J=6．35 Hz)，1．11(m，2H)，1．40(s，9H)，1．63(m，1H)，3．05(m，1H)，3．15(m，1H)，4．85(m，1H)，5．43(m1，H)；MS(APCI)274(M+1)．BOC-異丁基GABA噁二唑酮硫酮(F)在室溫下攪拌含BOC-異丁基GABA偕胺肟(0．5g，0．00183mol)，DBU(1．12g，0．00736mol)和90％1，1’-硫代羰基二咪唑(0．398g，0．002mol)的MeCN(12ml)溶液16小時。蒸干該反應(yīng)混合物，溶于EtOAc，并用KHSO4溶液洗滌。用1N NaOH(100ml)萃取EtOAc層。用Et2O洗滌該堿性萃取液，并用飽和的KH2PO4酸化并用3X Et2O萃取。用1X水，1X鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。蒸干得到油，0．25g(43％)。1H NMR(CDCl3)δ0．84(d，6H，J=6．59 Hz)，1．1(m，2H)，1．41(s，9H)，1．65(m，1H)，1．85(m，1H)，2．60(m，2H)，3．1(m，2H)，4．94(m，1H)，12．8(s，1H)．MS(APCI)316(M+1)．異丁基GABA噁二唑酮硫酮(G)也稱為3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；HCl
在室溫下將BOC-異丁基GABA噁二唑酮硫酮(0．25g，0．79mmol)置于在二噁烷中的4M HCl(10ml)中1小時。蒸發(fā)，隨后在MeCN中重結(jié)晶該殘余物得到奶油色晶體，0．108g，mp 183-185℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ0．84(d，6H，J=6．59 Hz)，1．1(m，2H)，1．41(s，9H)，1．65(m，1H)，0．80(d，6H，J=6．59 Hz)，1．06(m，1H)，1．25(m，1H)，1．55(m，1H)，2．1(m，1H)，2．7(m，4H)，7．95(s，3H)；MS(APCI)216(M+1)．計算分析C9H17N3OS·HClC，42．93；H，7．21；N，16．69；Cl，14．08．測定值C，43．38；H，7．24；N，16．29；Cl，14．17．實施例3異丁基GABA噁二唑酮(J)也稱為3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；HCl BOC-異丁基GABA偕胺肟氨基甲酸酯(H)在0℃下將氯甲酸異丁酯(0．253g，0．00185mol)滴加到BOC-異丁基GABA偕胺肟(0．5g，0．00183mol)和吡啶(0．158g，0．002mol)的DMF(10ml)溶液中。在此溫度下30分鐘后，用水稀釋該反應(yīng)混合物并用3X EtOAc萃取。用1X水，1X鹽水洗滌萃取液并MgSO4干燥。蒸干得到油狀物，0．7g(100％)；無須進一步純化即可使用。MS(APCI)m／z 374(M+1)。
BOC-異丁基GABA噁二唑酮(I)將BOC-異丁基GABA偕胺肟氨基甲酸酯(0．7g，0．00183mol)置于在二甲苯(20ml)中并回流加熱2小時。蒸發(fā)得到暗色透明油，將其溶于Et2O中并用1N NaOH萃取。用飽和的KH2PO4酸化該堿性萃取液并用3X Et2O萃取。用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。蒸干得到棕色油，0．25g(46％)，無須進一步純化即可使用。MS(APCI)m／z 300(M+1)。異丁基GABA噁二唑酮(J)也稱為3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；HCl將BOC-異丁基GABA噁二唑酮(0．25g，0．835mmol)置于在二噁烷中的4M HCl中并讓其靜置2．5小時。蒸發(fā)，隨后在MeCN-Et2O中重結(jié)晶該殘余物得到褐色固體，53mg，(27％)；mp 181-184℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ0．80(d，6H，J-6．35Hz)，1．1(m，2H)，1．25(s，9H)，1．60(m，1H)，2．10(m，1H)，2．5-2．8(m，4H)，7．95(s，3H)，12．39(s，1H)．MS(APCI)216(M+1)．計算分析C9H17N3O2·HC1C，45．86；H，7．70；N，17．83；Cl，15．04．測定值C，45．40；H，7．55；N，16．79；Cl．15．81．實施例4制備(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-膦酸(9) 1．制備2-異丁基-丁二酸-4-叔丁酯-1-甲酯(2)在-78℃和氬氣下加入4-甲基戊酸甲酯(10．0g，76．8mmol)到LDA的150 mlTHF溶液中。15分鐘后，在-78℃通過套管將該陰離子溶液加到溴乙酸叔丁酯(22．5g，115．2mmol)的50 ml THF溶液中，并攪拌該溶液45分鐘。然后將該反應(yīng)混合物溫至室溫，用100 ml飽和的KH2PO4處理。蒸發(fā)THF，將有機物萃取入Et2O(3X50ml)。用10％Na2S2O3洗滌Et2O，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，并真空(0．1mmHg)下蒸餾殘留的油得到11．1g(收率59％)在65-72℃沸騰的2-異丁基-丁二酸-4-叔丁酯-1-甲酯。NMR(H1，400MHz，CDCl3)δ0．9(6H，m)；δ1．2(1H，m)；δ1．4(9H，s)；δ1．5(2H，m)；δ2．3(1H，dd)；δ2．5(1H，dd)；δ2．8(1H，m)；δ3．6(3H，s)．2．制備2-異丁基-丁二酸-4-叔丁酯(3)在室溫下于180ml 3∶1 IPA／H2O中攪拌2-異丁基－丁二酸-4-叔丁酯-1-甲酯(11．1g，45．4mmol)和LiOH·H2O過夜。用Et2O(3X25 ml)萃取反應(yīng)混合物。用飽和的KH2PO4酸化該水相到Ph=4并用Et2O(3X50ml)萃取。硫酸鎂干燥Et2O，并蒸發(fā)得到8．0g(收率77％)油狀的2-異丁基-丁二酸-4-叔丁酯。
NMR(H1，400 MHz，CDCl3)δ0．9(6H，m)；δ1．3(1H，m)；δ1．4(9H，s)；δ1．6(2H，m)；δ2．3(1H，dd)；δ2．6(1H，dd)；δ2．8(1H，m)．3．制備4-異丁基-二氫-呋喃-2-酮(4)在氬氣下冷卻2-異丁基-丁二酸-4-叔丁酯(8．0g，34．7mmol)的100ml THF溶液并加入硼烷二甲基硫復(fù)合物(2．6g，34．7mmol)。在0℃下攪拌該反應(yīng)混合物10分鐘，并在室溫下過夜。冷卻該溶液至0℃并加入100ml MeOH。蒸發(fā)溶劑，并真空下干燥殘留的油2小時。將殘留的油溶于100 ml THF，并加入催化量的對甲苯磺酸。加溫該溶液至回流過夜。冷至室溫后，蒸發(fā)溶劑，將油溶于Et2O(100ml)。用2．0N Na2CO3(3X50ml)隨后用鹽水萃取Et2O溶液，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)Et2O，隨后在20％ EtOAc／己烷中壓色譜(MPLC)殘留的油得到4．4g(收率89％)油狀的4-異丁基-二氫-呋喃-2-酮。
NMR(H1，400 MHz，CDCl3)δ0．9(6H，m)；δ1．3(2H，dd)；δ1．5(1H，m)；δ2．1(1H，m)；δ2．6(2H，m)；δ3．6(1H，m)；δ4．4(1H，m)．4．制備3-溴甲基-3-異丁基-丙酸乙酯(5)冷卻4-異丁基-二氫-呋喃-2-酮(4．4g，30．9mmol)的無水EtOH(50ml)溶液到0℃并通過通HBr氣10分鐘用HBr飽和。升溫該溶液到室溫并攪拌2．5小時。用150 ml鹽水稀釋并用Et2O(3X100 ml)萃取。用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑得到4．9g(收率63％)油狀的3-溴甲基-3-異丁基-丙酸乙酯。
NMR(H1，300 MHz，CDCl3)δ0．9(6H，d)；δ1．3(5H，m)；δ1．6(1H，m)；δ2．3(1H，m)；δ2．5(1H，dd)；δ3．2(1H，dd)；δ3．6(1H，dd)；δ4．1(2H，q)．5．制備3-(二乙氧基-磷?；谆?-5-甲基-己酸乙酯(5)在氬氣下于170℃的油浴中升溫3-溴甲基-3-異丁基-丙酸乙酯(4．6g，18．3mmol)。在2小時內(nèi)滴加亞磷酸三乙酯(3．6g，22mmol)。加完時，將油浴溫度升至190℃ 4小時。冷卻該反應(yīng)混合物至室溫，并在EtOAc中MPLC純化該產(chǎn)物得到2．7 g(收率48％)3-(二乙氧基-磷酰基甲基)-5-甲基-己酸乙酯。
NMR(H1，400 MHz，CDCl3)δ0．8(6H，d)；δ1．2(5H，m)；δ1．3(6H，m)；δ1．6(1H，m)；δ1．7(1H，d)；δ1．8(1H，d)；2．3(2H，m)；δ 2．5(1H，dd)；δ4．1(6H，m)．6．制備3-(二乙氧基-磷酰基甲基)-5-甲基-己酸(7)在0℃下的10 ml的EtOH中反應(yīng)3-(二乙氧基-磷?；谆?-5-甲基-己酸乙酯(1．0g，3．2mmol)和NaOH(1．8ml，2．0M)。15分鐘后，升溫該反應(yīng)混合物至室溫并攪拌過夜。蒸發(fā)EtOH，并加入50ml的2．0M NaOH。用Et2O(3X50 ml)萃取該溶液，然后用濃HCl酸化至pH=1。用EtOAc(3X50ml)萃取該酸性溶液，硫酸鎂干燥該合并的萃取液，蒸發(fā)得到0．65g(收率72％)油狀的3-(二乙氧基-磷?；谆?-5-甲基-己酸。NMR(H1，400 MHz，CDCl3)δ0．9(6H，d)；δ1．3(8H，m)；δ1．6(1H，m)；δ 1．8(2H，m)；δ2．3(1H，m)；δ2．5(2H，m)；δ4．1(4H，m)．7．制備[2-(芐基氧羰基氨基-甲基)-4-甲基-戊基]膦酸二乙酯(8)在100 ml甲苯中將3-(二乙氧基-磷酰基甲基)-5-甲基-己酸(0．65g，2．3mmol)，二苯基-二-磷酰-疊氮(0．76g，2．8mmol)，三乙胺(0．47g，4．6mmol)，和芐醇(0．5g，4．6mmol)升溫至回流過夜。蒸發(fā)甲苯，并將殘留油溶于50 ml EtOAc。用1．0N HCl(2X50 ml)，飽和NaHCO3(2X50 ml)和50 ml鹽水洗滌該EtOAc溶液。硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑得到油，在EtOAc中MPLC純化。[2-(芐基氧羰基氨基-甲基)-4-甲基-戊基]膦酸二乙酯的產(chǎn)量=0．46g(52％)。
NMR(H1，400 MHz，CDCl3)δ0．9(6H，m)；δ1．1-1．4(9H，m)；1．7(2H，m)；δ2．0(1H，m)；δ3．1(1H，m)；δ3．3(1H，m)；δ4．1(4H，q)；δ5．0(2H，s)；δ5．7(1H，bs)；δ7．3(5H，m)．8．制備[2-氨基甲基-4-甲基-戊基]-膦酸(9)
在20 ml 47％的含水HBr中將[2-(芐基氧羰基氨基-甲基)-4-甲基-戊基]膦酸二乙酯(0．46g，1．2mmol)升溫至回流過夜。冷卻該溶液至室溫，并蒸發(fā)水。將殘留固體溶于10 ml的水中，濾過Celite545，并通過Dowex50離子交換柱(床體積=30 ml)。用200ml水，150 ml 3％NH4OH，和150 ml 10％6NH4OH洗脫該柱。合并堿性洗脫液并蒸發(fā)得到0．14g白色固體。60℃下用P2O2真空干燥后，[2-氨基甲基-4-甲基-戊基]-膦酸的產(chǎn)量=0．11g(47％)。
NMR(H1，400 MHz，CD3OD)δ0．9(6H，m)；δ1．2(2H，t)；δ1．4(1H，m)；δ1．7(2H，m)；δ2．1(1H，m)；δ2．7(1H，dd)；δ3．0(1H，dd)．MS(m／e)196(M+1，100％)．分析 C7H18NO3P計算值C-43．07，H-9．29，N-7．18，測定值 C-43．08，H-8．62，N-6．89．
權(quán)利要求
1．本發(fā)明的化合物是下式的化合物及其藥用鹽 其中n是0-2的整數(shù)；R是磺酰胺，酰胺，膦酸，雜環(huán)，磺酸，異羥肟酸；A是氫或甲基；而B是 1-11個碳的直鏈或支鏈烷基，或-(CH2)1-4-Y-(CH2)0-4苯基，其中Y是-O-，-S-，-NR’3，其中R’3是1-6個碳的烷基，3-8個碳的環(huán)烷基，芐基或苯基，其中的芐基或苯基是未取代的或被1-3個取代基取代，該取代基各自選自烷基，烷氧基，鹵素，羥基，羧基，烷氧羰基，三氟甲基和硝基。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中n是1，m是2，而R是
3．權(quán)利要求1的化合物，其中R是磺酰胺，選自-NHSO2R15或-SO2NHR15，其中R15是直鏈或支鏈烷基或三氟甲基。
4．權(quán)利要求1的化合物，名稱為4-甲基-2-(1H-四唑-5-基甲基)-戊胺；3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮，HCl；3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮，HCl；(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-膦酸；3-(3-氨基-2-環(huán)戊基-丙基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；3-(3-氨基-2-環(huán)戊基-丙基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；2-環(huán)戊基-3-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]氧雜噻二唑-4-基)丙胺；3-(3-氨基-2-環(huán)丁基-丙基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；3-(3-氨基-2-環(huán)丁基-丙基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；和2-環(huán)丁基-3-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]氧雜噻二唑-4-基)丙胺。
5．權(quán)利要求1的化合物，其中R是膦酸，-PO3H2。
6．權(quán)利要求1的化合物，其中R是選自如下的雜環(huán)
7．一種藥物組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物和藥用載體。
8．治療癲癇的方法，包括給需要所述治療的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
9．治療暈厥發(fā)作、少動癥和顱疾病的方法，包括給需要所述治療的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
10．治療神經(jīng)變性疾病的方法，包括給需要所述治療的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
11．治療抑郁的方法，包括給需要所述治療的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
12．治療焦慮的方法，包括給需要所述治療的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
13．治療恐慌的方法，包括給需要所述治療的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
14．治療疼痛的方法，包括給需要所述治療的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
15．治療神經(jīng)病理紊亂的方法，包括給需要所述治療的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
16．治療胃腸道損傷的方法，包括給需要所述治療的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
17．治療炎癥的方法，包括給需要所述治療的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
18．治療胃腸紊亂特別是應(yīng)激性腸綜合征的方法，包括給需要所述治療的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
全文摘要
公開了式(1A)和(1B)的新的胺或其藥用鹽,其中:n是0—2的整數(shù);R是磺酰胺,酰胺,膦酸,雜環(huán),磺酸,異羥肟酸;A是氫或甲基;而B是(a),1—11個碳的直鏈或支鏈烷基,或－(CH
文檔編號C07F9/6553GK1279673SQ98811474
公開日2001年1月10日 申請日期1998年11月10日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月16日
發(fā)明者T·R·貝里奧蒂, J·S·布萊恩斯, T·卡皮利斯, D·C·霍維爾, C·O·尼恩, D·J·烏斯特羅 申請人:沃尼爾·朗伯公司