專利名稱：作用cox－2抑制劑的苯基雜環(huán)的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明背景本發(fā)明涉及制備某些抗炎化合物的方法。具體地說(shuō)，本申請(qǐng)涉及制備如下公開(kāi)的式Ⅰ化合物的方法，該類化合物為有效的環(huán)氧合酶-2的抑制劑。
非甾體抗炎藥在其抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱活性方面發(fā)揮了最大作用，并且抑制激素誘導(dǎo)的子宮收縮以及通過(guò)抑制前列腺素G/H合酶(也稱作環(huán)氧合酶)而抑制某些腫瘤的生長(zhǎng)。到最近為止，只鑒定了一種形式的環(huán)氧合酶，即相當(dāng)于環(huán)氧合酶-1或組成酶，該酶最初由牛精囊中鑒定出來(lái)。最近，對(duì)雞、鼠及人來(lái)源的二次誘導(dǎo)形式的環(huán)氧合酶(環(huán)氧合酶-2)的基因進(jìn)行了克隆、序列分析和鑒定。環(huán)氧合酶-2與環(huán)氧合酶-1不同，對(duì)羊、鼠和人來(lái)源的環(huán)氧合酶-1也進(jìn)行了克隆、序列分析和鑒定。通過(guò)一系列介質(zhì)包括促細(xì)胞分裂劑、內(nèi)毒素、激素、細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子可以很容易地和快速地誘導(dǎo)第二種形式的環(huán)氧合酶，即環(huán)氧合酶-2。由于前列腺素具有生理和病理兩種作用，可以得出結(jié)論所述組成酶，即環(huán)氧合酶-1，主要負(fù)責(zé)內(nèi)源性前列腺素的基礎(chǔ)釋放，因而在其生理功能如維持胃腸道的完整性及腎血流方面有重要意義。相反，我們認(rèn)為誘導(dǎo)形式，即環(huán)氧合酶-2主要負(fù)責(zé)前列腺素的病理作用，該酶因受此類介質(zhì)如炎癥因子、激素、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的作用而發(fā)生迅速誘導(dǎo)。因此，環(huán)氧合酶-2的選擇性抑制劑應(yīng)具有與常規(guī)非甾體抗炎藥相似的抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛特性，此外還將抑制激素誘導(dǎo)的子宮收縮并具有潛在的抗癌效果，而且還具有降低誘導(dǎo)以某些機(jī)制為基礎(chǔ)的副作用的能力。尤其是，這樣一種化合物將具有減輕胃腸道毒性，減少腎副作用及減少出血時(shí)間的作用，并可能降低對(duì)阿司匹林-過(guò)敏哮喘患者誘發(fā)哮喘發(fā)作的能力。
WO94/15932(1994年7月21日公布)公開(kāi)了通過(guò)二芳基內(nèi)酯制備二芳基呋喃的多步驟方法，該方法采用酮-酯內(nèi)環(huán)化成所述內(nèi)酯。我們發(fā)現(xiàn)，采用該公開(kāi)的方法流程時(shí)，由于外環(huán)化反應(yīng)與所需的內(nèi)環(huán)化反應(yīng)進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)，產(chǎn)生了大量不需要的副產(chǎn)品。盡管這些副產(chǎn)品可通過(guò)適當(dāng)?shù)姆蛛x和純化技術(shù)除去，我們?nèi)栽趯ふ蚁嗤奶娲椒ㄒ员荛_(kāi)困難。US5474995公開(kāi)了使用式Ⅰ化合物作為環(huán)氧合酶-2抑制劑和制備它們的方法，在此引入作為參考。本發(fā)明概述本發(fā)明包括制備用于治療炎癥和其它環(huán)氧合酶-2介導(dǎo)的疾病的式Ⅰ化合物的方法。
本發(fā)明詳述在第一方面，本發(fā)明包括制備用于治療炎癥和其它環(huán)氧合酶-2介導(dǎo)的疾病的式Ⅰ化合物的方法
R2為有機(jī)基團(tuán)如一或二取代的苯基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵代，(3)C1-6烷氧基，(4)C1-6烷硫基，(5)CN，(6)CF3，及(7)C1-6烷基，R3和R3’各自獨(dú)立選自氫和C1-4烷基，該方法包括(b1)在惰性溶劑中，在乙酰氯和氯化鋁存在下使苯硫基甲烷
反應(yīng)生成式3化合物
根據(jù)本說(shuō)明書(shū)的目的，所述惰性溶劑應(yīng)定義為包括鄰二氯苯、二氯甲烷和氯仿。優(yōu)選鄰二氯苯。乙酰氯與苯硫基甲烷的摩爾比一般為0.9∶1至1.5∶1。優(yōu)選使用過(guò)量的乙酰氯(如1.2∶1)。氯化鋁與苯硫基甲烷的摩爾比一般為0.9∶1至1.5∶1。優(yōu)選使用過(guò)量的氯化鋁(如1.2∶1)。
(b2)在惰性溶劑中，在相轉(zhuǎn)移催化劑和氧化劑的存在下使式3化合物反應(yīng)生成式4化合物
根據(jù)本說(shuō)明書(shū)的目的，所述相轉(zhuǎn)移催化劑定義為包括氯化三辛基甲基銨(ALIQUAT)和溴化四丁基銨。根據(jù)本說(shuō)明書(shū)的目的，所述氧化劑為過(guò)氧化氫。該氧化劑任選與鎢酸鈉或其它適當(dāng)?shù)拇呋瘎┖嫌?。?化合物與氧化劑的摩爾比一般為0.5∶1至0.5∶2。鎢酸鹽的量一般為式3化合物用量的1-3％(重量)。相轉(zhuǎn)移催化劑的用量一般為式3化合物的1-10％(重量)。
(b3)在乙酸水溶液中，使式4化合物與溴反應(yīng)生成式2化合物
溴與式4化合物的摩爾比一般為0.9∶1至1.1∶1。任選加入溴化氫以引發(fā)反應(yīng)。
(b4)在N,N-二甲基甲酰胺中，在無(wú)機(jī)堿存在下使式2化合物與下式的乙酸衍生物反應(yīng)
生成式5a化合物
根據(jù)本說(shuō)明書(shū)的目的，所述無(wú)機(jī)堿應(yīng)包括氫氧化鈉。苯乙酸與式2化合物的摩爾比一般為0.8∶1至1∶0.8。優(yōu)選使用過(guò)量的苯乙酸(如1.3∶1)。無(wú)機(jī)堿與式2化合物的摩爾比一般約為1∶1。優(yōu)選使用過(guò)量的無(wú)機(jī)堿(約1.1∶1)。
(b5)在極性非質(zhì)子溶劑中用有機(jī)堿處理5a化合物得到式Ⅰ化合物。
根據(jù)本說(shuō)明書(shū)的目的，所述極性非質(zhì)子溶劑包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。所述有機(jī)堿包括二異丙胺。
然后，生成的式Ⅰ化合物可從步驟(b5)的產(chǎn)物中(優(yōu)選在40-60℃)結(jié)晶。
流程1
Friedel-Crafts?；饔糜帽搅蚧淄楹鸵阴Ｂ戎g的Friedel-Crafts反應(yīng)開(kāi)始溴代酮2的合成得到4-(甲硫基)苯乙酮3(此處指酮基硫化物3)。
苯硫基甲烷的Friedel-Crafts?；?AlCl3-CH3COCl,o-DCB)選擇性地提供酮基硫化物3(＞100∶1對(duì)∶鄰)。經(jīng)水處理后，分離各層，酮基硫化物3的o-DCB溶液(97.5％分析產(chǎn)率)可直接進(jìn)行下一步驟。
Friedel-Crafts反應(yīng)包括在o-DCB中預(yù)形成AlCl3-乙酰氯復(fù)合物(每種試劑約1.2當(dāng)量)，然后加入苯硫基甲烷(1當(dāng)量)。該兩步均為放熱反應(yīng)，故需要控制溫度。
o-DCB的使用引起一個(gè)潛在的問(wèn)題，即通過(guò)AlCl3-乙酰氯復(fù)合物的溶劑乙?；饔卯a(chǎn)生了二氯苯乙酮。在-5至30℃(優(yōu)選在-5至25℃)進(jìn)行?；梢杂行У厥苟缺揭彝男纬山档椭磷钚〕潭?。
所述反應(yīng)通常在苯硫基甲烷加入后30分鐘內(nèi)完成。
通過(guò)緩慢轉(zhuǎn)移至水中可使所述反應(yīng)物驟冷(放熱)。申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)維持在25℃或以下是必要的。硫化物的氧化
Friedel-Crafts步驟提供了酮基硫化物3在o-二氯苯中的溶液，該溶液可直接被氧化。通過(guò)向包括酮基硫化物、o-DCB、鎢酸鈉的水溶液和作為相轉(zhuǎn)移催化劑的ALIQUAT336的混合物中加入過(guò)氧化氫水溶液進(jìn)行氧化反應(yīng)。酮基砜(ketosulfone)4的分離產(chǎn)率為88％。
使用相對(duì)于酮基硫化物的約1-5％(重量)的鎢酸鈉進(jìn)行氧化反應(yīng)。認(rèn)為使催化劑的用量最小化是必需的，因?yàn)槌醪降慕Y(jié)果表明在分離的酮基砜中可以捕集到鎢。
該反應(yīng)有一個(gè)約15分鐘的誘發(fā)期，重要的是，在加入全量的過(guò)氧化物之前，應(yīng)確保使反應(yīng)在控制下(underway)進(jìn)行，因?yàn)橐l(fā)該放熱反應(yīng)在后階段是十分有害的。硫化物氧化為亞砜及亞砜再氧化為砜均必須以快速發(fā)生的方式進(jìn)行，這樣可以避免第一次氧化后過(guò)氧化氫的生成。這點(diǎn)可在升高的溫度下，通過(guò)向底物-Na2WO4-ALIQAT336的混合物中加入過(guò)氧化氫來(lái)實(shí)現(xiàn)。氧化反應(yīng)一旦進(jìn)行，則放熱可維持溫度，而有時(shí)必須冷卻以使反應(yīng)溫度維持45-50℃。在1-2小時(shí)內(nèi)，利用放出的熱量可維持所需的溫度范圍。
產(chǎn)物分離的方法基于酮基砜在o-DCB中的溶解度。因?yàn)樵撗趸磻?yīng)快完成時(shí)，會(huì)有酮基砜從反應(yīng)混合物中沉淀出來(lái)。反應(yīng)結(jié)束時(shí)，通過(guò)與硫酸氫鈉水溶液的反應(yīng)破壞過(guò)量的過(guò)氧化氫，經(jīng)過(guò)濾該三相混合物而分離所述產(chǎn)物。濾餅用IPA洗滌以除去水和o-DCB，經(jīng)真空干燥得到產(chǎn)率為86-90％的產(chǎn)物。溴化作用酮基砜4與溴在HOAc中直接溴化，可用溴化氫引發(fā)并在常溫下進(jìn)行，以93％的轉(zhuǎn)化率得到2-溴代-4-(甲基磺?；?苯乙酮2(此處稱為溴酮2)。
相對(duì)于酮砜的0.96-0.98當(dāng)量的溴以93％的轉(zhuǎn)化率產(chǎn)生溴酮。加入另外的溴導(dǎo)致二溴酮量的增加。該溴化反應(yīng)有一個(gè)平均范圍為1-15分鐘的誘發(fā)期。該反應(yīng)為放熱反應(yīng)并優(yōu)選控制在25-24℃。
加水(1vol)至在HOAc的淤漿中，隨后過(guò)濾提供87％產(chǎn)率的溴酮2。
在乙酸中的溴化優(yōu)選于22-24℃在每克酮砜3-10ml乙酸的濃度范圍內(nèi)進(jìn)行。偶合-環(huán)化作用申請(qǐng)人驚奇地發(fā)現(xiàn)，環(huán)化反應(yīng)在酰胺溶劑(DMF、NMP、DMAC)中進(jìn)行明顯快于在ACN中進(jìn)行。使用胺堿、無(wú)機(jī)堿和AMBERLITEIRA900可以獲得單純偶合反應(yīng)。由于胺氫溴酸鹽(在偶合過(guò)程中使用胺堿而形成)的存在延緩環(huán)化反應(yīng)的進(jìn)行，因而在偶合中優(yōu)選使用無(wú)機(jī)堿。就產(chǎn)品純度而言，在環(huán)化反應(yīng)中，胺堿大大優(yōu)于無(wú)機(jī)堿如碳酸鹽和碳酸氫鹽。使用二異丙胺可獲得速度最快和純度最高的反應(yīng)。
所述反應(yīng)順序按如下進(jìn)行。通過(guò)使苯乙酸在40℃與氫氧化鈉反應(yīng)可以就地生成苯乙酸鈉。加入溴酮2可加快偶合過(guò)程而得到4-(甲基磺?；?苯甲酰基甲基苯乙酸酯5(此處稱為苯乙酸酯5)，然后于45℃用二異丙胺(DIA)使其環(huán)化。加入鹽酸水溶液和水后，從反應(yīng)混合物中直接結(jié)晶分離產(chǎn)物1。
由于溴化納(在偶合反應(yīng)過(guò)程中形成)在DMF中的高溶解度，在與溴酮2的偶合反應(yīng)中使用苯乙酸鈉就顯得很重要。也可使用碳酸氫鈉-苯乙酸，但偶合反應(yīng)進(jìn)行較慢。不可使用苯乙酸鉀(由苯乙酸和氫氧化鉀就地生成)或碳酸氫鉀-苯乙酸，因?yàn)檫@樣會(huì)產(chǎn)生溴化鉀沉淀，在驟冷過(guò)程中所述沉淀會(huì)留在產(chǎn)物中。
優(yōu)選使用脫氣DMF作為溶劑來(lái)進(jìn)行所述偶合-環(huán)化過(guò)程，因?yàn)榫彤a(chǎn)品顏色而言，這是非常有利的。為避免有色雜質(zhì)，所述溶劑可通過(guò)例如噴入氮?dú)饷摎狻?br> 所述環(huán)化反應(yīng)于45℃使用約3當(dāng)量DIA進(jìn)行。所述偶合產(chǎn)物(苯乙酸酯5)被迅速轉(zhuǎn)化為3-羥基丁醛中間體6，接著再轉(zhuǎn)化為化合物1。
環(huán)化反應(yīng)于40℃進(jìn)行時(shí)，通常需要4.5小時(shí)才能完全轉(zhuǎn)化。于45℃，使用約2當(dāng)量DIA或2.5當(dāng)量DIA進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)需要約4.25小時(shí)才能完全反應(yīng)并提供與使用3當(dāng)量堿所獲得的相同產(chǎn)率和質(zhì)量的式1化合物。
于20-30℃加入2N鹽酸水溶液(3.5當(dāng)量相對(duì)于溴酮)使該反應(yīng)驟停。這可以中和DIA并促使產(chǎn)物結(jié)晶。終產(chǎn)物重結(jié)晶就產(chǎn)率(90-92％)、雜質(zhì)干擾和顏色干擾而言，丙酮和IPA已證明為重結(jié)晶的、優(yōu)良的溶劑組合。然而，式1化合物在丙酮中的適度的溶解度(于25℃約25mg/ml)需要大量的溶劑以分批溶解和過(guò)濾。隨后的濃度(真空蒸餾)增加了處理時(shí)間，且需要通過(guò)蒸餾來(lái)分離和再循環(huán)丙酮和IPA，結(jié)果增加了成本并降低了效率。
溶液在生產(chǎn)中的問(wèn)題是需要一種能使式1化合物高度溶解于其中的溶劑。現(xiàn)已驚異地發(fā)現(xiàn)，根據(jù)產(chǎn)率(＞95％)、雜質(zhì)干擾和顏色干擾，DMF-H2O為重結(jié)晶的優(yōu)良溶劑組合物。但是，一般來(lái)說(shuō)，使用DMF將在結(jié)晶產(chǎn)物中引起高濃度的殘留溶劑。我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)結(jié)晶在40-60℃下進(jìn)行時(shí)，只截留到極少量的溶劑(小于0.2％)。作為對(duì)照，當(dāng)結(jié)晶在室溫下進(jìn)行時(shí)，有顯著的溶劑截留(約1-2％)。化合物1在DMF中具有高的溶解度(于25℃,135mg/ml)，并在終產(chǎn)物中有較好的容限。將半純(semi-pure)化合物溶于DMF(6.5ml/g,50℃)中。過(guò)濾該溶液，除去任何外源性物質(zhì)，緩慢(1小時(shí))加水(8ml/g)同時(shí)維持該溶液溫度于50℃。使該混合物冷卻至25℃，老化30分鐘并過(guò)濾。用DMF-H2O(1∶3)、H2O和IPA洗滌該濾餅，然后真空(25℃)干燥得到純化合物1(98％產(chǎn)率)。
加水后，使該批料冷卻至25℃并在過(guò)濾前老化30分鐘。將該批料過(guò)濾，用DMF-H2O(1∶2)、H2O、然后用IPA洗滌該濾餅。于25℃在真空干燥中干燥該固體得到98％產(chǎn)率的終產(chǎn)物。酮基硫化物3的合成
MW 摩爾 當(dāng)量用量苯硫基甲烷124.21 16.101.0 2kg乙酰氯78.5 19.341.2 1.375L氯化鋁133.319.341.2 2.58kgo-DCB 25L水 31L將o-DCB加入一個(gè)配有機(jī)械攪拌器、氮?dú)夤芎蜏囟忍筋^的50L4頸園底燒瓶中。使該溶液冷卻至-5℃，加入氯化鋁。
用10分鐘，通過(guò)加料漏斗加入純乙酰氯。
使生成的懸浮液冷卻至-5℃并用40分鐘通過(guò)加料漏斗加入苯硫基甲烷。
苯硫基甲烷的加入快結(jié)束時(shí)，形成一種深黃色的淤漿。需要充分?jǐn)嚢?高轉(zhuǎn)矩機(jī)械攪拌器)。于-2℃至+2℃老化該淤漿60分鐘。
將水(15L)加入一個(gè)配有機(jī)械攪拌器和溫度探頭的50L4頸園底燒瓶中，然后冷卻至10℃。在劇烈攪拌下，通過(guò)寬管徑特氟隆套管將反應(yīng)混合物(溫度調(diào)節(jié)至+2℃以使該淤漿能夠流動(dòng)而便于轉(zhuǎn)移)慢慢轉(zhuǎn)移至水中(1小時(shí)以上)。殘留在管中的反應(yīng)混合物用水(2L)驟冷，然后轉(zhuǎn)移至驟冷的混合物中。在驟冷期間，通過(guò)控制加入速率和用外部冷卻(冰-鹽水冷卻浴)使溶液溫度維持在10-22℃之間。
于10-25℃劇烈攪拌該混合物1.5小時(shí)。
將該混合物轉(zhuǎn)移至一個(gè)100L的萃取容器中并分離各層。將o-DCB層(底層)加入萃取容器中，加水(7L)并于25℃攪拌該混合物5分鐘。分離各層，通過(guò)HPLC分析o-DCB層。相對(duì)于層析標(biāo)準(zhǔn)的定量分析表明形成2.61kg酮基硫化物3，分析產(chǎn)率為97.5％。
所述產(chǎn)物o-DCB溶液可直接用于下一步驟。酮基砜4的制備
步驟MW 摩爾當(dāng)量用量酮基硫化物166.23 0.591.0 98gNa2WO4.2H2O329.86 0.003 0.015 1.0gAliquat 336 404.17 0.012 0.025.0g30％過(guò)氧化氫水溶液34.021.472.5 150ml20％亞硫酸氫鈉水溶液 152mlIPA300ml水 300ml硫酸(1M) 7ml將鎢酸鈉二水合物(1.0g作為在20ml水中的溶液)、硫酸(1M,4ml)、酮基硫化物溶液(1L,o-DCB溶液，98g,1當(dāng)量)和Aliquat336裝入一個(gè)配有機(jī)械攪拌器、溫度探頭、加料漏斗和氮?dú)馊肟诘?L3-頸園底燒瓶中。
在氮?dú)庀录訜嵩摶旌衔镏?5℃。將150ml的30％過(guò)氧化氫水溶液加入加料漏斗中并將15ml加入到酮基硫化物-鎢酸鈉混合物中。老化該反應(yīng)物15分鐘并取樣。
于45℃用1小時(shí)加入剩余的過(guò)氧化氫(135ml)。老化該反應(yīng)物30分鐘并測(cè)定。
使該混合物冷卻至18℃。緩慢加入20％(重量)亞硫酸氫鈉水溶液使未反應(yīng)的過(guò)氧化物驟冷。維持溫度在25℃以下。于22℃老化該混合物30分鐘，然后過(guò)濾。用水(100ml)和IPA(300ml)各洗滌一次濕的濾餅，然后于40℃(氮?dú)獯祾?真空干燥得到104.7g酮基砜(89.6％產(chǎn)率得自苯硫基甲烷)。溴酮2的合成
MW 毫摩爾 當(dāng)量用量酮基砜4198.23 0.5221.0 103.5g溴 159.82 0.5060.9780.89g48％氫溴酸水溶液 0.5ml乙酸 500ml水 700mlHOAc∶H2O(1∶1) 200ml將冰乙酸、酮基砜和48％氫溴酸水溶液裝入一個(gè)配有機(jī)械攪拌器、溫度探頭、加料漏斗和氮?dú)馊肟诘?L3-頸園底燒瓶中。
將溴加入加料漏斗中。加入10％(8.1g)溴得到橙色淤漿，于25℃老化30分鐘，然后取樣。
溴化反應(yīng)具有一個(gè)1-15分鐘的誘發(fā)期，此后，當(dāng)加入溴時(shí)即被迅速消耗。于20-25℃用50分鐘加入剩余的溴。于20-25℃老化生成的淡黃色淤漿2小時(shí)。
老化該混合物2-3小時(shí)后，過(guò)濾該批料。用200ml 1∶1H2O∶HOAc和水(200ml)各洗滌一次濕的濾餅。然后于40℃氮?dú)獯祾呦抡婵崭稍镌摓V餅得到126.0g溴酮(87％)?；衔?的制備
MW毫摩爾 當(dāng)量用量溴酮2 277.1330 1.0 8.31g苯乙酸 136.1539 1 3 5.31g氫氧化鈉(50％重量) 33 1.1 1.73ml二異丙胺(DIA)101.19 90 3.0 12.6mlDMF 152.5ml2N鹽酸 105 3.5 52.5ml水 32mlIPA 27.5ml將苯乙酸和DMF(150ml)裝入一個(gè)安裝有機(jī)械攪拌器、溫度探頭和氮?dú)馊肟诘?00ml配有擋板的3-頸園底燒瓶中。用氮?dú)獯迪捶磻?yīng)器。
向該溶液加入50％(重量)的氫氧化鈉，產(chǎn)生兩相混合物。于4℃劇烈攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)。
將溴酮2加入苯乙酸鈉溶液中。
由于已知化合物1對(duì)光敏感，反應(yīng)燒瓶應(yīng)避免光線照射。通過(guò)注射器加入二異丙胺(DIA)(不放熱)，于45℃老化該批料3.5小時(shí)。
使反應(yīng)溶液冷卻至20-25℃，然后通過(guò)加料漏斗用1小時(shí)加入2N鹽酸。維持溫度在20-30℃之間。
用1小時(shí)將水(32ml，經(jīng)加料漏斗)加入該反應(yīng)淤漿中以進(jìn)一步沉淀該產(chǎn)物。
于25℃老化1-2小時(shí)后，過(guò)濾該批料。使該母液再循環(huán)以從燒瓶中轉(zhuǎn)移出全部產(chǎn)物。用10ml1∶3 DMF∶IPA和20ml IPA各洗滌一次濕的濾餅。抽真空干燥該濾餅得到7.36g半純化合物1(78％)?；衔?的重結(jié)晶MW 摩爾當(dāng)量用量半純化合物1 314 3.181.0 1kgDMF 6.67L水11.83L異丙醇2L將半純化合物1和DMF(5.5L)加入一個(gè)配有機(jī)械攪拌器、溫度探頭和氮?dú)馊肟诘?2L4-頸園底燒瓶中。用20分鐘將該混合物加熱至52℃。
通過(guò)在線1微米孔徑的濾器將該溶液過(guò)濾到一個(gè)20L4-頸RB燒瓶(安裝有機(jī)械攪拌器、氮?dú)馊肟凇⒄婵杖肟诤蜔犭娕?中。用500mlDMF清洗反應(yīng)器和管道。將溶液溫度調(diào)節(jié)為52℃，然后通過(guò)蠕動(dòng)泵用90分鐘加入水(7.5L)。
在加水過(guò)程中，維持溫度在49℃-52℃之間。加入約10％的水后，晶體開(kāi)始形成。
用90分鐘使生成的淤漿冷卻至25℃。
過(guò)濾該淤漿，用DMF-H2O(1∶2,2L)、H2O(3L)，然后用2LIPA洗滌濾餅。于25℃真空干燥固體12小時(shí)得到980g(98％)化合物1，為淡黃色固體。
下列縮寫(xiě)具有指明的意義Ac =乙?；鵄liquat =三辛基甲基氯化銨DIA =二異丙胺(也稱DIPA)DMAC =N,N-二甲基乙酰胺DMAP =4-(二甲基氨基)吡啶DMF =N,N-二甲基甲酰胺HOAc =乙酸IPA =異丙醇NMP =1-甲基-2-吡咯烷酮NSAID=非甾體抗炎藥oDCB =鄰二氯苯THF =四氫呋喃
權(quán)利要求
1．制備式Ⅰ化合物的方法
其中R2為一或二取代的苯基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵代，(3)C1-6烷氧基，(4)C1-6烷硫基，(5)CN，(6)CF3，及(7)C1-6烷基，R3和R3’各自獨(dú)立選自氫和C1-4烷基，該方法包括(b4)在N,N-二甲基甲酰胺中，在無(wú)機(jī)堿存在下使式2化合物
與下式的苯乙酸反應(yīng)
生成式5a化合物
(b5)在極性非質(zhì)子溶劑中，用有機(jī)堿處理5a化合物得到式Ⅰ化合物。
2．權(quán)利要求1的方法，其中所述無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉。
3．權(quán)利要求1的方法，其中所述極性非質(zhì)子溶劑為N,N-二甲基甲酰胺。
4．權(quán)利要求1的方法，其中步驟(5b)之后于約40-60℃進(jìn)行結(jié)晶。
5．權(quán)利要求1的方法，其中R2為一或二取代的苯基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵代，(3)甲氧基，(4)甲基，R3和R3’均為氫或均為甲基。
6．權(quán)利要求1的方法，其中R2為一或二取代的苯基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵代，R3和R3’均為氫或均為甲基。
7．權(quán)利要求1的方法，其中式Ⅰ化合物為(a)5,5-二甲基-3-(3-氟代苯基)-4-(4-甲基磺?；?苯基-2-(5H)-呋喃酮，或(b)3-苯基-4-(4-(甲基磺?；?苯基)-2-(5H)呋喃酮。
8．權(quán)利要求1的方法包括(b3)在乙酸水溶液中，使式4化合物
與溴反應(yīng)生成式2化合物
(b4)在N,N-二甲基甲酰胺中，在無(wú)機(jī)堿存在下使式2化合物與下式的苯乙酸反應(yīng)
生成式5a化合物
(b5)在極性非質(zhì)子溶劑中，用有機(jī)堿處理5a化合物，得到式Ⅰ化合物。
9．權(quán)利要求8的方法，其中步驟(b2)的相轉(zhuǎn)移催化劑為三辛基甲基氯化銨，在步驟(b2)中加入鎢酸鈉以催化氧化反應(yīng)而在步驟(b3)中加入溴化氫以引發(fā)所述反應(yīng)。
10．權(quán)利要求9的方法，包括(b2)在惰性溶劑中，在相轉(zhuǎn)移催化劑和氧化劑的存在下，使式3化合物反應(yīng)生成式4化合物
(b3)在乙酸水溶液中，使式4化合物
與溴反應(yīng)生成式2化合物
(b4)在N,N-二甲基甲酰胺中，在無(wú)機(jī)堿存在下使式2化合物與下式的苯乙酸反應(yīng)
生成式5a化合物
在第一方面，本發(fā)明包括制備用于治療炎癥和其它環(huán)氧合酶-2介導(dǎo)的疾病的式Ⅰ化合物的方法(b5)在極性非質(zhì)子溶劑中，用有機(jī)堿處理5a化合物生成式Ⅰ化合物。
11．權(quán)利要求10的方法，其中所述惰性溶劑為鄰二-氯苯，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為三辛基甲基氯化銨，及所述氧化劑為過(guò)氧化氫。
12．權(quán)利要求11的制備式Ⅰ化合物的方法
R2為對(duì)反應(yīng)穩(wěn)定的有機(jī)基團(tuán)如一或二取代的苯基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵代，(3)C1-6烷氧基，(4)C1-6烷硫基，(5)CN，(6)CF3，及(7)C1-6烷基，R3和R3’各自獨(dú)立選自氫和C1-4烷基，該方法包括(b1)在惰性溶劑中，在乙酰氯和氯化鋁存在下使苯硫基甲烷反應(yīng)<p>表ⅩⅢ24小時(shí)后的血管收縮活性，在20-21小時(shí)時(shí)1小時(shí)再閉塞(方法1)24小時(shí)
表Ⅺ應(yīng)用方法2在不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)定的血管收縮活性4小時(shí)
(b4)在N,N-二甲基甲酰胺中，在無(wú)機(jī)堿存在下使式2化合物與下式的乙酸衍生物反應(yīng)
生成式5a化合物
(b5)在極性非質(zhì)子溶劑中，用有機(jī)堿處理5a化合物得到式Ⅰ化合物。
全文摘要
本發(fā)明包括制備用于治療炎癥和其它環(huán)氧合酶－2介導(dǎo)的疾病的式Ⅰ化合物的方法。
文檔編號(hào)C07D307/38GK1224422SQ97196133
公開(kāi)日1999年7月28日 申請(qǐng)日期1997年6月27日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月3日
發(fā)明者R·德斯蒙德, U·H·多林, L·F·弗雷, R·D·蒂爾耶爾, D·M·特謝恩 申請(qǐng)人:麥克公司