專利名稱：手性胺膦金屬配合物及其制備方法和在不對(duì)稱催化氫化的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種母體結(jié)構(gòu)含二個(gè)氮原子、二個(gè)膦原子和一個(gè)中心金屬離子的金屬配合物。
光學(xué)活性芳香醇是合成α-芳香胺醇類手性藥物的重要中間體。α-芳香胺醇(n＝1，R＝H)及其衍生出的醚(n＝2，R＝芳基)分別是β-腎上腺素受體激動(dòng)劑類平喘藥(如支氣管擴(kuò)張藥-沙丁胺醇Salbutamol)和抗抑郁藥氟西訂(fluaxetine)等手性藥物的基本結(jié)構(gòu)。這些手性藥物的左旋(R-體)和右旋(S-體)對(duì)映體的生理活性存在不同程度的差異，但目前均以外消旋形式上市，而外消旋藥物的純度實(shí)際上只有50％。使用這類藥物所引起的藥效、代謝和毒性等問題已越來(lái)越受關(guān)注。因此開發(fā)單一對(duì)映體的芳香胺醇類藥物，將為藥物使用的有效性和安全性提供保證。
目前合成光學(xué)活性的芳香醇有多種方法，但都不十分理想。E.J.Gorey曾報(bào)道了用手性硼試劑進(jìn)行芳香酮不對(duì)稱還原的方法(Tetrahedron Lett.，30，520-523，1989；J.Org.Chem.，56，442，1991；Tetrahedron lett.，30，5207～5210；Tetrahedron lett.，31，601～604，1990)。美國(guó)專利US4918246，(1990)公開了類似的方法，但這類方法需要用化學(xué)計(jì)量的手性還原劑。Vemishetti報(bào)道了用手性催化劑不對(duì)稱還原芳香酮的方法(Synthetic Commun.，25，1093～1098，1995)，但產(chǎn)物的對(duì)映體過量百分?jǐn)?shù)(ee值)只有29.5％～85.0％，且需用70大氣壓的氫。著名的手性雙膦配合物BLNAP-Ru(II)雖能催化多種芳香酮的不對(duì)稱氫化，但對(duì)簡(jiǎn)單的芳香酮如苯乙酮的不對(duì)稱氫化仍難以實(shí)現(xiàn)(R.Noyori，“Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis”，John Wiley α Sow，Inc.，1994)。
本發(fā)明的目的旨在提供一類含有雙胺-雙膦的手性配體的金屬配合物。用這類配合物作為手性催化劑，在接近室溫和常壓下，順利實(shí)現(xiàn)芳香酮的不對(duì)稱氫化，其化學(xué)收率和光學(xué)收率均達(dá)到91％。
本發(fā)明提供的手性胺膦金屬配合物的結(jié)構(gòu)通式為
其中R1＝H，CH3，C6H5-；R2＝H，CH3，C6H5-；M＝Ru，Rh，Pd，Cu，Ag，Cr，Mo；L＝Cl，Br，CH3COO-，無(wú)。手性胺膦金屬配合物的合成路線如下
其合成步驟如下步驟1鄰-二苯基膦苯甲醛(化合物1)在一種脫水劑存在下，與由R1和R2定義的具光學(xué)活性的鄰二胺(化合物2)在一種囟代烴溶劑中，于15～42℃下攪拌反應(yīng)40～55小時(shí)，尤其是20～30℃下反應(yīng)45～50小時(shí)，然后過濾、減壓蒸除溶劑后所得的產(chǎn)品用C1～C2囟代烴和C1～C3醇混合溶劑重結(jié)晶，得到由R1和R2定義的化合物3(mp.60～63℃)。所說的囟代烴溶劑為C1～C2囟代烴，特別是二氯甲烷或氯仿；脫水劑指的是無(wú)水硫酸鎂，無(wú)水硫酸鈉，無(wú)水氯化鈣或無(wú)水氧化鈣；具光學(xué)活性的鄰二胺為(s)-鄰二胺，(s，s)-鄰二胺，(R)-鄰二胺或(R，R)-鄰二胺，R1和R2為H，C1～C8的烴基或芳基，特別是甲基，苯基，2-萘基或取代芳基，不包括R1和R2同時(shí)為氫的二胺。
步驟2化合物3與過量的硼氫化鈉在甲醇或乙醇溶劑中，于56～78℃下反應(yīng)40～60小時(shí)，加水和氯化銨水溶液，用二氯甲烷，氫仿或乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗，再經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，最后過濾、減壓除去溶劑后得化合物4(mp.59～62℃)，所說的過量的硼氫化鈉指的是化合物3與硼氫化鈉的摩爾比為1∶15～1∶20。
步驟3化合物4與一種過渡金屬配合物在一種溶劑中，于40～130℃下反應(yīng)12～20小時(shí)，反應(yīng)液經(jīng)硅膠柱層析后得化合物5，所說的過渡金屬配合物為Ru，Pd，Cu，Rh，Ag，Cr，Mo的囟化物，腈化物，硼氟化物或羰基化合物；所說的溶劑為二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，氯苯，苯，甲苯或二甲苯。
以配合物5為手性催化劑應(yīng)用于芳香酮的不對(duì)稱還原，在20～30℃、1個(gè)大氣壓下，光學(xué)活性芳香醇化學(xué)產(chǎn)率達(dá)92％，光學(xué)產(chǎn)率91％。具體方法如下
在一種惰性氣氛下，依次將光學(xué)活性手性配合物5、溶劑、芳香酮6和一定量的堿液加入到一反應(yīng)瓶中，芳香酮∶催化劑∶堿的摩爾比為(100～200)∶1∶(1～5)?；旌衔镌谝环N還原劑存在下，在0～50℃下攪拌反應(yīng)5～96小時(shí)，減壓濃縮、硅膠柱層析后得到光學(xué)活性芳香醇。所說的惰性氣氛為氮?dú)饣蚝?；溶劑為C2～C4醇和二氯甲烷或甲苯的混合溶液，特別是乙醇，異丙醇或異丁醇；芳香酮為n＝1～2，苯環(huán)上有1～2個(gè)雜原子取代基，x為氫，氯，溴，酰胺基，酯類或羧基；還原劑為氫氣，硼氫化物或可產(chǎn)生活潑氫化物的試劑體系，如異丙醇-異丙醇鉀，異丙醇-氫氧化鉀或異丁醇-異丁醇鉀。
這類化合物催化芳香酮不對(duì)稱氫化的可能機(jī)理可以Ru的配合物為例來(lái)說明，釕催化體系在堿溶液和還原劑異丙醇-異丙醇鉀存在下，首先iso-Pro-進(jìn)攻釕中心和促進(jìn)Ru-Cl鍵的斷裂，(如

圖1所示，A為芳香酮)，生成異丙烷氧基-釕中間物，然后異丙氧基上的活潑氫轉(zhuǎn)移到釕中心生成活性物種Ru-H，進(jìn)而發(fā)生分子內(nèi)氫轉(zhuǎn)移，生成苯乙醇。反應(yīng)產(chǎn)物釋出后，異丙氧基又與釕活性中心配位，重新生成異丙氧基釕中間物，如此反復(fù)循環(huán)，實(shí)現(xiàn)氫轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)。化合物5具有六配位八面體構(gòu)型，分子具較強(qiáng)剛性，且手性配體(化合物4)的多個(gè)苯環(huán)平面在中心釕原子周圍生成手性立體微環(huán)境，導(dǎo)致高ee值。
本發(fā)明從光學(xué)活性的(R)或(R，R)，(S)或(S，S)二胺出發(fā)，合成了雙膦-雙胺光學(xué)活性手性配體及配合物。并以這些配合物為手性催化劑進(jìn)行芳香酮的不對(duì)稱還原，可在溫和條件下(20～30℃、1大氣壓)進(jìn)行，光學(xué)活性芳香醇化學(xué)產(chǎn)率達(dá)92％，光學(xué)產(chǎn)率高達(dá)91％，且可同等方便地定向控制生成左旋或右旋芳香醇。該催化劑可以推廣應(yīng)用于含有C＝C或C＝N官能團(tuán)底物的不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)，并可用于合成多種具有芳基胺醇類結(jié)構(gòu)的手性藥物的重要中間體。
圖1為手性釕配合物不對(duì)稱催化芳香酮?dú)滢D(zhuǎn)移氫化的可能機(jī)理示意圖。
下面以實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
實(shí)施例1步驟1取2.18g鄰-二苯基膦苯甲醛，0.28g(S)-1，2-丙二胺和5.3g無(wú)水硫酸鈉在30ml二氯甲烷中，25℃下攪拌48小時(shí)，過濾，減壓蒸去溶劑后得2.02g淡黃色晶體3，收率87％，mp.60～63℃。
步驟2將1.85g(S)-3與2.27g硼氫化鈉在乙醇中，78℃下反應(yīng)48小時(shí)，依次加入10ml水和10ml飽和氯化銨。用二氯甲烷萃取三次。萃取液依次用水洗和無(wú)水硫酸鎂干燥。過濾，減壓除去溶劑后得到1.41g淡黃色固體4，收率75％，mp.59～62℃。
元素分析C41H40N2P2實(shí)驗(yàn)值(計(jì)算值)，％C 78.62(79.12)；H 6.50(6.43)；N 4.20(4.50)。IR(KBr)3411m，3057m，1478m，1431vs，1374m，1156m，1089m，1024w，744vs，696vs，545m，497m，cm-1。1H NMR(CDCl3)C6H5-，δ6.87～7.62(28H，m)；phCH2-，δ4.14(2H，m)，3.99(2H，m)；-NH-，δ2.85(2H，s)；
δ2.67(1H，s)；-CH2-，2.63(2H，m)；-CH3，1.07(3H，d，JH-H＝6.3Hz)ppm。31p(CDCl3)δ-15.41，-15.51ppm。
步驟3將0.31g化合物(S)-4與0.24g Ru(DMSO)4Cl2在回流的甲苯中反應(yīng)15小時(shí)，反應(yīng)液經(jīng)硅膠柱分離得到0.32g黃色晶體5(M＝Ru，L＝Cl)，收率81％，mp.226～228℃。
元素分析C41H40N2P2Cl2Ru·0.5C6H14實(shí)驗(yàn)值(計(jì)算值)，％C 63.04(63.11)；H 5.46(5.61)；N 3.35(3.34)。IR(KBr)3450m，3057m，2867m，1474s，1431vs，1027w，1089s，950s，744s，692vs，516vs cm-1。1H NMR(CDCl3)C6H5-，δ6.82～7.34(28H，m)；phCH2-，δ4.80(1H，t，JH-H＝11Hz)，4.75(1H，t，JH-H＝11Hz)，4.06(1H，d，JH-H＝12Hz)，3.70(1H，d，JH-H＝12Hz)；
δ3.54(1H，m)；-NH-，δ4.62(1H，s)，3.95(1H，t，JH-H＝12Hz)；-CH2-，δ3.28(1H，t)，3.01(1H，d)；-CH3，0.91(3H，d，JH-H＝5.8Hz)ppm。31p(CDCl3)δ+45.41，+43.88ppm。
步驟4在氮?dú)夥障?，?.94mg化合物(S)-5溶于24ml異丙醇和1ml甲苯混合液中，加入20mg苯乙酮和0.3ml 0.1M的異丙醇鉀的異丙醇溶液。酮∶催化劑∶堿的摩爾比為100∶1∶3。反應(yīng)物在30℃下，攪拌反應(yīng)46小時(shí)，生成(S)-苯基乙醇，經(jīng)氣相色譜分析(手性毛細(xì)管色譜柱CP-Cyclodextrin-β-2，3，6-M-19，50米長(zhǎng))，化學(xué)收率為92％。(S)-苯基乙醇的對(duì)映體過量百分?jǐn)?shù)(e.e值)為91％。
實(shí)施例2步驟1在實(shí)施例1的步驟1中，改用氫仿代替二氯甲烷，在40℃下反應(yīng)42小時(shí)，減壓除溶劑后得一油狀物，從CH2Cl2/EtOH重結(jié)晶，得1.41g產(chǎn)物3，收率62％。
步驟2在實(shí)施例1的步驟2中，改用甲醇代替乙醇作反應(yīng)溶劑，在56℃下回流反應(yīng)60小時(shí)，得到1.12g產(chǎn)物4，收率60％。
步驟3在實(shí)施例1的步驟3中，改用苯代替甲苯，在80℃下回流20小時(shí)，得到0.25g黃色晶體5(M＝Ru，L＝Cl)，收率52％。
步驟4在實(shí)施例1的步驟4中，用1ml二氯甲烷代替甲苯，攪拌反應(yīng)52小時(shí)后，(S)-苯乙醇的化學(xué)收率和ee值分別為78％和81％。
實(shí)施例3以實(shí)施例1方法制得化合物4，(0.311g，0.5mmol)與鈀腈配合物Pd(CH3CN)2Cl2(0.130g，0.5mmol)在回流的CH2Cl2(15ml)反應(yīng)生成桔紅色溶液和一些沉淀，將反應(yīng)液濃縮至10ml左右，于冰箱中過夜，經(jīng)過濾、乙醚洗后減壓干燥，得0.32g黃色固體((S)-PdCl2(P2N2H4Me))，收率80.1％，mp.186～189℃。
在氦氣氛下，將7.94mg上述化合物(S)-5溶于24ml乙醇和1ml甲苯混合溶液中，加入155mg間-氯苯甲酮。其余條件同實(shí)施例1，反應(yīng)96小時(shí)，生成(S)-間氯苯乙醇的化學(xué)收率和光學(xué)收率分別為96％和88％。
實(shí)施例4以實(shí)施例1方法制得化合物4，然后取0.309g化合物4(0.5mmol)與配合物C7H8Mo(CO)4(0.15g，0.5mmol)在15ml四氫呋喃中回流反應(yīng)16小時(shí)，得一暗紅色溶液，經(jīng)SiO2色譜柱分離，用CH2Cl2為淋洗液，收集的CH2Cl2溶液經(jīng)減壓干燥后得0.32g紫紅色的晶體((S)-P2N2H4MeMo(CO4))，收率77％，mp.143～147℃。
同實(shí)施例1的步驟4，用134mg苯丙酮代替苯乙酮，以上述化合物(S)-5為催化劑，添加0.1M異丙醇鉀0.2ml(苯丙酮∶催化劑∶堿的摩爾比為100∶1∶2)，在30℃攪拌反應(yīng)24小時(shí)后，生成(S)-苯丙醇的化學(xué)收率和光學(xué)收率分別為85％和76％。
實(shí)施例5與實(shí)施例1的方法相同，僅將(S)-1，2-丙二胺改為(R)-1，2-丙二胺，反應(yīng)條件均不變，最后生成(R)-苯乙醇的化學(xué)收率和光學(xué)收率分別為92％和91％。
實(shí)施例6與實(shí)施例1的方法相同，將(S)-1，2-丙二胺用(R)-1，2-丙二胺代替，生成化合物(R)-5，再以間一氯苯甲酮代替苯丙酮，生成(R)-間氯苯乙醇，其化學(xué)收率和光學(xué)收率分別為95％和89％。
權(quán)利要求
1.手性胺膦金屬配合物，其特征在于其結(jié)構(gòu)通式為
其中R1＝H，CH3，C6H5-；R2＝H，CH3，C6H5-；M＝Ru，Rh，Pd，Cu，Ag，Cr，Mo；L＝Cl，Br，CH3COO-，無(wú)。
2.手性胺膦金屬配合物的制備方法，其特征在于合成步驟如下步驟1鄰-二苯基膦苯甲醛(化合物1)在一種脫水劑存在下，與由R1和R2定義的具光學(xué)活性的鄰二胺(化合物2)在一種鹵代烴溶劑中，于15～42℃下攪拌反應(yīng)40～55小時(shí)，然后過濾、蒸除溶劑后再重結(jié)晶，得到由R1和R2定義的化合物3(m.p.60～63℃)，所說的脫水劑為無(wú)水硫酸鎂，無(wú)水硫酸鈉，無(wú)水氯化鈣或無(wú)水氧化鈣，具光學(xué)活性的鄰二胺為(s)-鄰二胺，(s，s)-鄰二胺，(R)-鄰二胺或(R，R)-鄰二胺，R1和R2為H，C1～C8的烴基或芳基；步驟2化合物3與過量的硼氫化鈉在甲醇或乙醇溶劑中，于56～78℃下反應(yīng)40～60小時(shí)，加水和氯化銨水溶液，用二氯甲烷，氫仿或乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗，再經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，最后過濾、減壓除去溶劑后得化合物4(mp.59～62℃)，化合物3與硼氫化鈉的摩爾比為1∶15～1∶20；步驟3化合物4與一種過渡金屬配合物在一種溶劑中，于40～130℃下反應(yīng)12～20小時(shí)，反應(yīng)液經(jīng)硅膠柱層析后得手性胺膦金屬配合物(化合物5)，過渡金屬配合物為Ru，Pd，Cu，Rh，Ag，Cr，Mo的囟化物，腈化物，硼氟化物或羰基化合物，溶劑為二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，氯苯，苯，甲苯或二甲苯。
3.如權(quán)利要求2所述的手性胺膦金屬配合物的制備方法，其特征在于步驟1中化合物1與化合物2的反應(yīng)溫度為20～30℃，反應(yīng)時(shí)間45～50小時(shí)，所說的囟代烴溶劑為二氯甲烷或氯仿，R1和R2為甲基，苯基，2-萘基或取代芳基。
4.手性胺膦金屬配合物在不對(duì)稱催化氫化的應(yīng)用，其特征在于以手性胺膦金屬配合物為芳香酮的不對(duì)稱還原反應(yīng)中的手性催化劑，其方法為在氫氣或氮?dú)鈿夥障?，依次將化合?溶劑、芳香酮和一定量的堿液加入一反應(yīng)瓶中，芳香酮∶催化劑∶堿的摩爾比為(100～200)∶1∶(1～5)，混合物在一種還原劑存在下，在0～50℃下攪拌反應(yīng)5～96小時(shí)，減壓濃縮，硅膠柱層析后得到光學(xué)活性芳香醇，所說的溶劑為C2～C4醇和二氯甲烷或甲苯的混合溶液，還原劑為氫氣，硼氫化物或異丙醇-異丙醇鉀，異丙醇-氫氧化鉀，異丁醇-異丁醇鉀。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種母體結(jié)構(gòu)含二個(gè)氮原子、二個(gè)膦原子和一個(gè)中心金屬離子的金屬配合物及在不對(duì)稱催化氫化的應(yīng)用。本發(fā)明以光學(xué)活性的(R)和(R，R)，(S)或(S，S)二胺出發(fā)，合成了雙膦-雙胺光學(xué)活性手性配合物，并以這些配合物為手性催化劑進(jìn)行芳香酮的不對(duì)稱還原，反應(yīng)可在20～30℃、1大氣壓下進(jìn)行，產(chǎn)物光學(xué)活性芳香醇化學(xué)收率達(dá)92％，光學(xué)收率達(dá)91％。且可定向提供生成左旋或左旋芳香醇，因此可用于合成各種具芳基胺醇類結(jié)構(gòu)的手性藥物的重要中間體。
文檔編號(hào)C07F15/00GK1168889SQ9711260
公開日1997年12月31日 申請(qǐng)日期1997年6月2日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月2日
發(fā)明者高景星, 許翩翩, 黃培強(qiáng), 萬(wàn)惠霖, 蔡啟瑞 申請(qǐng)人:廈門大學(xué)