專利名稱：金屬蛋白酶抑制劑,含有它們的藥物組合物和其藥物用途,其制備方法和中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抑制金屬蛋白酶，尤其是基質(zhì)金屬蛋白酶和腫瘤壞死因子-α轉(zhuǎn)化酶的化合物及其可藥用鹽和可藥用前藥。本發(fā)明還涉及這些化合物、鹽和前藥用于治療人或動(dòng)物的用途。
基質(zhì)金屬蛋白酶(“MMPs”)是一類酶，包括，但不限于膠原酶、明膠酶、matrilysin和溶基質(zhì)素，它們與結(jié)締組織的降解和再模擬有關(guān)。這些酶發(fā)現(xiàn)于與結(jié)締組織有關(guān)的多種類型的細(xì)胞中，例如成纖維細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞。它們具有共同的多種特性，包括鋅和鈣依賴性、分泌酶原和40-50％的氨基酸序列同源。
基質(zhì)金屬蛋白酶降解胞外基質(zhì)的蛋白成分，即發(fā)現(xiàn)于關(guān)節(jié)襯料、間質(zhì)結(jié)締組織、基底膜和軟骨等中的蛋白成分。這些蛋白包括膠原、蛋白聚糖、纖連蛋白和層粘連蛋白(lamanin)。
膠原是哺乳動(dòng)物組織的主要結(jié)構(gòu)蛋白，占哺乳動(dòng)物體總蛋白的三分之一，并且是許多基質(zhì)組織，包括軟骨、骨、腱和皮膚的主要成分。間質(zhì)膠原酶催化I、II、III和X型天然膠原的最初裂解(限速)。這些酶將膠原裂解為在生理溫度下自發(fā)變性的兩個(gè)片段。膠原變性包括剛性卷曲螺旋轉(zhuǎn)化為被稱之為明膠的隨機(jī)螺旋。這些明膠(變性膠原)片段隨后進(jìn)一步通過非特異性酶裂解和降解。因此，膠原酶裂解的凈結(jié)果是基質(zhì)組織結(jié)構(gòu)完整性的喪失(膠原萎陷)，這基本上是一種不可逆性過程。
明膠酶包括兩種不同但高度相關(guān)的酶一種72千道爾頓(kDa)的酶和一種92千道爾頓的酶。前者由成纖維細(xì)胞釋放，后者由單核吞噬細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞、角膜上皮細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、細(xì)胞滋養(yǎng)層和角質(zhì)細(xì)胞釋放。這兩種酶都降解明膠(變性膠原)、IV型(基底膜)和V型膠原、纖連蛋白(發(fā)現(xiàn)于軟結(jié)締組織和基底膜中的高分子量多功能糖蛋白)和不溶性彈性蛋白(發(fā)現(xiàn)于哺乳動(dòng)物結(jié)締組織的承載纖維中的高度交聯(lián)的疏水性蛋白)。
溶基質(zhì)素(1和2)裂解多種基質(zhì)底物，包括層粘連蛋白、纖連蛋白、蛋白多糖及IV和IX型(非螺旋)膠原。
Matrilysin(推定的金屬蛋白酶或PUMP)還降解多種基質(zhì)底物，包括蛋白多糖、明膠、纖連蛋白、彈性蛋白和層粘連蛋白。Matrilysin發(fā)現(xiàn)于單核吞噬細(xì)胞、大鼠子宮外植體和腫瘤細(xì)胞。
在正常組織中，基質(zhì)金屬蛋白酶活性受到嚴(yán)格調(diào)節(jié)。結(jié)果，由這些酶介導(dǎo)的結(jié)締組織破損通常以動(dòng)力學(xué)平衡進(jìn)行，同時(shí)合成新的基質(zhì)組織。
然而在許多病理疾病中，基質(zhì)金屬蛋白酶活性失調(diào)導(dǎo)致胞外基質(zhì)破損失控。這些病癥包括關(guān)節(jié)炎(如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)、牙周疾病、異常血管生成、腫瘤轉(zhuǎn)移和侵入、組織潰瘍(如角膜潰瘍、胃潰瘍或表皮潰瘍)、骨疾病、HIV感染和糖尿病并發(fā)癥。
發(fā)現(xiàn)施用基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑可降低結(jié)締組織降解速率，由此獲得有益的療效。例如，在癌癥研究，第53卷，第2087頁(yè)(1993)中表明合成的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑在豚鼠的卵巢癌模型中體內(nèi)有效，其作用方式明顯與抑制基質(zhì)再模擬一致。還有對(duì)MMP抑制劑的設(shè)計(jì)和用途的綜述，例如參見酶抑制雜志，2，1-22(1987)；藥物化學(xué)進(jìn)展，29，271-334(1992)；當(dāng)今藥物化學(xué)(Current Medicinal Chemistry)，2，743-762(1995)；Exp.Opin.Ther.Patents，5，1287-1296(1995)；和(今日藥物發(fā)現(xiàn))(Drug Discovery Today)，1，16-26(1996)。
基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑還是眾多專利和專利申請(qǐng)的主題，包括美國(guó)專利5189178；美國(guó)專利5183900；美國(guó)專利5506242；美國(guó)專利5552419；美國(guó)專利5455258；歐洲專利申請(qǐng)0438223；歐洲專利申請(qǐng)0276436；WIPO國(guó)際公開號(hào)WO 92/21360；WIPO國(guó)際公開號(hào)WO 92/06966；WIPO國(guó)際公開號(hào)WO 92/09563；WIPO國(guó)際公開號(hào)WO 96/00214；WIPO國(guó)際公開號(hào)WO 95/35276；和WIPO國(guó)際公開號(hào)WO 96/27583，這些文獻(xiàn)的公開內(nèi)容均引入本文以供參考。
腫瘤壞死因子-α(“TNF-α”)是一種細(xì)胞活素，它以28kDa前體產(chǎn)生，以活化的17kDa形式釋放。該活化形式可介導(dǎo)多種體內(nèi)有害作用，包括炎癥、發(fā)熱、心血管作用、出血、凝固和類似于急性感染和休克期間觀察到的急性期反應(yīng)。長(zhǎng)期攝入TNF-α可引起惡病質(zhì)和厭食；過量TNF-α蓄積可致命。
TNF-α轉(zhuǎn)化酶是一種與TNF-α生物合成有關(guān)的金屬蛋白酶。抑制TNF-α轉(zhuǎn)化酶可抑制TNF-α的產(chǎn)生。
由于在數(shù)種疾病中均注意到有過量TNF-α產(chǎn)生，其特征為MMP介導(dǎo)的組織降解，包括多發(fā)性硬化、關(guān)節(jié)炎和癌癥，因此抑制MMP和TNF-α轉(zhuǎn)化酶的化合物對(duì)于治療和預(yù)防涉及這兩種機(jī)制的疾病特別有益。雖然抑制MMP活性和TNF-α產(chǎn)生的化合物已公開于WIPO國(guó)際公開號(hào)WO94/24140和WO 94/02466，這些文獻(xiàn)的公開內(nèi)容均引入本文以供參考，但仍需要有效的MMP和/或TNF-α轉(zhuǎn)化酶抑制劑。
由于它們有益的療效，因此需要有效的金屬蛋白酶活性抑制劑。因此，本發(fā)明涉及某些抑制金屬蛋白酶，如MMPs和TNF-α轉(zhuǎn)化酶的化合物、它們的可藥用前藥、鹽和溶劑化物，含有它們的藥物組合物和它們的使用方法，以及它們的制備方法和中間體。其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在下面的說明書中描述，其中的部分內(nèi)容將由說明書清晰展現(xiàn)或可由本發(fā)明的實(shí)踐獲知。
為獲得這些和其它優(yōu)點(diǎn)，本發(fā)明提供式1化合物或者其可藥用前藥、鹽或溶劑化物
其中Z是O或S；V是二價(jià)基團(tuán)，它與C*和N一起形成有六個(gè)環(huán)原子的環(huán)，其中所述的環(huán)原子除C*和N外彼此獨(dú)立地是不被取代的或被適宜取代基取代，并且至少一個(gè)所述的其它環(huán)原子是選自O(shè)、N和S的雜原子，其它的為碳原子；Ar是芳基或雜芳基。
優(yōu)選的式1化合物包括式1-a化合物或者其可藥用前藥、鹽或溶劑化物
其中W、X和Y彼此獨(dú)立地是CR1R2、C＝O、S、S＝O、SO2、O、N-R3或N+(O-)-R4，其中R1和R2獨(dú)立地選自H和適宜的有機(jī)基團(tuán)，或其中R1和R2一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，R3是氫或適宜的有機(jī)基團(tuán)，并且R4是烷基，條件是W、X和Y中的至少一個(gè)，但不是全部選自CR1R2和C＝O。
本發(fā)明還涉及通過施用式1或1-a化合物或者其可藥用前藥、鹽或溶劑化物抑制金屬蛋白酶，如MMP或TNF-α轉(zhuǎn)化酶活性的方法。本發(fā)明還涉及含有有效量式1或式1-a化合物或者其可藥用前藥、鹽或溶劑化物的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及一種用下列一種或多種反應(yīng)制備式1或式1-a化合物的方法，其中下式中的變項(xiàng)如第7頁(yè)下部至第9頁(yè)上部所定義(1)在足以形成式3化合物的條件下，將式2化合物或其鹽或溶劑化物
轉(zhuǎn)化為式3化合物或其鹽或溶劑化物；
(2)在足以形成式4化合物或者其鹽或溶劑化物的條件下，將上式3化合物或者其鹽或溶劑化物轉(zhuǎn)化為式4化合物或者其鹽或溶劑化物；
(3)在足以形成式4化合物或者其鹽或溶劑化物的條件下，將上式2化合物或者其鹽或溶劑化物轉(zhuǎn)化為式4化合物或者其鹽或溶劑化物；(4)在足以形成式6化合物或者其鹽或溶劑化物的條件下，將上式5化合物或者其鹽或溶劑化物
轉(zhuǎn)化為式6化合物或者其鹽或溶劑化物；
(5)在足以形成式7化合物或者其鹽或溶劑化物的條件下，將上式6化合物或者其鹽或溶劑化物轉(zhuǎn)化為式7化合物或者其鹽或溶劑化物；
(6)在足以形成式7化合物或者其鹽或溶劑化物的條件下，將上式11化合物或者其鹽或溶劑化物轉(zhuǎn)化為式7化合物或者其鹽或溶劑化物；
(7)在足以形成式11化合物或者其鹽或溶劑化物的條件下，將上式5化合物或者其鹽或溶劑化物轉(zhuǎn)化為式11化合物或者其鹽或溶劑化物；(8)在足以形成式8化合物
或其鹽或溶劑化物的條件下，將上式7化合物或其鹽或溶劑化物，或者上式11化合物或其鹽或溶劑化物與上式4化合物或其鹽或溶劑化物反應(yīng)；(9)在足以形成式9化合物或者其鹽或溶劑化物的條件下，將上式8化合物或者其鹽或溶劑化物轉(zhuǎn)化為式9化合物或者其鹽或溶劑化物；
(10)在足以形成式9化合物或者其鹽或溶劑化物的條件下，將上式4化合物或者其鹽或溶劑化物轉(zhuǎn)化為式9化合物或者其鹽或溶劑化物；(11)在足以形成式9化合物或者其鹽或溶劑化物的條件下，將上式7化合物或者其鹽或溶劑化物轉(zhuǎn)化為式9化合物或者其鹽或溶劑化物；(12)在足以形成式10或者其鹽或溶劑化物化合物的條件下，將上式9化合物或者其鹽或溶劑化物轉(zhuǎn)化為式10化合物或者其鹽或溶劑化物；
(13)在足以形成式10化合物或者其鹽或溶劑化物的條件下，將上式7化合物或者其鹽或溶劑化物轉(zhuǎn)化為式10化合物或者其鹽或溶劑化物。
在所述轉(zhuǎn)化和反應(yīng)中，適用下述定義D是N或C-R16，其中R16是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，Z是O或S，J是鹵素、1，2，4-三唑基、苯并三唑基或咪唑-1-基，R1和R2如上所定義，并且Q是環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或下式的基團(tuán)
其中A是C或Si，并且R8、R9和R10獨(dú)立地選自H和任意適宜的有機(jī)基團(tuán)，或者它們的鹽或溶劑化物，條件是對(duì)于上述轉(zhuǎn)化反應(yīng)(1)，當(dāng)D是C-R16時(shí)，R6是雜芳基，并且對(duì)于上述轉(zhuǎn)化反應(yīng)(4)，式6化合物或其鹽或溶劑化物不是二酯并且Q不是甲基、乙基、異丙基、正丁基、-CH2-苯基，
再有，本發(fā)明涉及上式3、4、6、7、8和9的化合物。對(duì)于上式3化合物、鹽或溶劑化物而言，當(dāng)D是C-R16時(shí)，R16是雜芳基。并且式6化合物、其鹽或溶劑化物不是二酯。另外，對(duì)于式6化合物、其鹽或溶劑化物而言，Q不是甲基、乙基、異丙基、正丁基、-CH2-苯基，
下面將更詳細(xì)地討論上述的化合物、組合物和方法的優(yōu)選實(shí)施方案。
除非另有說明，本發(fā)明申請(qǐng)中采用下列定義“烷基”是指飽和和/或不飽和的碳原子和氫原子的直鏈或支鏈一價(jià)基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、乙烯基、戊烯基、丁烯基、丙烯基、乙炔基、丁炔基、丙炔基、戊炔基和己炔基等，它們可以是未取代的(即，僅含碳和氫)或被一個(gè)或多個(gè)下述定義的適宜取代基取代。
“O-烷基”或“烷氧基”是指與烷基相連的氧，其中的烷基如上所定義。
“環(huán)烷基”是指含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)碳環(huán)原子的非芳族一價(jià)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，它們各自可以是飽和的或不飽和的，并且它們可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)下述定義的適宜取代基取代，它們可與一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基稠合，這些基團(tuán)本身可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)適宜的取代基取代。環(huán)烷基的代表性實(shí)例包括，但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-5-基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[3.2.1]壬基、雙環(huán)[4.3.0]壬基、雙環(huán)[4.4.0]癸基、2，3-二氫化茚-1-基、2，3-二氫化茚-2-基、1，2，3，4-四氫化萘-1-基、1，2，3，4-四氫化萘-2-基和金剛烷基等。
“雜環(huán)烷基”是指非芳族一價(jià)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，它們是飽和的或不飽和的，含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18個(gè)環(huán)原子，并且包括1、2、3、4或5個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子，其中該基團(tuán)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)如下定義的適宜取代基取代，并且它們可與一個(gè)或多個(gè)環(huán)烷基、芳基或雜芳基稠合，這些基團(tuán)本身可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)適宜的取代基取代。雜環(huán)烷基的代表性實(shí)例包括，但不限于氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫-2H-1，4-噻嗪基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，3-二烷基、1，4-二烷基、1，3-氧硫雜戊環(huán)基(oxathiolanyl)、1，3-氧硫雜環(huán)己烷基、1，3-二噻烷基、氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基、氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬基、氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬基、氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚基和1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷基等。
“芳基”是指含6、10、14或18個(gè)碳環(huán)原子的芳族一價(jià)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，它們可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)如下定義的適宜取代基取代，它們可與一個(gè)或多個(gè)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基稠合，這些基團(tuán)本身可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)適宜的取代基取代。芳基的代表性實(shí)例包括，但不限于苯基、萘基、芴-2-基和2，3-二氫化茚-5-基等。
“雜芳基”是指含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18個(gè)環(huán)原子的芳族一價(jià)單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)包括1、2、3、4或5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，它們可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)如下定義的適宜取代基取代，并且它們可與一個(gè)或多個(gè)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或芳基稠合，這些基團(tuán)本身可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)適宜的取代基取代。雜芳基的代表性實(shí)例包括，但不限于吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、咔唑基、嘌呤基、蝶啶基、吖?；?、菲咯啉基、吩噁嗪基和吩噻嗪基等。
“?；笔侵?C(O)-R-基團(tuán)，其中R是任何如下定義的適宜取代基。
“磺?；笔侵?S(O)(O)-R-基團(tuán)，其中R是任何如下定義的適宜取代基。
術(shù)語(yǔ)“適宜取代基”是指本領(lǐng)域普通專業(yè)技術(shù)人員所知的、對(duì)本發(fā)明化合物的抑制活性沒有不利影響的取代基。適宜取代基的代表性實(shí)例包括，但不限于氧基、烷基、羥基、鹵素、氰基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、三烷基硅烷基、式(A)基團(tuán)
(其中Ra是氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基)、式(B)基團(tuán)
(其中Ra是氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基)、式(C)基團(tuán)
(其中Rb和Rc獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基)、式(D)基團(tuán)
(其中Rd是氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基或酰氨基；并且Re是氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、氨基、烷氨基或二烷氨基)、式(E)基團(tuán)
(其中Rf是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基)、式(F)基團(tuán)
(其中Rg和Rh獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基)、式(G)基團(tuán)
(其中Ri是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或式(A)、式(B)、式(C)、式(H)或式(K)的基團(tuán))式(H)基團(tuán)
其中R1是氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、氨基，或者是式(A)、式(B)、式(C)或式(D)基團(tuán)；并且其中Rk是氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基，或者是式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)或式(F)的基團(tuán))、式(J)基團(tuán)
(其中R1是氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或式(C)基團(tuán))和式(K)基團(tuán)
(其中Rm和Rn獨(dú)立地是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基)。
術(shù)語(yǔ)“適宜的有機(jī)基團(tuán)”是指是指本領(lǐng)域普通專業(yè)技術(shù)人員所知的、對(duì)本發(fā)明化合物的抑制活性沒有不利影響的有機(jī)基團(tuán)。適宜有機(jī)基團(tuán)的代表性實(shí)例包括，但不限于氧基、烷基、羥基、鹵素、氰基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、三烷基硅烷基和如上定義的式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)和(K)基團(tuán)。
“羥基”是指-OH基團(tuán)。
“氧基”是指二價(jià)基團(tuán)＝O。
“鹵素”是指任何-F、-Cl、-Br或-I基團(tuán)。
“氰基”是指-C≡N基團(tuán)。
“硝基”是指-NO2基團(tuán)。
“三烷基硅烷基”是指-SiRpRqRs基團(tuán)，其中Rp、Rq和Rs各自獨(dú)立地是烷基。
“羧基”是指式(B)基團(tuán)，其中Rt是氫。
“烷氧羰基”是指式(B)基團(tuán)，其中Rt是如上定義的烷基。
“氨基甲?；笔侵甘?C)基團(tuán)，其中Rt和Rt均是氫。
“氨基”是指-NH2基團(tuán)。
“烷氨基”是指-NHRu基團(tuán)，其中Ru是如上定義的烷基。
“二烷氨基”是指-NRuRv基團(tuán)，其中Ru和Rv相同或不同，各自是如上定義的烷基。
“可藥用前藥”是指在生理?xiàng)l件下或通過溶劑分解可轉(zhuǎn)化為式1或1-a化合物的化合物。
“可藥用溶劑化物”是指保留了式1或1-a化合物的生物有效性和生物活性成分特性的溶劑化物。
可藥用溶劑化物的實(shí)例包括，但不限于式1或1-a化合物與水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺結(jié)合。
在固體劑型的情況下，應(yīng)理解為本發(fā)明化合物可以不同形式存在，例如穩(wěn)定和亞穩(wěn)定結(jié)晶形式及各向同性和非晶體形式，所有這些均應(yīng)包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
“可藥用鹽”是指保留了游離酸和堿的生物有效性和特性并且不是生物學(xué)或其它不需要的那些鹽。
可藥用鹽的實(shí)例包括，但不限于硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸氫鈉、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁烯-1，4-二酸鹽、己烯-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和扁桃酸鹽。
如果本發(fā)明化合物是堿，則所需的鹽可通過本領(lǐng)域公知的任意適宜方法制備，包括用無機(jī)酸或者有機(jī)酸處理游離堿，所述無機(jī)酸是例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等，所述有機(jī)酸是例如乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、吡喃糖苷酸(如葡糖醛酸和半乳糖醛酸)、α-羥基酸(如檸檬酸和酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸和谷氨酸)、芳香酸(如苯甲酸和肉桂酸)或磺酸(如對(duì)甲苯磺酸或乙磺酸)等。
如果本發(fā)明化合物是酸，則可通過本領(lǐng)域公知的任意適宜方法制備，包括用無機(jī)或有機(jī)堿例如胺類(伯胺、仲胺或叔胺)、堿金屬或堿土金屬氫氧化物等處理游離堿。適宜鹽的代表性實(shí)例包括由氨基酸(如甘氨酸和精氨酸)、氨、伯胺、仲胺和叔胺及環(huán)狀胺(如哌啶、嗎啉和哌嗪)得到的有機(jī)鹽，以及由鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰得到的無機(jī)鹽。
另一種優(yōu)選的化合物是式1-f或其可藥用前藥或可藥用鹽
其中V定義如上并且Ar是單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基。更優(yōu)選的是式1-g化合物或者其可藥用前藥或可藥用鹽
其中W和X獨(dú)立地選自CH2、C＝O、S、S＝O、O、N-R3和N+(O-)-R4，其中R3是氫原子或適宜的取代基，R4是C1-C7烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的一價(jià)飽和烴基，它可任意地被一個(gè)或多個(gè)適宜的取代基取代，條件是當(dāng)W是CH2或C＝O時(shí)，X不是CH2或C＝O；并且R1和R2獨(dú)立地選自氫原子、C1-C7烷基、-C(O)OR17或-C(O)NR17R18，其中R17和R18獨(dú)立地選自氫和烷基，并且其中的烷基是直鏈或支鏈的一價(jià)飽和烴基，它可任意地被一個(gè)或多個(gè)適宜的取代基取代，或者R1和R2一起形成單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)烷基。
在上述的式1、1-a、1-f和1-g中，Ar優(yōu)選是單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基。當(dāng)Ar是單環(huán)芳基時(shí)，優(yōu)選是未取代或在間位或?qū)ξ槐贿m宜取代基取代的。所述取代基優(yōu)選是鹵素原子、芳基或雜芳基、烷氧基或烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的一價(jià)飽和烴基，它可任意地被一個(gè)或多個(gè)適宜的取代基取代。Ar更優(yōu)選是在對(duì)位被鹵素原子、烷氧基或單環(huán)雜芳基取代的芳基。本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案包括其中Ar是4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4(咪唑-1-基)苯基或4-(咪唑-2-基)苯基的那些化合物。當(dāng)Ar是單環(huán)雜芳基時(shí)，Ar優(yōu)選是吡啶-4-基。
在式1-a中，Y優(yōu)選是CR1R2，其中R1和R2獨(dú)立地選自H或任意適宜的有機(jī)基團(tuán)。R1和R2優(yōu)選獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜芳基、OR5、SR5、NR5R6和C(O)R7，其中R5是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或C(O)NR13R14，其中R13和R14獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基、或者R13和R14與相連的氮原子一起形成雜環(huán)烷基，R6是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、C(O)O-R15、
C(O)S-R15或SO2-R15，其中R15是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，R7是OH、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、O-烷基、NR13R14或O-R15，其中R13、R14和R15獨(dú)立地定義如上，或者R1和R2一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。R1和R2更優(yōu)選各自是甲基。
在式1-a和1-g中，R3優(yōu)選是氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、C(O)-NR13R14、C(O)-OR15、C(O)-SR15、SO2-R15或C(O)-R13，其中R13和R14獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，或者R13和R14與相連的氮原子一起形成雜環(huán)烷基，并且R15是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
優(yōu)選當(dāng)W是CH2或N-R3時(shí)，X是S、S＝O、O、N-R3、N+(O-)-R4或C＝O。更優(yōu)選當(dāng)W是CH2時(shí)，X是O、S＝O或N-R3，并且R3是適宜的取代基，優(yōu)選是氫原子、烷基(其中所述烷基是直鏈或支鏈的一價(jià)飽和烴基，它可任意地被一個(gè)或多個(gè)適宜取代基取代)、C(O)-R17、C(O)O-R17、C(O)NH-R17、C(O)NR17R18、SO2-R19，其中R17和R18各自獨(dú)立地選自烷基(其中所述烷基是直鏈或支鏈的一價(jià)飽和烴基，它可任意地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代)，并且其中R19是單環(huán)芳基或定義如上的烷基。R3更優(yōu)選是氫原子、C1-C7烷基或SO2-R19，其中R19是烷基。當(dāng)W是CH2時(shí)，X最優(yōu)選是O、S、S＝O、N-H、N-(SO2CH3)或N-(C1-C7烷基)。
此外，當(dāng)W是N-R3時(shí)，X優(yōu)選是C＝O并且R3優(yōu)選是氫原子或烷基，更優(yōu)選是氫原子。
本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案包括式1-a和1-g化合物，其中X是S、S＝O、O、N-R3或N+(O-)-R4并且W是CH2；或者X是S、O或N-R3并且W是C＝O；或者X是C＝O并且W是N-R3；或X是CH2并且W是O、S或N-R3，其中R3是C(O)-R17，其中R17定義如上。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，R1和R2優(yōu)選彼此獨(dú)立是氫原子或甲基，且Ar優(yōu)選是未取代的或?qū)ξ槐贿m宜取代基取代的芳基，所述取代基優(yōu)選是鹵素原子、烷氧基或雜芳基。R1和R2更優(yōu)選是相同的并且Ar是對(duì)位被氟原子、氯原子、甲氧基或咪唑基取代的芳基。
本發(fā)明優(yōu)選所述方案中的代表性實(shí)例包括，但不限于3(S)-N-羥基-2，2-二甲基-4-(4-(4-(咪唑-2-基)苯氧基)苯磺?；?-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺和3(S)-N-羥基-2，2-二甲基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺?；?-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺。
本發(fā)明的其它優(yōu)選實(shí)施方案包括那些化合物，其中Y是N-R3，其中R3是C(O)-R17、C(O)O-R17、C(O)NH-R17、C(O)NR17R18、SO2-R19，其中R17和R18各自獨(dú)立地是烷基，其中所述的烷基是直鏈或支鏈的一價(jià)飽和烴基，它可任意地被一個(gè)或多個(gè)適宜取代基取代，并且其中R19是單環(huán)芳基或如上定義的芳基。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，當(dāng)其中X是N-R3，R3是氫原子、烷基或烷基磺?；鼉?yōu)選是氫原子、甲基或甲磺?；?。本發(fā)明這些優(yōu)選實(shí)施方案的代表性實(shí)例包括，但不限于(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-4-(甲磺?；?-哌嗪-2-甲酰胺，(R)-N-羥基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺?；?-4-(甲磺?；?-哌嗪-2-甲酰胺，(R)-N-羥基-1-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯磺?；?-4-(甲磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺，(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-4-甲基哌嗪-2-甲酰胺，(R)-N-羥基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺?；?-4-甲基哌嗪-2-甲酰胺，(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-哌嗪-2-甲酰胺，(R)-N-羥基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺，3(S)-N-羥基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氫-2H-噻嗪-3-甲酰胺，2(R)-3，3-二甲基-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-哌嗪-2-甲酰胺，2(R)-3，3-二甲基-N-羥基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺，2(R)-3，3-二甲基-N-羥基-1-(4-(4-溴苯氧基)苯磺?；?-哌嗪-2-甲酰胺，2(R)-1-(4-(4-(氯苯氧基苯磺?；?-N-羥基-3，3，4-三甲基哌嗪-2-甲酰胺，2(R)-1-(4-(4-(氟苯氧基苯磺酰基)-N-羥基-3，3，4-三甲基哌嗪-2-甲酰胺，3(S)-N-羥基-4-(4-(4-氯苯基硫基)苯磺?；?2，2-二甲基-四氫-2H-噻嗪-3-甲酰胺，3(S)-N-羥基-4-(4-(4-氟苯基硫基)苯磺?；?2，2-二甲基-四氫-2H-噻嗪-3-甲酰胺，2(R)-3，3-二甲基-N-羥基-1-(4-(4-氟苯基硫基)苯磺?；?-哌嗪-2-甲酰胺，2(R)-3，3-二甲基-N-羥基-1-(4-(4-氯苯基硫基)苯磺?；?-哌嗪-2-甲酰胺，2(R)-1-(4-(4-(氟苯基硫基)苯磺?；?-N-羥基-3，3，4-三甲基哌嗪-2-甲酰胺，2(R)-1-(4-(4-(氯苯基硫基)苯磺?；?-N-羥基-3，3，4-三甲基哌嗪-2-甲酰胺，2(R)，3(S)-N-羥基-4-(4-(吡啶-4-基)氧)苯磺?；?-2-甲基-四氫-2H-噻嗪-3-甲酰胺，2(R)，3(S)-N-羥基-4-(4-吡啶-4-基)硫基)苯磺酰基)-2-甲基-四氫-2H-噻嗪-3-甲酰胺，和下式的化合物
本發(fā)明化合物還以單體立體異構(gòu)體、外消旋體和/或?qū)τ丑w混合物和/或非對(duì)映體的形式存在。所有這些單體立體異構(gòu)體、外消旋體和它們的混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
在式1-a和1-g中，帶有異羥肟酸酯(hydroxamate)的碳，即以“*”表示的碳原子，當(dāng)X是CH2、C＝O、O、N-R3或N+(O-)-R4時(shí)，是“R”構(gòu)型，但X是S或S＝O時(shí)，是“S”構(gòu)型。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)清楚所示這些構(gòu)型的差別是Cahn-Ingold-Prelog系統(tǒng)排序規(guī)則的結(jié)果。當(dāng)X是S＝O時(shí)，硫原子也優(yōu)選是“R”構(gòu)型，而帶有異羥肟酸酯的碳原子優(yōu)選是“S”構(gòu)型。即是下式的優(yōu)選化合物
其中X、W、Y、Z和Ar如上式1-a中所定義。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解的那樣，具有一個(gè)手性中心(即，一個(gè)非對(duì)稱碳原子)的光學(xué)純化合物必是兩種可能對(duì)映體之一(即，對(duì)映體純的)，具有不止一個(gè)手性中心的光學(xué)純化合物均是非對(duì)映體純和對(duì)映體純的。本發(fā)明化合物優(yōu)選以至少90％光學(xué)純形式使用，即含至少90％單體異構(gòu)體(80％對(duì)映體過量(“e.e.”)或非對(duì)映體過量(“d.e.”))，更優(yōu)選以至少95％光學(xué)純(90％ e.e.或d.e.)，更優(yōu)選以至少97.5％光學(xué)純(95％ e.e.或d.e.)，并最優(yōu)選以至少99％光學(xué)純(98％e.e.或d.e.)形式使用。
在上述的方法和中間體中，對(duì)于1、2和8-12的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，化合物3、4、8、9和10中的D優(yōu)選是N。對(duì)于2、8和10的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，化合物4中的J優(yōu)選是Cl。在2、8和10轉(zhuǎn)化中使用的特別優(yōu)選的式4中間體是式4a和4b的鹽
對(duì)于5和6和8-13的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，化合物7、8和9中當(dāng)Q是式
基團(tuán)并且A是C時(shí)，R8優(yōu)選是H、烷基、O-烷基、S-烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、C≡N或C(O)R11，其中R11是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，并且R9和R10獨(dú)立地選自H、烷基和芳基。對(duì)于這些轉(zhuǎn)化反應(yīng)和化合物，當(dāng)A是Si時(shí)，R8、R9和R10優(yōu)選獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基和芳基。對(duì)于這些轉(zhuǎn)化反應(yīng)和化合物，Q更優(yōu)選是CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CH2-CH＝CH、CH2C≡N或下式的基團(tuán)
其中R12是CH3或CH(CH3)2。在4的轉(zhuǎn)化反應(yīng)和化合物6中，本發(fā)明方法和化合物的優(yōu)選實(shí)施方案是那些當(dāng)Q是如上所示的A(R8)(R9)(R10)并且A是C時(shí)，R8優(yōu)選是氫、烷基、O-烷基、S-烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、C≡N或C(O)R11，其中R11是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，并且R9和R10獨(dú)立地選自H、烷基和芳基。對(duì)于相同的轉(zhuǎn)化反應(yīng)和化合物，當(dāng)A是Si時(shí)，R8、R9和R10優(yōu)選獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基和芳基。對(duì)于該轉(zhuǎn)化反應(yīng)和化合物，Q更優(yōu)選是CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CH2-CH＝CH、CH2C≡N或下式的基團(tuán)
其中R12是CH3或CH(CH3)2。
對(duì)于3-13的轉(zhuǎn)化反應(yīng)和中間體6、7、8和9，R1和R2優(yōu)選各自是甲基。
在8和9的轉(zhuǎn)化反應(yīng)中使用的特別優(yōu)選的式8化合物是式8a(其中D是N，R1和R2各自是甲基，并且Z是O)和8b(其中D是N，R1和R2各自是甲基，并且Z是S)化合物。對(duì)于化合物9和10，D優(yōu)選是N，且R1和R2優(yōu)選各自是甲基。
本發(fā)明還涉及抑制例如哺乳動(dòng)物組織金屬蛋白酶活性的方法，該方法通過施用式1、1-a、1-f或1-g化合物或者它們的可藥用前藥、鹽或溶劑化物實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明化合物作為金屬蛋白酶，例如MMP(包括溶基質(zhì)素、膠原酶、明膠酶和/或matrilysin)和/或TNF-α轉(zhuǎn)化酶活性抑制劑的活性可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任意方法測(cè)定，包括體內(nèi)和/或體外測(cè)定法。適合的活性測(cè)定方法的實(shí)例包括Anal.Biochem.，vol.147，p.437(1985)，Anal.Biochem.，vol.180，p.110(1989)，F(xiàn)EBS，vol.96，p.263(1992)和歐洲專利申請(qǐng)第0606046號(hào)中所述的那些。
式1、1-a、1-f或1-g或者它們的可藥用前藥、鹽或溶劑化物的給藥可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任意可接受方式給藥。適宜給藥方式的代表性實(shí)例包括口服、經(jīng)鼻、非胃腸、局部、經(jīng)皮和直腸給藥。給藥方式優(yōu)選是口服。
本發(fā)明式1、1-a、1-f或1-g或者它們的可藥用前藥、鹽或溶劑化物可作為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何適宜藥物形式的藥物組合物給藥。適宜的藥物形式包括，但不限于固體、半固體、液體或凍干制劑，如口服的片劑、粉末、膠囊、栓劑、懸浮劑和氣霧劑。優(yōu)選的藥物形式是口服給藥的片劑或膠囊。藥物組合物可含有適宜的賦形劑、稀釋劑、載體以及其它藥物活性成分，這取決于使用目的。
制備適宜藥物形式的藥物組合物可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法。例如藥物制劑可按照藥物工作者的常規(guī)技術(shù)制備，包括如制備片劑所需的混合、制粒和壓片步驟，或如果合適包括混合、填充和溶解組分的步驟，得到所需的口服、非胃腸、局部、陰道內(nèi)、鼻內(nèi)、氣管內(nèi)、眼內(nèi)、耳內(nèi)和/或直腸給藥產(chǎn)品。這些方法的代表性實(shí)例包括Remington’s PharmaceuticalSciences，18th edition(1990)中描述的那些方法。
在藥物組合物中可使用固態(tài)或液態(tài)可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。固態(tài)載體的代表例包括淀粉、乳糖、二水合磷酸鈣、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、金合歡膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液態(tài)載體的代表例包括糖漿、花生油、橄欖油、鹽水溶液和水。載體或稀釋劑可包括適宜的緩釋材料，如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，它們可單獨(dú)使用或與蠟混合使用。當(dāng)使用液態(tài)載體時(shí)，制劑可以呈糖漿、酏劑、乳液、軟明膠膠囊、無菌注射液(如溶液)或非水性或水性液態(tài)懸浮液形式。
藥物組合物的劑量含有至少治療有效量活性化合物(即，式1、1-a、1-f或1-g化合物或它們的可藥用前藥、鹽或溶劑化物)，優(yōu)選制備成一個(gè)或多個(gè)藥物劑量單位。以哺乳動(dòng)物為治療對(duì)象的代表性劑量單位含有0.1-500mg的活性化合物/千克治療對(duì)象體重，優(yōu)選0.1-200mg，更優(yōu)選50mg或更低，甚至更優(yōu)選約10mg或更低/千克治療對(duì)象體重。所選擇的劑量可通過給藥的任意已知方法施用于哺乳動(dòng)物，如需通過抑制金屬蛋白酶活性介入治療的人類患者，所述方法包括如作為軟膏或乳劑局部給藥；如作為栓劑直腸給藥；口服給藥；通過注射經(jīng)非胃腸道給藥；或陰道內(nèi)、鼻內(nèi)、氣管內(nèi)、耳內(nèi)或眼內(nèi)輸注連續(xù)給藥。
本發(fā)明化合物、鹽、溶劑化物和/或前藥的給藥量依多種因素的不同而變化，這些因素包括所抑制的特定金屬蛋白酶、需抑制的程度、需抑制的哺乳動(dòng)物組織的性質(zhì)、使用的特定本發(fā)明化合物的代謝穩(wěn)定性和活性和給藥方式。按照本領(lǐng)域已知的方法，專業(yè)技術(shù)人員十分容易確定適宜的劑量。本發(fā)明式1、1-a、1-f或1-g或者它們的可藥用前藥、鹽或溶劑化物的給藥量在0.1mg/kg體重-100mg/kg體重/天。
本發(fā)明化合物、其鹽、溶劑化物和前藥可采用本領(lǐng)域已知的技術(shù)，使用易得的原料制備。制備本發(fā)明化合物的代表性方法如下所述。在下面的方案中，除非另有說明，W、X、Y、Z、Ar、R1和R2如上文所定義。
本發(fā)明的式1-a化合物優(yōu)選通過將式12-a化合物(其中M是羥基)與羥胺在適宜肽偶聯(lián)試劑的存在下反應(yīng)。適宜偶聯(lián)試劑的代表例包括1，1’-羰基二咪唑、N-(二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺(“EDC”)、苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽或惰性極性溶劑如二甲基甲酰胺中的丙烷膦酸酐(“DMF”)。
或者，式12-b化合物(其中M是鹵素，如氯)可與羥胺在適宜混合溶劑如叔丁醇-四氫呋喃(“THF”)-二氯甲烷中反應(yīng)，優(yōu)選在0-25℃反應(yīng)，得到式1-a的異羥肟酸酯。
式12-b化合物優(yōu)選以無需分離即可直接用于下步反應(yīng)的形式制備。例如該類化物可通過式12-a化合物與適宜的鹵化試劑，如亞硫酰氯或草酰氯，優(yōu)選在催化量二甲基甲酰胺的存在下并優(yōu)選在適宜的溶劑，如二氯甲烷中于0℃-室溫溫度下反應(yīng)制備。
或者，上述的偶聯(lián)反應(yīng)可與式12-a或12-b化合物和氧被護(hù)的羥胺(即，其中Pg是本領(lǐng)域公知的適宜保護(hù)基，如芐基、叔丁基、叔丁基二甲硅烷基或叔丁基二苯硅烷基和/或T.W.Greene和P.G.M.Wuts在有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基(1991)中描述的那些基團(tuán)，該文獻(xiàn)引入本文以供參考)一起進(jìn)行，得到式13化合物。式13化合物脫保護(hù)得到式1-a化合物。式13化合物的適宜脫保護(hù)方法是本領(lǐng)域公知的，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基(1991)描述的方法。
式12-a化合物可使用通過堿水解相應(yīng)的酯12-c(其中M＝OQ，且Q是適宜的保護(hù)基，如甲基、乙基、烯丙基、芐基或叔丁基)制備，該反應(yīng)使用適宜的含水堿，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，優(yōu)選在均相水-有機(jī)溶劑混合液中于0℃-25℃進(jìn)行?；蛘?，這些化合物也可通過酸水解相應(yīng)的酯制備，該反應(yīng)使用適宜的含水酸，如鹽酸的二噁烷水溶液于適宜溫度，優(yōu)選在50℃-100℃之間進(jìn)行。也可采用其它本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的酯轉(zhuǎn)化為酸的方法，例如用氫和鈀炭氫解芐基酯、在無水條件下由酸促進(jìn)的叔丁酯的裂解和鈀催化的烯丙基酯裂解。
其中R3是烷基的式1-c化合物(即，其中W是CH2并且Y是CR1R2和X是N-R3的式1-a化合物)可直接由式1-b化合物，例如通過用適宜的烷基化試劑，如烷基鹵化物或烷基磺酸酯在適宜的溶劑中于合適溫度下，如THF于0℃-50℃下制備。
其中R3是烷基磺?；蚍蓟酋；氖?-c化合物可由式1-b化合物直接制備。例如將式1-b化合物用2當(dāng)量三甲基氯硅烷在過量叔胺堿，如4-甲基嗎啉的存在下、在非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷中于25℃處理，然后用烷基磺酰氯或芳基磺酰氯于0℃-25℃處理，經(jīng)常規(guī)的水溶液后處理后，得到其中R3是烷基磺?；蚍蓟酋；氖?-c化合物。類似地，式1-b化合物可與合適的親電性羰基試劑反應(yīng)，得到其中R3是CO-R3并且R3是任何適宜的有機(jī)基團(tuán)的式1-c化合物。
式16化合物(即，其中W和Y是CH2并且X是N-R3的式12-a)可按照下述方案制備。
將市售的外消旋哌嗪-2-甲酸與適宜親電試劑R3-Lg(其中Lg是任何適宜的離去基團(tuán))在使反應(yīng)主導(dǎo)性地發(fā)生于N-4位的條件下反應(yīng)，得到式14化合物。該反應(yīng)更優(yōu)選在含水有機(jī)溶劑，如乙腈-水中于-20℃-25℃下、并且在過量堿如三乙胺的存在下進(jìn)行。
為制備對(duì)映體純的式16化合物，可首先將外消旋哌嗪-2-甲酸按照已知方法，如Helv.Chim.Acta，vol 43，p.888(1960)和Helv.Chim.Acta，vol.72，p.1043(1989)中描述的那些方法拆分，這兩篇文獻(xiàn)引入本文以供參考。
具有適當(dāng)區(qū)域選擇性的適宜親電試劑R3-Lg的實(shí)例包括BOC-ON、二碳酸二叔丁酯(di-t-butyl dicarbonate)、N-(芐氧基羧基)琥珀酰亞胺和乙酸酐。式14中間體無需分離，將其優(yōu)選在同樣條件下與式15的磺酰氯反應(yīng)，得到式16化合物。
或者，可將式14中間體分離，然后將其與三甲基硅烷基氯和適宜的叔胺堿如三乙胺或4-甲基嗎啉反應(yīng)。無需分離，再將所得產(chǎn)品與磺酰氯15在適宜溶劑如二氯甲烷中于25℃反應(yīng)，常規(guī)性酸處理后，得到式16化合物。
式14中間體也可通過將哌嗪-2-甲酸酯的銅(II)配合物(按照美國(guó)專利4032639中描述的方法制備，該文獻(xiàn)引入本文以供參考)用R3-Lg處理，然后通過酸化和用DOWEX 50樹脂離子交換色譜解絡(luò)來制備。在該方法中，可使用各種各樣的親電試劑R3-Lg。
式15化合物優(yōu)選通過用過量的氯磺酸在二氯甲烷溶液于0℃-25℃處理相應(yīng)的芳基/雜芳基苯基醚或芳基/雜芳基苯基硫醚制備，所述醚或硫醚有市售或可通過本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的方法制備。
或者，芳基苯基醚可用0.9-1.2摩爾當(dāng)量的氯磺酸于-20℃-25℃處理。所得磺酸(可分離或不分離)可用過量的氯化試劑，如草酰氯或亞硫酰氯在催化量的二甲基甲酰胺(“DMF”)的存在下在適宜溶劑，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或乙腈中于25℃-80℃轉(zhuǎn)化為磺酰氯15。
或者，如下反應(yīng)式所示，可將式16-a化合物(其中Pg是上述的適宜保護(hù)基)首先用常規(guī)方法，如用三甲基硅烷基重氮甲烷在適宜溶劑如甲醇-二氯甲烷于室溫轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲酯17。
適于這類反應(yīng)的適宜保護(hù)基Pg是本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的，它們包括，但不限于叔丁基和芐基。用已知方法除去保護(hù)基可得到其中R3是氫的式18-a化合物，該化合物可進(jìn)一步與其中Lg是任何適宜離去基團(tuán)的式R3-Lg反應(yīng)，得到其中R3不是氫的式18-b化合物。適宜R3-Lg試劑的代表性實(shí)例包括甲磺酰氯、碘甲烷、異氰酸甲酯、溴乙酸乙酯、二甲基氨基甲酰氯和甲氧基乙酸酐。
式18化合物(即，其中W是CH2，Y是CR1R2并且X是NR3的式12-c)可按如下的反應(yīng)方案制備。
式19的β-氨基-α-羥基酯和式20的氮丙啶可在惰性溶劑，如二氯甲烷或優(yōu)選在二噁烷中在升高的溫度，60-100℃下反應(yīng)，得到加成物21。將21的氨基官能基衍化得到式22化合物的步驟可通過本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的常規(guī)方法進(jìn)行。式22化合物在Mitsunobu性條件下(參見有機(jī)化學(xué)雜志，1991，56，3900-3905，該文獻(xiàn)引入本文以供參考)環(huán)化，得到哌嗪18。
其中R1是H且R2是烷基的式19化合物可按照本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知的文獻(xiàn)方法制備。其中R1和R2都是甲基的氨基醇19可由如Bull.Chem.Soc.Jpn.1976，49，3181-3184中所述的氮酸酯烷基化得到，該文獻(xiàn)引入本文以供參考。
氮丙啶20可通過下述方法制備，用過量乙醇胺在THF中于-20℃至25℃處理式15的磺酰氯，然后將所得β-羥乙基磺酰胺用DEAD和三苯膦在THF中環(huán)化。式15化合物可如上所述制備。
式28化合物(即，其中X是NH，W是C＝O且Y是CR1R2的式12-c)可按照下述反應(yīng)方案制備。
如上所述，式23化合物(如Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1994，33，998-999中所述制備，該文獻(xiàn)引入本文以供參考)用式15磺酰氯處理，得到式24化合物。式24化合物用溴乙酸乙酯在適宜堿，如碳酸鉀存在下、在適宜溶劑，如DMF中于25℃-80℃烷基化1-48小時(shí)，得到式25化合物。鏈烯25氧化為式26化合物的過程在適宜氧化條件下，如用過量高碘酸鈉在催化量三氯化釕的存在下、在乙腈∶四氯化碳∶水(2∶2∶3)溶劑中于25℃進(jìn)行1-18小時(shí)。式26化合物用疊氮化二苯基磷酸(“DPPA”)在適宜堿，如三乙胺的存在下、在惰性溶劑，如苯中于70-100℃處理1-12小時(shí)，得到中間體異氰酸酯，往其中加入適宜的醇，如芐醇，得到式27化合物，其中Pg是相應(yīng)的保護(hù)基，如芐氧羰基保護(hù)基。在常規(guī)條件下除去式27的該保護(hù)基，發(fā)生自發(fā)內(nèi)酯化，得到式28化合物。
也可采用如下所示利用式24中間體的順序。
式24化合物在前述有關(guān)式25化合物氧化的段落中描述的條件下氧化，得到式29化合物。除不加醇外，如式26向27的轉(zhuǎn)化中所述，庫(kù)爾提斯重排酸29，形成式30化合物。將式30化合物用例如1摩爾當(dāng)量的氫氧化鋰在THF-水中于0℃進(jìn)行溫和堿水解0.5-18小時(shí)，得到式31化合物。式31的胺與過量環(huán)氧乙烷在醇性溶劑中于25℃-75℃下反應(yīng)1-18小時(shí)，得到式32化合物，該化合物用DEAD和三苯膦在THF中于25℃處理，得到式18-c化合物。本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員應(yīng)該清楚利用本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員公知和文獻(xiàn)報(bào)道的方法獲得的富含對(duì)映體的式24化合物可得到富含對(duì)映體的式28和18-c化合物。
或者，式29中間體化合物可按照下述反應(yīng)方案以富含對(duì)映體的形式制備。
式33化合物(十分容易由D-天冬氨酸通過本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的方法得到)用三甲硅烷基氯和三乙胺在二氯甲烷于25℃處理約1小時(shí)，得到三甲硅烷基酯，該酯無需純化，即可與式15的芳基磺酰氯在另外堿的存在下反應(yīng)，經(jīng)常規(guī)性處理后，得到相應(yīng)的式34磺酰胺?；酋０?4用約3摩爾當(dāng)量的強(qiáng)堿，如二異丙基氨基鋰(“LDA”)在-78℃-0℃溫度下在惰性溶劑，如THF中處理，然后用1當(dāng)量適宜的式R1-X低級(jí)烷基鹵化物優(yōu)選在0℃--78℃下處理，得到其中R2是H的式35單烷基化產(chǎn)物。無需分離，該反應(yīng)混合物用另外的1當(dāng)量堿處理，然后使之與其中R1和R2優(yōu)選相同但也可不同的、式R2-X的二級(jí)烷基鹵化物反應(yīng)，經(jīng)酸處理后，得到式35的磺酰胺。式35的羧酸官能團(tuán)酯化后，除去保護(hù)基Pg得到酸29。
或者，式18-c化合物可按照如下方案制備。
式15的芳基磺酰氯可通過與乙二胺的單保護(hù)衍生物反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式36的磺酰胺?；酋０?6與式37的α-酮酯在酸催化劑，如對(duì)甲苯磺酸的存在下縮合，得到式38化合物。式38化合物可通過在催化劑堿，如碳酸鉀的存在下、在適宜溶劑，如DMF中環(huán)化，然后除去保護(hù)基Pg，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式18-c化合物。
或者，式42化合物(即，其中X是N-R3，W是CH2并且Y是CR1R2的式12-a)可按照下述方案制備。
市售的氨基丙二酸二乙酯用氯乙腈或溴代乙腈在二異丙基乙基胺的存在下在乙醇中處理，得到(氰甲基)氨基丙二酸二乙酯，該產(chǎn)物進(jìn)一步與式15的芳基磺酰氯反應(yīng)，得到式39化合物。式39的腈通過在適宜金屬催化劑如鈀或鉑作用下在酸的醇溶液中氫化還原為相應(yīng)的式40胺鹽。式40胺鹽與過量酮R1-CO-R2反應(yīng)，得到式41的哌嗪衍生物。采用本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員公知的常規(guī)方法將胺官能基保護(hù)后，將乙酯堿水解，然后在酸性條件下脫羧，得到式42化合物。
式44化合物(即，其中W是N-H，X是C＝O并且Y是CH的式12-a)可按照下述方案制備。
優(yōu)選市售D-天冬酰胺的溫水溶液用甲醛水溶液處理，冷卻到0℃后，得到6(R)-羧基四氫嘧啶-4-酮(43)。6(R)-羧基四氫嘧啶-4-酮用三甲硅烷基氯在適宜堿，如N-甲基嗎啉或二異丙基乙基胺存在下、在極性非質(zhì)子傳遞溶劑，如DMF中處理，生成相應(yīng)的三甲硅烷基酯。該酯無需分離即可用磺酰氯15在另外的堿存在下于25℃處理數(shù)小時(shí)，經(jīng)水處理后，得到式44化合物?；蛘?，式44化合物可通過在適宜的水有機(jī)溶劑混合液，如水二烷中于25℃用式15磺酰氯處理6(R)-羧基四氫嘧啶-4-酮和堿，如N-甲基-嗎啉數(shù)小時(shí)，然后用酸水溶液后處理直接制備。
式48化合物(即，其中W和X都是CH2并且Y是N-R3的式12-c化合物)可按照下述方案制備。
于-20℃-0℃，緩慢地將式15化合物在惰性溶劑，如二氯甲烷中的溶液加到在相同溶劑中四摩爾當(dāng)量的1，3-二氨基丙烷中，得到式45化合物，該化合物可方便地用酸-堿萃取除去少量雙氨磺酰副產(chǎn)物而分離。胺45用市售的或文獻(xiàn)公知的式46的乙醛酸酯處理，得到式47中間體，該中間體可部分或基本上以相應(yīng)的開環(huán)形式(open-form)的亞胺互變異構(gòu)體存在。式47化合物與合適的親電試劑R3-Lg反應(yīng)，而后得到式48化合物。
下述方案表示了其中X是O或S的式54化合物的制備方法。
原料β-羥基α-氨基酯49是市售的，如絲氨酸、蘇氨酸和別蘇氨酸酯，或可采用文獻(xiàn)記載的方法制備(參見有機(jī)化學(xué)雜志，1996，61，2582-2583，該文獻(xiàn)公開引入本文以供參考)。式49化合物用式15的磺酰氯在適宜叔胺堿，如N-甲基嗎啉的存在下在非質(zhì)子傳遞溶劑，如DMF-二氯甲烷中于0℃-25℃處理，得到式50的β-羥基α-磺酰氨基酯。
使用適宜的脫水試劑，如三苯膦和DEAD(THF溶液)于25℃處理式50化合物，得到式51的磺?；?。用其中Lg是任意適宜離去基團(tuán)(或這種離去基團(tuán)的前體，如羥基)的式52的硫醇(X＝S)或醇(X＝O)在路易斯酸，如三氟化硼的乙醚配合物存在下于0℃-25℃，在沒有其它溶劑的條件下或在適宜惰性溶劑，如二氯甲烷中處理式51的氮丙啶，得到式53化合物。式53環(huán)化隨后用堿，如碳酸鉀在非質(zhì)子傳遞溶劑，如DMF中處理，得到式54化合物。在其中Lg是羥基的情況下，式53環(huán)化為54的反應(yīng)用三苯膦和DEAD的THF溶液于25℃進(jìn)行。
或者，式54-a化合物可按下面所示順序從氨基酯49制備。
氨基酯49的羥乙基化可使用環(huán)氧乙烷在醇性溶劑于25℃-70℃反應(yīng)，得到式55化合物，該化合物通過用磺酰氯15處理轉(zhuǎn)化為式56化合物。二醇56可采用Mitsunobu方案(參見Holladay，M.W.，Nadzan，A.M.，有機(jī)化學(xué)雜志，1991，56，3900-3905)環(huán)化，或者經(jīng)甲磺酸酯57和堿以傳統(tǒng)的Williamson反應(yīng)得到式54-a化合物。
或者，式54-c化合物(即，其中Q是叔丁基，X是S并且R1和R2都是氫的式54-b)可按照下面的方案制備。
優(yōu)選2，3-二溴丙酸叔丁酯(按照J(rèn).Perkin Trans I，p1321(1973)描述的方法制備，該文獻(xiàn)引入本文以供參考)用2-巰基乙基胺和三乙胺在適宜溶劑，如氯仿和苯的混合液中處理，得到四氫-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯，該化合物與式15化合物在適宜條件下，如在三乙胺的二氯甲烷溶液存在下于25℃反應(yīng)，得到式54-c化合物。
如下方案所示，式54-b的四氫噻嗪氧化為相應(yīng)的式54-d的亞砜的反應(yīng)可在適宜氧化條件下，如使用間氯過苯甲酸在二氯甲烷中于-78℃-0℃或使用過硼酸鈉在乙酸中于25℃-50℃進(jìn)行。應(yīng)該清楚這類氧化反應(yīng)也可在其中X是S＝O的式1-a化合物合成的其它中間步驟進(jìn)行，或者也可將其中X是S的式1-a化合物直接轉(zhuǎn)化為其中X是S＝O的式1-a化合物。
式54-b化合物可按照下面的方案制備。
首先，將式58的β-巰基-α-氨基酸，如D-青霉胺或D-半胱氨酸(均有市售)用2-溴乙醇在堿，如氫氧化鈉的存在下處理，得到式59的2-羥乙基硫醚。式59中間體然后與式15化合物在適宜堿，如碳酸鈉的存在下、在合適的溶劑系統(tǒng)，如DMF/水中直接反應(yīng)，得到N-磺酰基衍生物60。然后將式60化合物的酸官能基保護(hù)為適宜的酯基Q，例如通過60與叔丁基溴在適宜堿，如碳酸鉀和適宜催化劑，如芐基三乙基氯化銨(“BTEAC”)的存在下、在二甲基乙酰胺中于50℃-60℃制備叔丁酯。式61化合物的環(huán)化可使用三苯膦和DEAD在適宜溶劑，如THF中處理，得到式54-b化合物。
式1-d化合物(例如其中W是CH2，X是S且Y是CR1R2的式1-a)更優(yōu)選按照下述方案制備。
式58化合物用三烷基硅烷基氯，如三甲硅烷基氯在叔胺堿，如二異丙基乙基胺的存在下、在非質(zhì)子傳遞溶劑，如DMF中處理，得到相應(yīng)的三烷基硅烷基酯，該酯與1，2-二氯乙烷或1，2-二溴乙烷在DBU的存在下于25℃反應(yīng)，得到式7-b的中間體四氫噻嗪。無需分離，該中間體再與9-芴基甲基氯甲酸酯(“FMOCCl”)在其它堿，如N-甲基嗎啉的存在下反應(yīng)，經(jīng)酸水溶液處理后，得到式62的游離羧酸。該酸然后與O-保護(hù)的羥胺，如其中Pg是叔丁基二苯基硅烷基，使用常規(guī)肽偶聯(lián)試劑，如DEC偶聯(lián)，得到式63的被保護(hù)的異羥肟酸酯。用常規(guī)方法，如用哌啶的DMF溶液除去FMOC保護(hù)基，然后與式15磺酰氯在堿，如N-甲基嗎啉的存在下，在適宜溶劑，如二氯甲烷中反應(yīng)，得到式13-b化合物。除去保護(hù)基Pg，得到式1-d化合物。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是式10化合物。上述式64-b化合物的制備可用于合成式10化合物。
然而，式10化合物更優(yōu)選按照下述方案制備。方法概述本發(fā)明一方面是以式10表示的某些基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的合成方法。
該反應(yīng)方案可概述如下，它包括如下步驟步驟1
步驟2
步驟3
步驟4
或步驟4A
步驟5
或步驟5A
步驟6
步驟7
步驟8
該方法包括將適宜活化的二碳接合物(two-carbon piece)與氨基酸5結(jié)合形成四氫-2H-1，4-噻嗪衍生物11或與適宜酯6結(jié)合形成四氫-2H-1，4-噻嗪衍生物7。式7化合物用活化磺酸衍生物4處理，得到相應(yīng)的磺酰胺8。脫去化合物8中的酯官能基Q，得到化合物9，該化合物然后通過形成酰氯或其它適宜的活化基團(tuán)活化?；罨鶊F(tuán)被羥胺或羥胺的適宜鹽或衍生物置換，得到異羥肟酸10。該活化的二芳基醚磺酸衍生物4的制備可由二芳基醚2通過直接氯磺化為磺酰氯或者通過另一種分步磺化方法磺化為磺酸3，然后轉(zhuǎn)化磺酰氯或其它適宜的活化磺酸衍生物。方法詳述多種二芳基醚2有市售。在二芳基醚沒有市售的情況下，該方法的第一步包括制備二芳基醚2。在其中D是氮原子的情況下，化合物2的制備可通過4-氯吡啶鹽酸鹽或1-(4-吡啶基)氯化吡啶鎓鹽酸鹽與苯酚或苯硫酚在100℃或高于100℃下混合制備，或者上述反應(yīng)物在水、甲苯、二甲苯或其它適宜溶劑中混合制備。
在該方法的第2步中，二芳基醚用氯磺酸、硫酸、三氧化硫或其它適宜的磺化試劑處理，得到磺酸3，該磺酸可直接使用或用水淬火后除去溶劑或者在適宜的水不相混溶的有機(jī)溶劑中萃取分離。在某些情況下，季銨鹽，如四丁基溴化銨可用于增加磺酸3在有機(jī)溶劑中的溶解度。
該方法的第3步包括加入亞硫酰氯、草酰氯、氯磺酸、五氯化磷或另一種磺酸3的適宜氯化試劑在乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或另一種適宜的有機(jī)溶劑中的溶液。所得的磺酰氯4可通過除去溶劑或水淬火后過濾或萃取加以分離?；蛘撸撬?可用氟代磺酸轉(zhuǎn)化為磺酰氟，或者用亞硫酰溴轉(zhuǎn)化為磺酰溴。如果需要，磺酰氯、磺酰氟和磺酰溴化合物可分用1，2，4-三唑或苯并三唑分別轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定的三唑化物或苯并三唑化物衍生物。
在第4步中，化合物5轉(zhuǎn)化為適宜的硅烷基酯或碳酯(carbon ester)。在利用硅烷基酯的情況下，將三甲硅烷基氯、叔丁基二甲硅烷基氯、二甲基己基硅烷基(dimethylthexylsilyl)氯、三異丙基硅烷基氯或另一種適宜的硅烷基化試劑加到化合物5與1，8-二氮雜雙環(huán)f5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、二異丙基乙基胺、4-甲基嗎啉、吡啶或其它適宜叔胺堿在N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯乙烷或其它適宜非質(zhì)子傳遞溶劑中的混合物中。所得的硅烷基酯6混合物可直接用于第5步或者該硅烷基酯可通過水溶液后處理、萃取和除去溶劑分離。
在利用碳酯的情況下，將化合物5與硫酸、鹽酸、對(duì)甲苯磺酸或另一種適宜的有機(jī)或無機(jī)酸在甲醇、乙醇、異丙醇、1-丁醇、叔丁醇、烯丙醇或其它適宜的醇溶劑中的混合物加熱回流4-60小時(shí)。所得酯可通過除去溶劑和/或水溶液后處理，然后用合適的溶劑萃取，最終除去溶劑或者通過加入適宜酸形成鹽以游離堿或銨鹽形式分離?；蛘撸撌宥□サ闹苽淇赏ㄟ^將化合物5在液態(tài)異丁烯、適宜有機(jī)溶劑如1，4-二噁烷和適宜無機(jī)酸或有機(jī)酸，如硫酸、鹽酸或?qū)妆交撬嶂械幕旌衔锉３只亓?-60小時(shí)進(jìn)行。
在第4A步中，將化合物5與1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、氫氧化鈉、氫氧化鉀或其它適宜的有機(jī)或無機(jī)堿，和1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷或其它適宜的活化二碳結(jié)構(gòu)物在1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、水或其它合適溶劑中混合。所得的四氫-2H-1，4-噻嗪衍生物11通過沉淀，然后過濾或除去溶劑加以分離?；蛘撸ㄟ^加入三甲硅烷基氯和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯就地保護(hù)化合物5的羧酸官能基。所得的硅烷基酯用1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷或另一種適宜的活化二碳結(jié)構(gòu)物和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯或另一種適宜的叔胺堿在1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺或其它適宜的非質(zhì)子傳遞溶劑中處理。通過加入甲醇、2-丙醇或另一種醇溶劑使硅烷基酯脫保護(hù)，所得的四氫-2H-1，4-噻嗪衍生物11經(jīng)沉淀和過濾分離。
在第5步中，酯6用1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、氫氧化鈉、氫氧化鉀或其它適宜的有機(jī)或無機(jī)堿，和1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷或其它適宜的活化二碳結(jié)構(gòu)物在1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈或其它合適的溶劑中處理。所得四氫-2H-1，4-噻嗪衍生物7經(jīng)沉淀或水溶液后處理后用有機(jī)溶劑萃取并除去溶劑加以分離。
在第5A步中，化合物11轉(zhuǎn)化為適宜的硅烷基或碳酯。在利用硅烷基酯的情況下，將三甲硅烷基氯、叔丁基二甲硅烷基氯、二甲基己硅烷基氯、三異丙基硅烷基氯或另一種適宜的硅烷基化試劑加到化合物11與1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、二異丙基乙基胺、4-甲基嗎啉、吡啶或其它適宜叔胺堿在N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯乙烷或其它適宜非質(zhì)子傳遞溶劑中的混合物中。所得的硅烷基酯7混合物可直接用于第6步或者該硅烷基酯可通過水溶液后處理、萃取并除去溶劑分離。
在利用碳酯的情況下，將化合物11與硫酸、鹽酸、對(duì)甲苯磺酸或另一種適宜的有機(jī)或無機(jī)酸在甲醇、乙醇、異丙醇、1-丁醇、叔丁醇、烯丙醇或其它適宜的醇溶劑中的混合物加熱回流。所得酯可通過除去溶劑和/或水溶液后處理，然后用合適的溶劑萃取，最終除去溶劑或者通過加入適宜酸形成鹽以游離堿或銨鹽形式分離?；蛘?，該叔丁酯的制備可通過將化合物11在1，4-二噁烷或其它適宜溶劑、液態(tài)異丁烯，和硫酸、鹽酸、對(duì)甲苯磺酸或其它適宜無機(jī)或有機(jī)酸中的混合物保持回流進(jìn)行。
或者，四氫-2H-1，4-噻嗪衍生物11可未加保護(hù)而直接用于第6步。在這種情況下，第5A步可省略。
在第6步中，四氫-2H-1，4-噻嗪衍生物7或11和活化的二芳基醚磺酸衍生物4在二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、甲苯、叔丁基甲基醚或其它適宜的溶劑中在4-甲基嗎啉、吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、碳酸鉀或其它適宜的有機(jī)叔胺堿或無機(jī)堿的存在下混合。所得的磺酰胺衍生物8經(jīng)水溶液后處理、在合適有機(jī)溶劑中萃取并除去溶劑加以分離。
第7步包括將化合物8的酯保護(hù)基脫保護(hù)得羧酸9。在利用硅烷基酯的情況下，脫保護(hù)通過將該酯和甲醇、乙醇、異丙醇或另一種醇溶劑的混合物于20℃保持回流完成并通過過濾分離或除去溶劑分離產(chǎn)物。或者，硅烷基酯可用無機(jī)酸或乙酸在有機(jī)或水溶液中處理或者通過用氟離子在有機(jī)溶液中處理脫保護(hù)。
在利用碳酯的情況下，該酯可通過加熱化合物8和鹽酸、硫酸或其它無機(jī)酸在水、二噁烷或其它適宜的有機(jī)溶劑中的混合物至回流除去?；蛘?，該酯可通過用氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀或另一種適宜的無機(jī)堿在水或水和甲醇、四氫呋喃或另一種適宜的有機(jī)溶劑的混合溶劑中處理除去。在其中Q是烯丙基的情況下，該酯可通過用N-甲基苯胺、嗎啉或另一種適宜的仲胺和四(三苯膦)鈀(O)或另一種適宜的鈀(O)催化劑在乙酸乙酯、乙腈或另一種適宜的有機(jī)溶劑中處理除去。在其中Q是芐基的情況下，該酯可通過催化氫化除去。
該方法的最后一步是包括就地活化化合物9的羧基官能基，并隨后用羥胺或者羥胺的適宜鹽或衍生物置換?；罨ㄟ^將化合物9與草酰氯或亞硫酰氯在有或沒有催化劑N，N-二甲基甲酰胺的存在下在二氯甲烷、乙腈或其它適宜的溶劑中反應(yīng)，得到相應(yīng)的酰氯完成的?；蛘咴擊然赏ㄟ^加入甲磺酰氯、異丁基氯甲酸酯或各種其它的氯甲酸酯試劑，1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺或其它的碳化二亞胺試劑活化。將該活化的化合物加到羥胺或羥胺的適宜鹽或衍生物和適宜有機(jī)或無機(jī)堿中，如果需要，在水、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、叔丁醇、二氯甲烷或其它適宜的溶劑或混合溶劑中進(jìn)行。所得異羥肟酸10可通過除去溶劑或通過將其溶于氫氧化物水溶液中，調(diào)整pH至5-10并過濾收集沉淀加以分離。
優(yōu)選的化合物是3(S)-N-羥基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺，以下面的結(jié)構(gòu)式表示
優(yōu)選的羧酸保護(hù)基Q是二甲基己硅烷基，其中A是硅，R8和R9都是CH3并且R10是(CH3)2CHC(CH3)2，以下面的結(jié)構(gòu)式表示
其它式1化合物可采用本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員公知的、與上述通用方法類似的方法制備。用于制備本發(fā)明化合物的具體實(shí)施例描述如下，它們僅說明本發(fā)明式1、1-a、1-f或1-g化合物或者它們的可藥用前藥、鹽或溶劑化物的代表性的優(yōu)選實(shí)施方案。
下面的具體實(shí)施例旨在說明本發(fā)明，而非對(duì)本發(fā)明范圍構(gòu)成限制，本發(fā)明范圍由所附的權(quán)利要求書限定。這些實(shí)施例包括本發(fā)明化合物的優(yōu)選實(shí)施方案。實(shí)施例1. 3(S)-N-羥基-4-(4--((吡啶-4-基)氧)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺的制備方法1(a)由經(jīng)中間體3(S)-二甲基己基硅烷基-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸酯第1步.4-苯氧基吡啶的制備將苯酚(2.82kg，30.0mol)加熱到50℃，加入4-氯吡啶鹽酸鹽(1.5kg，10.0mol)。將所得溶液于150℃加熱15小時(shí)。使該深琥珀色溶液冷卻到25℃，然后傾入3M氫氧化鈉水溶液(16L)中。該水溶液用二氯甲烷萃取(3×4L)。合并的有機(jī)相用1M氫氧化鈉(2×4L)、水(4L)和鹽水(4L)洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾。真空下除去溶劑并將殘余的油溶于己烷(6L)。該混合物攪拌下冷卻到-60℃，過濾收集所得固體并干燥，得到1.1kg 4-苯氧基吡啶(收率64％)。熔點(diǎn)46-49℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.45(dd，J＝1.5，8Hz，2H)，7.41(dd，J＝12，12Hz，2H)，7.28(dd，J＝12，1H)，7.06(d，J＝12Hz，2H)，6.84(dd，J＝1.5，8Hz，2H).第2步.4-[(吡啶-4-基)氧]苯磺酸3a的制備于-10℃在氬氣流下，往劇烈攪拌的4-苯氧基吡啶(1kg)的干燥1，2-二氯乙烷(3L)溶液中緩慢地加入氯磺酸(974ml)。調(diào)整氯磺酸的添加速率以使反應(yīng)溶液的溫度低于0℃。氯磺酸添加完一半后停止放熱反應(yīng)。除去冷浴，繼續(xù)用3小時(shí)添加氯磺酸，同時(shí)使反應(yīng)溶液溫?zé)岬绞覝亍Ｔ诶^續(xù)用惰性氣體吹洗的同時(shí)，將劇烈攪拌的反應(yīng)混合物加熱至45℃。經(jīng)薄層色譜分析，20小時(shí)后不再有殘留原料。
該反應(yīng)混合物冷卻到室溫并緩慢地傾入冰冷的水(5L)中，同時(shí)攪拌。將磷酸三鉀固體(212g)加到該混合物中并攪拌10分鐘，然后加入氫氧化鈉(2M)至pH2。攪拌1小時(shí)后，加入氫氧化鈉(2M)調(diào)至pH7。繼續(xù)攪拌5分鐘后，將有機(jī)層放出并棄置。該混合物用二氯甲烷(2L)萃取兩次，該混合物攪拌5分鐘，將有機(jī)層放出并棄置。剩余的水混合物中加入二氯甲烷(6L)萃取，加入四丁基溴化銨(940g)，并加入氫氧化鈉(2M)調(diào)至pH7。該混合物攪拌5分鐘并將有機(jī)層放出到一燒瓶中。該萃取過程重復(fù)兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并將該溶液真空濃縮得到油狀物。該殘余油用20％乙醇的乙酸乙酯(8L，干燥的)溶液稀釋，并加入氯化氫氣體至pH1。濾出固體，濾餅用20％乙醇的乙酸乙酯(2L)漂洗。該固體于45℃真空干燥15小時(shí)，得到白色粉末狀固體4-[(吡啶-4-基)氧]苯磺酸3a(1.3kg)。熔點(diǎn)(分解)＞275℃C11H9NO4S的分析計(jì)算值C，52.58；H，3.61；N，5.57；S，12.76.
實(shí)測(cè)值C，52.50；H，3.69；N，5.51；S，12.67.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.86(dd，J＝1.5，7.4Hz，2H)，7.84(dd，J＝1.5，7Hz，2H)7.54(dd，J＝1.5，7.4Hz，2H)，7.35(dd，J＝1.5，7Hz，2H).第3步.4-[(吡啶-4-基)氧]苯磺酰氯鹽酸鹽4a的制備往4-[(吡啶-4-基)氧]苯磺酸3a(1.3kg)的乙腈(8L)懸浮液中加入N，N-二甲基甲酰胺(12.35ml)并將該粘稠的反應(yīng)混合物加熱到75℃。用30分鐘將亞硫酰氯(756ml)加到該反應(yīng)混合物中。該反應(yīng)混合物緩慢地變得不再粘稠并在45分鐘后稱為均相，這指示著反應(yīng)的完成。真空蒸發(fā)部分溶劑(4L)并加入叔丁基甲基醚(4L)。在惰性氣氛下，過濾所得漿狀物并將濾餅用叔丁基甲基醚(2L)漂洗，將該固體真空干燥，得到4-[(吡啶-4-基)氧]苯磺酰氯鹽酸鹽4a(1.35kg)，呈松散的近白色珠光片狀固體熔點(diǎn)182℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.87(d，J＝7Hz，2H)，8.24(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.43(d，J＝7Hz，2H).第4和5步.3(S)-二甲基己硅烷基2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸酯的制備在氬氣氛下，將D-青霉胺(375g，2.51mol)懸浮在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(3.8L)中并加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(413ml，2.76mol)，形成澄明溶液。使溫度保持在20-30℃的同時(shí)，滴加二甲基己硅烷基氯(543ml，2.76mol)。攪拌1.5小時(shí)后，一次性地加入1，2-二氯乙烷(593ml，7.53mol)。用1小時(shí)加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(788ml，5.27mol)，并使溫度保持在25-30℃。將所得混合物在20℃攪拌3小時(shí)，然后在水(8L)、叔丁基甲基醚(2L)和己烷(2L)的混合液中淬火到0℃。攪拌5分鐘后，分層，水層用另外的叔丁基甲基醚(2L)和己烷(2L)混合物萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并真空除去溶劑，得到878g(收率110％)粗品3(S)-二甲基己硅烷基2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸酯，呈粘稠黃色油狀。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.65(s，1H)，3.42-3.37(m，1H)，2.98-2.83(m，2H)，2.30-2.22(m，1H)，1.69-1.58(m，1H)，1.42(s，3H)，1.31(s，3H)，0.92-0.86(m，12H)，0.34(s，3H)，0.30(s，3H).第6和7步.3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸的制備將粗品3(S)-二甲基己硅烷基2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(878g，2.51mol)和4-甲基嗎啉(547ml，4.98mol)溶于干燥二氯甲烷(14L)中并將該溶液冷卻到-20℃。加入4-[(吡啶-4-基)氧]苯磺酰氯鹽酸鹽4a(690g，2.26mol)并將該混合物緩慢地溫?zé)岬?0℃并在該溫度下保持12小時(shí)。所得紅色懸浮液傾入水(8L)中。分離兩相，有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并真空除去溶劑，得到1.4kg(收率117％)紅色油狀的3(S)-二甲基己硅烷基4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺?；?2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸酯，該粗品無需純化或鑒別即可使用。
將該殘余的紅色油溶于甲醇(14L)并將該溶液加熱回流1小時(shí)，形成沉淀。將該混合物冷卻到4℃，過濾收集沉淀，用甲醇洗滌并干燥，得到575g(收率62％)淺粉色固體3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺?；?2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸熔點(diǎn)(分解)＞235℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(dd，J＝1.5，5Hz，2H)，7.86(d，J＝8.5，2H)，7.39(d，J＝9Hz，2H)，7.11(dd，J＝1.5，5Hz，2H)，4.3(s，1H)，4.03(d，J＝12.5Hz，1H)，3.75(ddd，J＝2.2，13，13Hz，1H)，3.02(ddd，J＝3，12.5，13Hz，1H)，2.62(d，J＝14Hz，1H)，1.52(s，3H)，1.35(s，3H).第8步.3(S)-N-羥基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺的制備將3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺?；?2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(700g，1.71mol)在二氯甲烷(7L)中的懸浮液冷卻到-65℃。迅速加入草酰氯(179ml，2.05mol)。移走冷卻浴并將該混合物在20℃攪拌15小時(shí)。經(jīng)1.25小時(shí)將所得溶液加到羥胺(1.05L 50％水溶液，17.15mol)的四氫呋喃(3.5L)和叔丁醇(1.8L)溶液中，并將溫度保持在5-20℃。將所得混合物在20℃攪拌15小時(shí)，然后傾入5℃的1M氫氧化鈉水溶液(10L)中。分離兩相，水相用叔丁基甲基醚(4L)萃取。水層濾過硅藻土并加入飽和氯化銨水溶液和濃鹽酸調(diào)至pH8.5。將所得懸浮液攪拌3小時(shí)。過濾收集固體，用水洗滌并干燥，得到665g(收率92％)粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物在乙醇、水和二氯甲烷的混合液中重結(jié)晶，得到466g(回收率70％)白色晶狀3(S)-N-羥基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺熔點(diǎn)184-186℃(有氣體放出)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.69(d，J＝1.5Hz，1H)，8.93(d，J＝1.5Hz，1H)，8.57(dd，J＝1.5，4.5Hz，2H)，7.83(dd，J＝2,7Hz，2H)，7.37(dd，J＝2，7Hz，2H)，7.11(dd，J＝1.5，4.5Hz，2H)，4.06(s，1H)，4.07(ddd，J＝2.5，12.5，12.5Hz，1H)，3.91(ddd，J＝3，2.2，12Hz，1H)，2.98(ddd，J＝3.7，13，13.5Hz，1H)，2.7-2.55(m，1H)，1.49(s，3H)，1.22(s，3H).實(shí)施例1(b)由經(jīng)3(S)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯第4A步.3(S)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸11于0℃往攪拌的D-青霉胺(14.92g)、1，2-二氯乙烷(300ml)和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的懸浮液中加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(22.4ml)，然后加入三甲硅烷基氯(19.0ml)。將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，緩慢地溫?zé)岬绞覝?。?0分鐘往該均相溶液中加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(29.9ml)并使反應(yīng)溫?zé)岬?7℃。將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫并再攪拌17.5小時(shí)。將甲醇(10ml)加到該反應(yīng)混合物中，攪拌10分鐘后，形成沉淀。將該反應(yīng)混合物過濾，沉淀物用少量甲醇洗滌。該固體于50℃真空干燥6小時(shí)，得到白色粉末狀固體3(S)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(16.18g)熔點(diǎn)(分解)＞212℃；1H NMR(300MHz，D2O)δ3.71(s，1H)，3.68-3.60(m，1H)，3.27-3.01(m，2H)，2.78-2.64(m，1H)，1.45(s，3H)，1.42(s，3H).
第4a步也可如下進(jìn)行于室溫下用30分鐘往攪拌的D-青霉胺(14.92g)于1，2-二氯乙烷(150ml)和二甲基甲酰胺(15ml)的懸浮液中加入三甲硅烷基氯(19.0ml)并使反應(yīng)溫?zé)岬?3℃。用4小時(shí)以恒定速率往所得粘稠懸浮液中加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(22.4ml)，在添加期間，反應(yīng)溫度溫?zé)岬?8℃。將該反應(yīng)混合物緩慢地冷卻到室溫并再攪拌2小時(shí)。將異丙醇(75ml)加到反應(yīng)混合物中并將該混合物攪拌3小時(shí)，同時(shí)生成沉淀。將該反應(yīng)混合物過濾，沉淀用異丙醇(100ml)洗滌。固體于50℃真空干燥6小時(shí)，得到白色粉末狀固體產(chǎn)物3(S)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(15.47g)。5A.3(S)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯的制備往單頸2.0L燒瓶中裝入二噁烷(320ml)和3(S)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(28.0g，0.16mol)。經(jīng)加液漏斗用10分鐘加入濃硫酸(32ml，0.6mol)之前將該懸浮液冷卻到0℃。移走冷卻浴，往懸浮液中加入液態(tài)異丁烯(200ml，2.2mol)。(400g細(xì)壓縮氣瓶中的異丁烯于-20℃在單獨(dú)的刻度貯氣瓶中冷凝)。該氣體用使用由循環(huán)冷卻浴中的-50℃乙醇的雙夾層冷凝器在室溫回流。后處理之前持續(xù)攪拌19小時(shí)。將該反應(yīng)傾入冷卻的包含乙酸乙酯(400ml)和2M碳酸氫鈉溶液(1L)的兩相混合物中。分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯(200mL)反萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。過濾后，真空濃縮溶劑，得到油狀物3(S)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯(32.7g，收率89％)，該油狀物經(jīng)放置固化1H NMR(300MHz，CDCl3)3.42(s，1H)，3.2-3.35(m，1H)，2.7-2.85(m，2H)，2.05-2.2(m，1H)，1.37(s，6H)，1.3(s，3H)，1.2(s，3H).第6步.3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯將3(S)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯(2.31g，0.01mol)與二氯甲烷(25ml)和4-甲基嗎啉(2.42ml，0.022mol)混合形成溶液。往該溶液中加入4-[(吡啶-4-基)氧]苯磺酰氯鹽酸鹽(3.22g，0.0105mol)。該反應(yīng)成為橙色懸浮液，同時(shí)伴有溫和放熱。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將該反應(yīng)液傾入乙酸乙酯(300ml)中。有機(jī)相用2N氫氧化鈉(50ml)和鹽水溶液(50ml)洗滌，并用硫酸鈉干燥。將該溶液過濾，然后真空濃縮，得到黃色固體3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯(4.4g，收率94％)。
1H NMR(300mHz，CDCl3)8.55(d，2H)，7.80(dd，2H)，7.17(dd，2H)，6.92(dd，2H)，4.37(s，1H)，4.07(dd，1H)，3.89(dt，1H)，3.15(dt，1H)，2.45(d，1H)，1.63(s，3H)，1.36(s，3H)，1.33(s，9H).第7步.3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸鹽酸鹽的制備往100ml燒瓶中裝入二噁烷(20ml)和3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯(4.37g，0.0094mol)。往其中加入4M氯化氫的二噁烷溶液(20ml，0.08mol)并將該混合物加熱至回流。回流4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻并過濾，得白色固體3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸鹽酸鹽(3.6g，收率81％)。1H NMR(300mHz，CDCl3)8.82(d，2H)，8.15(d，2H)，7.5-7.6(m，4H)，4.4(s，1H)，4.15(dd，1H)，3.85(dt，1H)，3.16(dt，1H)，2.55(d，1H)，1.64(s，3H)，1.39(s，3H).實(shí)施例1(c)由經(jīng)3(S)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸甲酯第5步.3(S)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸甲酯的制備于25℃經(jīng)套管用1小時(shí)往攪拌的1，2-二溴乙烷(1.03ml)的10ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入D-青霉胺甲酯鹽酸鹽(2.0g)與1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(4.5ml)的20ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。將該反應(yīng)攪拌2小時(shí)，然后傾入碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾，加入異辛烷，除去溶劑。將該殘余物真空放置24小時(shí)，得到淺黃色油狀物3(S)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸甲酯(1.41g)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.68(s，1H)，3.67(s，3H)，3.39-3.30(m，1H)，2.95-2.80(m，2H)，2.31-2.18(m，1H)，1.38(s，3H)，1.27(s，3H).第6步.3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸甲酯的制備于室溫往3(S)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸甲酯(0.756g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入4-甲基嗎啉(0.44ml)，然后加入4-[(吡啶-4-基)氧]苯磺酰氯鹽酸鹽4a(1.28g)。該反應(yīng)攪拌24小時(shí)，然后傾入pH7的緩沖液(100ml)中并用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合并的有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并真空除去溶劑。該殘余物經(jīng)硅膠色譜，用40％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脫。合并含產(chǎn)物的級(jí)分并除去溶劑。加入少量二氯烷基，然后加入己烷。將該溶劑緩慢地除去，產(chǎn)生白色結(jié)晶3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸甲酯(1.06g)熔點(diǎn)151℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(dd，J＝1.5，5Hz，2H)，7.76(dd，J＝2，6.5Hz，2H)，7.17(dd，J＝2，6.5Hz，2H)，6.89(dd，J＝1.5，5Hz，2H)，4.47(s，1H)，4.10(ddd，J＝1.5，1.7，12.5Hz，1H)，3.79(ddd，J＝3，12.5，12.5Hz，1H)，3.46(s，3H)，3.18(ddd，J＝4，13，13.5Hz，1H)，2.48(ddd，J＝2.5，3，14Hz，1H)，1.65(s，3H)，1.29(s，3H).第7步.3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸的制備將3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸甲酯(15g，35.5mmol)在6M鹽酸水溶液(74ml)中的溶液加熱回流15小時(shí)。該混合物微微冷卻后，加入3M氫氧化鈉水溶液和50％氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH6。將所得懸浮液冷卻到20℃，過濾收集沉淀，用水洗滌(200ml)并干燥，得到3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(9)，呈白色固體，重13.3g(收率92％)。實(shí)施例1(d)由經(jīng)3(S)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸烯丙基酯第5a步.3(S)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸烯丙基酯7的制備往安裝有加熱罩、迪安-斯達(dá)克榻分水器和回流冷凝器的50ml燒瓶中裝入3(S)-2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸11(0.87g，0.005mol)。往其中加入苯(20ml)、一水合對(duì)甲苯磺酸(0.856g，0.0045mol)和硫酸(0.14ml，0.0025mol)。該反應(yīng)液回流16小時(shí)，得到琥珀色溶液，同時(shí)共沸出0.2ml水。停止加熱，將該反應(yīng)液傾入水(25ml)中。分離水層并與二氯甲烷(25ml)混合。用1N氫氧化鈉溶液將pH由1調(diào)至9。有機(jī)相干燥并真空除去溶劑，得到無色油狀3(S)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸烯丙基酯(0.47g，收率44％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.24(s，3H)，1.42(s，3H)，2.3-2.36(d，1H)，2.8-2.9(dt，1H)，2.92-3.1(dt，1H)，3.3-3.4(m，1H)，3.65(s，1H)，4.7(d，2H)，5.3-5.5(m，2H)，5.8-6.1(m，1H).第6步.3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸烯丙基酯的制備將4-[(4-吡啶基)氧]苯磺酰氯鹽酸鹽4a(610mg，2.0mmol)懸浮在干燥乙腈(10ml)中，攪拌30分鐘后加入碳酸鉀(550mg，4.0mmol)，用15分鐘滴加3(S)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸烯丙基酯(430mg，2.0mmol)的乙腈(5ml)溶液。將該混合物于20℃攪拌24小時(shí)。該反應(yīng)在pH7的緩沖液中淬火并用2M鹽酸調(diào)至pH7。該混合物用二氯甲烷(2×25ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾。真空除去溶劑，得到3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸烯丙基酯，呈黃色固體狀，重700mg(收率78％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)8.53(d，J＝5Hz，2H)，7.78(d，J＝8Hz，2H)，7.15(d，J＝8Hz，2H)，6.90(d，J＝8Hz，2H)， 5.84-5.71(m，1H)，5.30-5.22(m，2H)，4.49(s，1H)，4.35(d，J＝5Hz，2H)，4.10(ddd，J＝1.5，1.5，9Hz，1H)，3.78(ddd，J＝1.5，12，12Hz，1H)，3.18(ddd，J＝1.5，12，12Hz，1H)，2.43(ddd，J＝1.5，1.5，12Hz，1H)，1.65(s，3H)，1.31(s，3H).第7步.3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸的制備于0℃往3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸烯丙基酯(0.150g)的乙酸乙酯(3ml)溶液中加入N-甲基苯胺(0.071ml)，然后加入四(三苯膦)鈀(O)(0.0076g)。該反應(yīng)混合物于0℃攪拌2小時(shí)，加入己烷(4ml)，濾出固體并真空干燥，得到白色固體3(S)-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(0.085g)。實(shí)施例2 式15中間體的制備(a)4-苯氧基苯磺酰氯氬氣下于-20℃往攪拌的42.5g(0.25mol)苯基醚在200ml二氯甲烷的溶液中緩慢地加入23.3g(0.20mol)氯磺酸。添加完畢后，使該反應(yīng)緩慢地溫?zé)岬绞覝亍?6小時(shí)后，加入150ml異辛烷并濃縮該溶液得到油狀殘余物。該殘余物再溶于200ml 1∶3二氯甲烷/異辛烷并冷卻下再次濃縮至約100ml，得到固體。潷析上清液，固體用另外的異辛烷研制，然后真空干燥，得到55.2g粗品4-苯氧基苯磺酸。將該粗品酸溶于200ml二氯甲烷，加入22ml(32g，0.25mol)草酰氯，然后加入2.5ml N，N-二甲基甲酰胺。2天后，將反應(yīng)溶液傾入200ml冰水中，用400ml己烷萃取。有機(jī)層用100ml水和100ml鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。該殘余物用二氯甲烷/異辛烷重結(jié)晶，得到38.5g白色固體4-苯氧基苯磺酰氯熔點(diǎn)41.5℃；
1H-NMR(CDCl3)δ7.10(表觀t，4H，J＝7Hz)，7.28(t，1H，J＝7Hz)，7.46(t，2H，J＝8Hz)，7.98(d，2H，J＝8.8Hz).(b)4-(4-甲基苯氧基)苯磺酰氯往在冰浴中的1.84g(10.0mmol)4-甲基二苯醚(參見J.Chem Soc.，Perkin Trans.，1，1992，407-408)的2ml二氯甲烷溶液中滴加氯磺酸(0.73ml，11.0mmol)的2ml二氯甲烷溶液。將所得混合物在0℃-室溫下攪拌2小時(shí)，然后滴加草酰氯(11.14ml，13.0mmol)，再加入0.15ml DMF。所得混合物于40℃加熱1小時(shí)，然后使之經(jīng)2小時(shí)冷卻到室溫。該反應(yīng)混合物傾入冰-pH7磷酸緩沖液(50ml)中，然后用乙酸乙酯∶己烷(4∶3)(3×150ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(75ml)洗滌。水層用乙酸乙酯/己烷(4∶3)(150ml)萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物白色固體。該固體用己烷研制并過濾收集，然后高真空干燥，得到1.555g(收率57％)白色固體4-(4-甲基苯氧基)苯磺酰氯熔點(diǎn)295-300℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.34(s，3H)，6.91-6.99(dd，J＝7.7，8.4Hz，4H)，7.24-7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61-7.63(d，J＝8.1Hz，2H).C13H11O3SCl的分析計(jì)算值C，55.22；H，3.92；S，11.34；Cl，12.71.
實(shí)測(cè)值C，55.06；H，3.95；S，11.28；Cl，12.71.
以類似方式制備下列化合物(c)4-(4-溴苯氧基)苯磺酰氯由4-溴二苯醚(Aldrich)制備，熔點(diǎn)81℃。(d)4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氯由4-氯二苯醚(Transworld)制備，熔點(diǎn)61℃。(e)4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯由4-氟二苯醚(Riedel-de Haen)制備，熔點(diǎn)76℃。(f)4-(4-氰基苯氧基)苯磺酰氯由4-氰基二苯醚(Transworld)制備。(g)4-(4-甲氧基苯氧基)苯磺酰氯由4-甲氧基二苯醚(由4-羥基二苯醚在回流的丙酮中用碘甲烷和碳酸鉀甲基化制備)制備。(h)4-(吡啶-2-基)氧苯磺酰氯由2-苯氧基吡啶(ICN)制備 1H NMR(CDCl3)d8.25(m，1H)，8.05(d，2H，J＝9Hz)，7.81(t，1H，J＝8Hz)，7.34(d，2H，J＝9Hz)，7.15(dd，1H，J＝7 & 5Hz)，7.06(d，1H，J＝8Hz).實(shí)施例3(a)3(S)-N-羥基-4-(4-(4-(咪唑-1-基)苯氧基)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺該化合物采用類似于實(shí)施例1(d)所述的方法制備，不同在于用4-(咪唑-1-基)二苯醚(由美國(guó)專利4006243描述的方法制備，該文獻(xiàn)引入本文以供參考)代替4-苯氧基吡啶熔點(diǎn)148-150℃。(b)3(S)-N-羥基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺該化合物采用類似于實(shí)施例1(d)所述的方法制備，不同在于在第6步中用4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氯(實(shí)施例2(d))代替4-[(4-吡啶)氧]苯磺酰氯鹽酸鹽熔點(diǎn)178-180℃。C19H21N2O5S2Cl·0.3H2O的分析計(jì)算值 C，49.94；H，4.63；N，6.13；S，14.03；Cl，7.76.實(shí)測(cè)值 C，48.34；H，4.77；N，6.96；S，13.35；Cl，7.46.(c)3(S)-N-羥基-4-(4-((吡啶-4-基)硫基)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺該化合物以類似于實(shí)施例1(d)所述的方法制備，不同在于使用苯硫醇代替苯酚(實(shí)施例1(a)，第1步)熔點(diǎn)129-131℃(有氣體放出)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，8.92(s，1H)，8.48(dd，J＝1.5，6Hz，2H)，7.83(d，J＝8.5Hz，2H)，7.74(d，J＝8.5Hz，2H)，7.25(dd，J＝1.5，6Hz，2H)，4.15-4.00(m，1H)，4.06(s，1H)，3.97-3.85(m，1H)實(shí)施例42(R/S)-N-羥基-1-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲酰胺第1步.將2(R/S)-哌嗪-2-甲酸二鹽酸鹽(1.06g，5.23mmol)的8ml 1∶1二噁烷∶水的溶液用10％氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH11，然后冷卻到0℃。往該溶液中加入二甲酸二叔丁酯(1.37g，6.28mmol)的3ml二噁烷溶液，過夜使該反應(yīng)混合物緩慢地溫?zé)岬绞覝?。然后再將該反?yīng)混合物冷卻到0℃，加入三乙胺(4.0ml)和4-(4-溴苯氧基)苯磺酰氯(2.00g，5.75mmol，以3ml二噁烷的溶液形式加入)。將該反應(yīng)混合物于0℃-室溫下攪拌5小時(shí)，然后用2N鹽酸酸化至pH2.5。該混合物用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，合并的有機(jī)層用1N硫酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物經(jīng)200g硅膠色譜純化，用1∶10∶1乙酸乙酯∶己烷∶乙酸洗脫，得到1.07g(38％)2(R/S)-1-(4-(4-溴苯氧基)苯磺?；?-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲酸熔點(diǎn)112.8℃。
第2步.于0℃往2(R/S)-1-(4-(4-溴苯氧基)苯磺?；?-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲酸(2.42g，4.47mmol)的15ml無水二氯甲烷溶液中加入O-(叔丁基二甲硅烷基)羥胺(998mg，6.71mmol)，然后加入EDC甲碘化物(1.99g，6.71mmol)在20ml二氯甲烷中的溶液。所得混合物于0℃-室溫下攪拌16小時(shí)，然后真空濃縮。將殘余物分配到乙酸乙酯和水中，有機(jī)層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥后，濃縮有機(jī)層，殘余物經(jīng)快速濾過硅膠濾墊，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫。濾液濃縮后，殘余物用己烷研制，過濾并真空干燥，得到兩批白色固體，1.78g(61％)的2(R/S)-N-(叔丁基-二甲基硅烷基氧)-1-(4-(4-溴苯氧基)苯磺?；?-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲酰胺熔點(diǎn)163.6℃。
第3步.往2(R/S)-N-(叔丁基-二甲基硅烷基氧)-1-(4-(4-溴苯氧基)苯磺?；?-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲酰胺(1.599g，2.38mmol)的8ml無水THF溶液中加入1M四丁基氟化銨的THF溶液(3.6ml)。0.5小時(shí)后，濃縮該反應(yīng)混合物，殘余物分配到乙酸乙酯和水中。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮。殘余物用叔丁基甲基醚∶己烷研制，得到沉淀，過濾并真空干燥，得到1.320g(99％)2(R/S)-N-羥基-1-(4-(溴苯氧基)苯磺?；?-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲酰胺；熔點(diǎn)112.4℃。C22H26BrN3O7S的分析計(jì)算值C，47.49；H，4.71；N，7.55.
實(shí)測(cè)值C，47.56；H，5.01；N，7.42.實(shí)施例5(a)2(R/S)-N-羥基-1-(4-(4-溴苯氧基)苯磺?；?-哌嗪-2-甲酰胺鹽酸鹽在輕輕攪拌下，將2(R/S)-N-羥基-1-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲酰胺(999.1mg，1.80mmol)溶于40ml 4∶3∶1乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇中。使所得澄明溶液冷卻到室溫，加入5ml 4M氯化氫的二烷溶液。5小時(shí)后，該反應(yīng)混合物在減壓下部分濃縮，然后用乙酸乙酯∶乙醚稀釋。過濾收集沉淀，用乙酸乙酯和乙醚洗滌，真空干燥，得到548.8mg(62％)白色固體2(R/S)-N-羥基-1-(4-(4-溴苯氧基)苯磺?；?-哌嗪-2-甲酰胺鹽酸鹽熔點(diǎn)186.6℃。C17H19ClBrN3O5S的分析計(jì)算值C，41.43；H，3.89；N，8.53；實(shí)測(cè)值C，41.47；H，3.93；N，8.38。
采用類似方法制備下列化合物(b)2(R/S)-N-羥基-1-(4-苯氧基苯磺?；?-哌嗪-2-甲酰胺熔點(diǎn)160.4℃；C17H19N3O5S的分析計(jì)算值C，54.10；H，5.07；N，11.13；S，8.50；實(shí)測(cè)值C，54.04；H，5.09；N，11.06；S，8.44.實(shí)施例6(a)2(R/S)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-4-(N-甲基氨基甲?；?-哌嗪-2-甲酰胺第1步.于0℃，往1.20g 2(R/S)-4-(芐氧羰基)-哌嗪-2-甲酸(按照M.E.Freed和J.R.Potoski的美國(guó)專利4032639(1977)的方法獲得，該文獻(xiàn)引入本文以供參考)的二氯甲烷(2.5ml)懸浮液中加入0.63ml三甲硅烷基氯。10分鐘后，加入三乙胺(1.55ml)，然后加入1.37g 4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氯。3小時(shí)后，將該混合物分配到二氯甲烷和pH 4的檸檬酸緩沖液中。有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化，用0.5％乙酸在95∶5二氯甲烷/乙醇中的溶液洗脫，得到2.05g(85％)2(R/S)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-4-(芐氧羰基)-哌嗪-2-甲酸熔點(diǎn)104.2℃。C25H23ClN2O7S的分析計(jì)算值C，56.55；H，4.37；N，5.28；S，6.04；實(shí)測(cè)值C，56.65；H，4.41；N，5.22；S，6.10.
第2步.將2(R/S)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-4-(芐氧羰基)-哌嗪-2-甲酸(2.21g)在18∶1∶1乙醇∶乙酸乙酯∶水中在1大氣壓力下經(jīng)10％ Pd/C(0.22g)氫化1天。過濾除去催化劑，將溶液濃縮，得到2(R/S)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酸，純度為95％，該產(chǎn)物無需純化即可使用。
第3步.往2(R/S)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-哌嗪-2-甲酸(0.987g)和三乙胺(0.41ml)在20ml無水DMF中的溶液中加入異氰酸甲酯(0.16ml)。6小時(shí)后，將該反應(yīng)分配到二氯甲烷和1N硫酸氫鈉中。水層用二氯甲烷萃取至少兩次，合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化，用含0.5％乙酸的85∶15二氯甲烷∶乙醇洗脫，得到0.918g(81％) 2(R/S)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-4-(N-甲基氨基甲酰基)-哌嗪-2-甲酸熔點(diǎn)212.7℃。C19H20ClN3O6S的分析計(jì)算值C，50.27；H，4.44；N，9.26；S，7.06；
實(shí)測(cè)值C，50.56；H，4.40；N，9.38；S，6.93.
第4步.于0℃，往O-(叔丁基二甲硅烷基)羥胺(0.282g)在12ml 5∶1二氯甲烷DMF溶液中加入0.580g 1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-4-(N-甲基氨基甲?；?-2R/S-哌嗪甲酸，然后加入EDC鹽酸鹽(0.294g)，并將該反應(yīng)混合物于0℃攪拌15分鐘，然后溫?zé)岬绞覝亍?.5小時(shí)后，該反應(yīng)物分配到乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液中。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物在二氯甲烷/叔丁基甲基醚/異辛烷中經(jīng)緩慢蒸發(fā)而結(jié)晶，得到0.643g(86％)白色固體2(R/S)-N-(叔丁基二甲硅烷基氧)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-4-(N-甲基氨基甲?；?-哌嗪-2-甲酰胺熔點(diǎn)171.0℃。C25H35ClN4O6SSi的分析計(jì)算值C，51.49；H，6.05；N，9.61；S，5.50；實(shí)測(cè)值C，51.59；H，6.06；N，9.67；S，5.58.
第5步.于25℃，往2(R/S)-N-(叔丁基二甲硅烷氧基)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-4-(N-甲基氨基甲?；?-哌嗪-2-甲酰胺的20ml甲醇溶液中加入0.5ml三氟乙酸。30分鐘后，加入20ml甲苯并濃縮該溶液。殘余物在二氯甲烷/叔丁基甲基醚/異辛烷中重結(jié)晶，得到781mg(99％)白色固體2(R/S)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-4-(N-甲基氨基甲?；?-哌嗪-2-甲酰胺熔點(diǎn)133.2℃。C19H21ClN4O6S的分析計(jì)算值C，48.66；H，4.51；N，11.95；S，6.84；實(shí)測(cè)值C，48.74；H，4.53；N，11.90；S，6.91。下述化合物可按照類似方法制備(b)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺?；?-4-(N-甲基氨基甲?；?-哌嗪-2-甲酰胺；(c)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯磺?；?-4-(N-甲基氨基甲?；?-哌嗪-2-甲酰胺；和(d)2(R/S)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-4-(N-異丙基氨基甲?；?-哌嗪-2-甲酰胺。實(shí)施例7(a)2(R/S)-N-羥基-1-(4-苯氧基苯磺?；?-4-乙?；?哌嗪-2-甲酰胺第1步.于-20℃下在氬氣氛下，往攪拌的42.5g(0.25mol)苯基醚的200ml二氯甲烷溶液中緩慢地加入23.3g(0.20mol)氯磺酸。添加完畢后，使該反應(yīng)緩慢地溫?zé)岬绞覝亍?6小時(shí)后，加入150ml異辛烷并將該溶液濃縮成油狀物。該油狀物再溶于200ml 1∶3二氯甲烷/異辛烷中并再次在冷卻下濃縮至約100ml，得到固體。潷析上清液，該固體用另外的異辛烷研制，然后真空干燥，得到55.2g 4-苯氧基苯磺酸。該粗品酸溶于200ml二氯甲烷，加入34g(0.25mol)草酰氯，然后加入2.5ml DMF。2天后，該溶液傾入200ml冰水中，用400ml己烷萃取。有機(jī)層用100ml水和100ml鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。該殘余物在二氯甲烷/異辛烷中重結(jié)晶，得到38.5g白色固體4-苯氧基苯磺酰氯熔點(diǎn)41.5℃。
第2步.于-20℃下，往攪拌的2(R/S)-哌嗪-2-甲酸(1.30g，10.0mmol)和三乙胺(3.6ml)在25ml 2∶2∶1二噁烷/水/乙腈中的溶液中滴加1.13ml(1.22g，12.0mmol)乙酸酐。于-20℃攪拌2小時(shí)后，加入另外的1.5ml三乙胺，然后加入2.69g(10mmol)4-苯氧基苯磺酰氯。使該反應(yīng)化合物緩慢地溫?zé)岬绞覝亍?8小時(shí)后，將反應(yīng)物分配到100ml 0.5N磷酸二氫鉀和10ml乙酸乙酯中。水層用10ml 2M硫酸酸化，并用另外的100ml乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。該殘余物溶于100ml 1∶1甲苯/甲醇中，滴加三甲硅烷基重氮甲烷(2M己烷溶液)直至黃色不再散逸(約15ml)。加入2滴乙酸以消耗過量的三甲硅烷基重氮甲烷，將該溶液濃縮，殘余物經(jīng)150g硅膠色譜純化，用80％乙酸乙酯/己烷-乙酸乙酯梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級(jí)分濃縮，得到油狀物，經(jīng)用叔丁基甲基醚/己烷研制后固化，得到1.86g(44％)2(R/S)-1-(4-苯氧基苯磺?；?-4-乙?；?哌嗪-2-甲酸甲酯熔點(diǎn)118℃。C20H22N2O6S的分析計(jì)算值C，57.41；H，5.30；N，6.69；S，7.66；實(shí)測(cè)值C，57.38；H，5.29；N，6.75；S，7.72.
第3步.往2(R/S)-1-(4-苯氧基苯磺?；?-4-乙?；?哌嗪-2-甲酸甲酯(1.672g)在12ml THF和6ml甲醇中的溶液滴加4ml 2N氫氧化鋰水溶液。1小時(shí)后，將該反應(yīng)溶液分配到100ml乙酸乙酯和25ml 1N硫酸氫鈉水溶液中。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物用叔丁基甲基醚研制并過濾，得到1.544g(96％)白色固體2(R/S)-1-(4-苯氧基苯磺酰基)-4-乙?；?哌嗪-2-甲酸熔點(diǎn)213℃。C19H20N2O6S的分析計(jì)算值C，56.43；H，4.98；N，6.93；S，7.93；實(shí)測(cè)值C，56.50；H，4.96；N，6.90；S，8.01.
第4步.于0℃下，往O-(叔丁基二甲硅烷基)羥胺(0.575g)在13ml二氯甲烷的溶液中加入1.212g 2(R/S)-1-(4-苯氧基苯磺?；?-4-乙酰基-哌嗪-2-甲酸。往該混合物中加入2.0ml DMF，得到澄明溶液。約3分鐘后，一次性加入EDC鹽酸鹽(0.6234g)，并使該反應(yīng)物在0℃攪拌15分鐘，然后使其溫?zé)岬绞覝亍?小時(shí)后，該反應(yīng)物分配到100ml 3∶1乙酸乙酯/己烷和50ml水中。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、1N硫酸氫鈉水溶液和pH7的磷酸緩沖液/鹽水洗滌，干燥并濃縮。殘余物用叔丁基甲基醚/己烷研制并過濾，得到1.351g(84％)白色固體2(R/S)-N-(叔丁基二甲硅烷氧基)-1-(4-苯氧基苯磺?；?-4-乙?；?哌嗪-2-甲酰胺熔點(diǎn)146℃。C24H35N2O6SSi的分析計(jì)算值C，56.26；H，6.61；N，7.87；S，6.01；實(shí)測(cè)值C，56.33；H，6.66；N，7.94；S，6.09.
第5步.于25℃往2(R/S)-N-(叔丁基二甲硅烷氧基)-1-(4-苯氧基苯磺酰基)-4-乙?；?哌嗪-2-甲酰胺(1.200g，2.25mmol)的20ml甲醇溶液中加入0.5ml三氟乙酸。1小時(shí)后，加入20ml甲苯并濃縮該溶液。該殘余物用二氯甲烷/叔丁基甲基醚重結(jié)晶，得到850mg(84％)白色固體2(R/S)-N-羥基-1-(4-苯氧基苯磺?；?-4-乙?；?哌嗪-2-甲酰胺熔點(diǎn)(分解)171℃。C19H21N3O6S·0.25C5H12O(t-BuOMe)·0.25H2O分析計(jì)算值C，54.63；H，5.55；N，9.44；S，7.20；實(shí)測(cè)值C，54.62；H，5.45；N，9.38；S，7.20.
下列化合物可以類似方式由對(duì)映體純的2(R)-哌嗪-2-甲酸酯制備(b)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?4-乙酰基哌嗪-2-甲酰胺；(c)2(R)-N-羥基-1-(4-苯氧基苯磺?；?-4-(甲氧基乙酰基)哌嗪-2-甲酰胺；(d)2(R)-N-羥基-1-(4-苯氧基苯磺酰基)-4-(異丁?；?哌嗪-2-甲酰胺；(e)2(R)-N-羥基-1-(4-(吡啶-4-基)氧苯磺?；?4-乙?；哙?2-甲酰胺；(f)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基-4-乙?；哙?2-甲酰胺；和(g)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-4-(二甲基氨基乙?；?哌嗪-2-甲酰胺。實(shí)施例8(a)-3(R)-N-羥基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-嗎啉-3-甲酰胺第1步.于-10℃往D-絲氨酸甲酯鹽酸鹽(11.20g)和N-甲基嗎啉(16.5ml)在385ml 10∶1二氯甲烷∶DMF的混合物中用2小時(shí)分次加入18.18g 4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氯。將該混合物在-10℃下攪拌2.5小時(shí)，然后分配在1M硫酸氫鈉水溶液(200ml)和4∶1乙酸乙酯∶己烷(400ml)中。水層用另外的乙酸乙酯∶己烷(200ml)萃取，合并的有機(jī)層用水、1M硫酸氫鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥后，該溶液濃縮至近乎干燥，殘余物在叔丁基甲基醚∶二氯甲烷∶異辛烷中重結(jié)晶，得到兩批分別重18.09g和3.20g的產(chǎn)物。共獲得N-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-D-絲氨酸甲酯21.29g熔點(diǎn)103.9℃。
第2步.往攪拌的N-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-D-絲氨酸甲酯(8.30g)和三苯膦(6.79g)的150ml THF溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(4.07ml)的2.5ml THF溶液。18小時(shí)后，將該反應(yīng)分液配到1∶1乙酸乙酯∶己烷和水中，有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物經(jīng)色譜(20％乙酸乙酯∶己烷)得到7.05g(89％)稠漿狀2(R)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)氮丙啶-2-甲酸甲酯。
第3步.于0℃往攪拌的2(R)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?氮丙啶-2-甲酸甲酯(6.81g)的13ml 2-溴乙醇的溶液中滴加1.85ml三氟化硼醚合物。該反應(yīng)液在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后分配在200ml 0.1NpH7的磷酸鹽緩沖液和250ml 2∶1乙酸乙酯∶己烷中。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物在叔丁基甲基醚/異辛烷中重結(jié)晶，得到3.69g微微不純的固體，再次用叔丁基甲基醚/異辛烷重結(jié)晶，得到2.35g白色針晶。將合并的濾液濃縮，殘余物經(jīng)150g硅膠色譜，用40％-50％叔丁基甲基醚的己烷液洗脫。將含產(chǎn)物的級(jí)分部分濃縮至約50ml體積，結(jié)晶固體經(jīng)過濾分離，得到另外1.11g產(chǎn)物。共獲得N-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-O-(2-溴乙基)-D-絲氨酸甲酯4.36g(51％)熔點(diǎn)98℃。
第4步.于0℃下，往N-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-O-(2-溴乙基)-D-絲氨酸甲酯(3.94g)的40ml無水DMF溶液中加入4.0g粉末碳酸鉀。添加完畢后，移走冰浴，將該混合物劇烈攪拌同時(shí)使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝亍?小時(shí)后，將該混合物分配到200ml水和200ml1∶1乙酸乙酯∶己烷中。有機(jī)層用200ml 0.1N pH7磷酸鹽緩沖液、50ml水和50ml鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。所得稠漿物(3.86g)于0℃溶于60ml 4∶1∶1二噁烷∶甲醇∶水中并加入10ml 2N氫氧化鋰水溶液。將該混合物于0℃攪拌30分鐘并使其溫?zé)岬绞覝?。過1小時(shí)后，將反應(yīng)物分配到250ml 2∶1乙酸乙酯∶己烷和100ml0.5N硫酸氫鈉水溶液中。水層用另外50ml乙酸乙酯∶己烷萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物經(jīng)150g硅膠色譜，用含0.5％乙酸的70％乙酸乙酯∶己烷洗脫，將含產(chǎn)品的級(jí)分濃縮得到2.98g(94％)漿狀物3(R)-4-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-嗎啉-3-甲酸，該漿狀物經(jīng)放置固化熔點(diǎn)161.8℃。
第5步.于0℃往3(R)-4-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-嗎啉-3-甲酸(3.06g)的35ml 6∶1二氯甲烷∶DMF溶液中加入O-(叔丁基二甲硅烷基)-羥胺(1.47g)，然后加入EDC鹽酸鹽(1.77g)。將該溶液于0℃攪拌30分鐘，然后溫?zé)岬绞覝亍?小時(shí)后，將該反應(yīng)物分配到150ml 1∶1乙酸乙酯∶己烷和100ml水中。有機(jī)層用冷的0.1N硫酸氫鈉水溶液(25ml)、0.1N碳酸氫鈉水溶液(25ml)和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到油狀物，經(jīng)放置固化。用己烷研制并過濾，得到3.46g(85％)白色固體3(R)-N-(叔丁基二甲硅烷氧基)-4-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-嗎啉-3-甲酰胺熔點(diǎn)129.6℃。
第6步.于25℃往3(R)-N-(叔丁基二甲硅烷氧基)-4-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-嗎啉-3-甲酰胺(3.35g)在25ml甲醇的懸浮液中加入0.3ml三氟乙酸。1小時(shí)后，加入20ml甲苯并將該溶液濃縮到約10ml體積。再加入另外10ml甲苯，有固體沉淀。經(jīng)數(shù)分鐘后，加入20ml己烷，并過濾收集固體，真空干燥，得到2.65g(95％)白色固體3(R)-N-羥基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-嗎啉-3-甲酰胺(δ0.33，甲苯)熔點(diǎn)104℃。C17H17ClN2O6S·0.33C7H8分析計(jì)算值C，52.32；H，4.47；N，6.32；Cl，8.00；S，7.23；實(shí)測(cè)值C，52.31；H，4.47；N，6.26；Cl，7.97；S，7.38.下列化合物可采用類似方式合成(b)3(R)-N-羥基-4-(4-苯氧基苯磺?；?-嗎啉-3-甲酰胺；(c)3(R)-N-羥基-4-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯磺?；?-嗎啉-3-甲酰胺；(d)3(R)-N-羥基-4-(4-(吡啶-4-基)氧苯磺?；?-嗎啉-3-甲酰胺；(e)3(R)-N-羥基-4-(4-(4-氟苯氧基)苯磺?；?-嗎啉-3-甲酰胺；和(f)3(R)-N-羥基-4-(4-(咪唑-2-基)苯氧基)苯磺?；?-嗎啉-3-甲酰胺。實(shí)施例9(a)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲酰胺第1步.于-15℃，往2(R)-哌嗪-2-甲酸(1.30g)和三乙胺(3.50ml)在25ml3∶2乙腈∶水的溶液中一次性加入BOC-ON(2.70g)。使該反應(yīng)混合物緩慢地溫?zé)岬?5℃過夜，然后濃縮至約10ml體積。所得混合物分配在25ml水和50ml 4∶1乙酸乙酯∶己烷中。水層進(jìn)一步用二氯甲烷洗滌(3×10ml)，然后濃縮。半固體狀的殘余物用乙醇研制，過濾，得到1.18g 2(R)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲酸酯(鹽)。濃縮濾液，得到第二批0.58g產(chǎn)物，共獲得2(R)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲酸1.76g(76％)。
第2步.在15℃的水浴冷卻下，往攪拌的2(R)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲酸(4.62g)和N-甲基嗎啉(5.5ml)在90ml 2∶1二氯甲烷∶DMF中的懸浮液中滴加三甲硅烷基氯(2.79ml)。1小時(shí)后，加入二異丙基乙基胺(3.5ml)并將該混合物再攪拌1小時(shí)，此時(shí)幾乎沒有殘留固體。再加入三甲硅烷基氯(0.20ml)，30分鐘后，該反應(yīng)呈均相溶液，一次性加入4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?6.67g)。將該反應(yīng)攪拌2小時(shí)，然后用約10ml的水使其淬火。30分鐘后，將反應(yīng)混合物分配到300ml 2∶1乙酸乙酯∶己烷和100ml 0.5N硫酸氫鈉水溶液中。有機(jī)層用100ml 0.2N和0.05N硫酸氫鈉溶液及50ml鹽水溶液各洗滌一次，干燥(硫酸鈉)并濃縮。殘余物經(jīng)200g硅膠色譜純化，用含0.5％乙酸的30％-40％-50％乙酸乙酯∶己烷溶液梯度洗脫，得到9.33g含痕量溶劑的泡沫狀固體2(R)-4-(叔丁氧羰基)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-哌嗪-2-甲酸。
第3步.于0℃往2(R)-4-(叔丁氧羰基)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-哌嗪-2-甲酸(995mg)的12ml二氯甲烷溶液中加入O-(叔丁基二甲硅烷基)羥胺(430mg)，然后加入EDC鹽酸鹽(460mg)。20分鐘后，使反應(yīng)溫?zé)岬?5℃。2小時(shí)后，將該反應(yīng)分配到1∶1乙酸乙酯和己烷中。有機(jī)層用水和冷的0.1N硫酸氫鈉水溶液洗滌，最后用pH7的磷酸鹽緩沖液/鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮為固體。溶于二氯甲烷，用異辛烷稀釋并部分濃縮，得到大量沉淀，過濾并干燥得到1.107g(88％)2(R)-N-(叔丁基二甲硅烷氧基)-4-(叔丁氧羰基)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺，熔點(diǎn)181.6℃。C28H40ClN3O7SSi的分析計(jì)算值C，53.70；H，6.44；N，6.71；S，5.12；實(shí)測(cè)值C，53.79；H，6.46；N，6.72；S，5.19.
第4步.往2(R)-N-(叔丁基二甲硅烷氧基)-4-(叔丁氧羰基)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺(100mg)的甲醇(4ml)溶液中加入TFA(0.2ml)。1小時(shí)后，加入甲苯(20ml)，將溶液濃縮為固體殘余物，在甲醇中重結(jié)晶，得到48mg白色針晶2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲酰胺熔點(diǎn)94.6℃。下列化合物可采用類似方法制備(b)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺?；?-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲酰胺熔點(diǎn)151.2℃；(c)2(R/S)-N-羥基-1-(4-(4-氰基苯氧基)苯磺?；?-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲酰胺熔點(diǎn)131.3℃；和(d)2(R/S)-N-羥基-1-(4-(吡啶-2-基)氧苯磺?；?-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-2-甲酰胺熔點(diǎn)133.5℃；C21H26N4O7S的分析計(jì)算值C，52.71；H，5.48；N，11.71；S，6.70；實(shí)測(cè)值C，52.54；H，5.48；N，11.61；S，6.75.實(shí)施例10(a)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺鹽酸鹽往2(R)-N(叔丁基二甲硅烷氧基)-4-(叔丁氧羰基)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-哌嗪-2-甲酰胺(313mg)的7ml 6∶1二氯甲烷∶甲醇溶液中加入2.0ml4M HCl二噁烷溶液。1小時(shí)后，將該溶液部分濃縮為約2ml，用5ml乙酸乙酯稀釋，并再濃縮至干。殘余物用乙酸乙酯研制，過濾并真空干燥，得到198mg(88％)白色固體2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-哌嗪-2-甲酰胺鹽酸鹽熔點(diǎn)169℃。C17H19Cl2N3O5S的分析計(jì)算值C，45.54；H，4.27；N，9.37；Cl，15.82；S，7.15；實(shí)測(cè)值C，45.59；H，4.25；N，9.20；Cl，15.66；S，7.02.下列化合物采用類似方法制備(b)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺?；?-哌嗪-2-甲酰胺鹽酸鹽熔點(diǎn)150.8℃；下列化合物可采用類似方式制備(c)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯磺?；?-哌嗪-2-甲酰胺鹽酸鹽；(d)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-甲基苯氧基)苯磺?；?-哌嗪-2-甲酰胺鹽酸鹽；和(e)2(R)-N-羥基-1-(4-(吡唑-3-基)苯磺?；?-哌嗪-2-甲酰胺鹽酸鹽。實(shí)施例11(a)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-4-甲基哌嗪-2-甲酰胺鹽酸鹽向313mg 2(R)-N-(叔丁基二甲硅烷氧基)-4-(叔丁氧羰基)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺的2ml二氯甲烷溶液中加入1ml三氟乙酸。2小時(shí)后，加入2ml甲醇，并將該溶液攪拌15分鐘，然后用5ml甲苯稀釋。濃縮得到油狀殘余物，將其分配在鹽水/飽和硫酸氫鈉和乙酸乙酯中。水層用另外兩份乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到231mg不太純的2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺。往186mg該固體和二異丙基乙基胺(0.15ml)的3.5ml 6∶1乙腈∶DMF溶液中加入碘甲烷(0.031ml)。在25℃ 1.5小時(shí)后，該反應(yīng)物用約5ml乙酸乙酯稀釋并濃縮。殘余物分配到0.5M碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯中。水相用第二份乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物用經(jīng)10g硅膠色譜，用6％-8％-10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫。濃縮含產(chǎn)物的級(jí)分，殘余物溶于5ml乙酸乙酯∶二氯甲烷(4∶1)中。往該溶液中加入0.4ml 1M HCl的乙醇溶液，該混合液濃縮為白色殘余物，用乙酸乙酯研制并過濾，得到115mg白色固體2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-4-甲基哌嗪-2-甲酰胺鹽酸鹽熔點(diǎn)152℃(分解)。C18H21Cl2N3O5S的分析計(jì)算值C，46.76；H，4.58；N，9.09；Cl，15.34；S，6.93；實(shí)測(cè)值C，46.65；H，4.65；N，8.98；Cl，15.18；S，6.84.下列化合物采用類似方式制備(b)2(R)-N-羥基-1-(4-苯氧基苯磺酰基)-4-甲基哌嗪-2-甲酰胺熔點(diǎn)127.7℃；C18H21N3O5S-0.5己烷的分析計(jì)算值C，56.71；H，5.98；N，10.18；實(shí)測(cè)值C，56.70；H，5.99；N，10.05；(c)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-2-甲酰胺鹽酸鹽熔點(diǎn)163.7℃；C21H25Cl2N3O7S的分析計(jì)算值C，47.20；H，4.72；N，7.86；S，6.00；實(shí)測(cè)值C，47.09；H，4.77；N，7.93；S，5.90；和(d)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基)-4-甲基哌嗪-2-甲酰胺；C18H20FN3O5S的分析計(jì)算值C，52.80；H，4.92；N，10.26；S，7.83；實(shí)測(cè)值C，52.66；H，4.95；N，10.01；S，7.56.下列化合物可采用類似方式制備(e)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基)-4-(環(huán)丙基甲基)哌嗪-2-甲酰胺鹽酸鹽。實(shí)施例12(a)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-4-(甲磺?；?-哌嗪-2-甲酰胺第1步.往1.00g 2(R)-N-(叔丁基二甲硅烷氧基)-4-(叔丁氧羰基)-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-哌嗪-2-甲酰胺的4ml二氯甲烷懸浮液中加入3ml三氟乙酸，得到澄明溶液。于25℃ 2小時(shí)后，該溶液濃縮至近干，殘余物溶于10ml甲醇。10分鐘后，將溶液再次濃縮，殘余漿狀物溶于50ml甲醇，加入約15ml IRA-68弱堿性樹脂。將該混合物輕輕攪拌2小時(shí)，然后過濾除去樹脂。濾液濃縮為白色固體，用熱的叔丁基甲基醚研制，冷卻到-20℃后，過濾得到白色固體2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺(0.552g)熔點(diǎn)147.0℃。
第2步.往2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺(1.03g)在20ml二氯甲烷的懸浮液中加入0.70ml三乙胺、0.41ml N-甲基嗎啉并滴加0.67ml三甲基氯硅烷。1.5小時(shí)后，將該混合物冷卻到0℃并滴加甲磺酰氯(0.20)。將該混合物在0℃攪拌30分鐘，然后溫?zé)岬?5℃。再過45分鐘后，該混合物分配到12.5ml 4∶1乙酸乙酯∶己烷和50ml 0.2M硫酸氫鈉水溶液中。有機(jī)層用另外50ml硫酸氫鈉水溶液洗滌，然后用2.5ml1M磷酸鹽緩沖液(pH7)洗滌，最后用鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，殘余物經(jīng)色譜純化，(75g硅膠，用含1％乙酸的40％-50％乙酸乙酯二氯甲烷洗脫)。首先洗脫的是幾種混合級(jí)分，接下來是純凈的產(chǎn)物級(jí)分，將它們合并并濃縮。殘余物再次用甲苯濃縮(除去殘余乙酸)，最后再用二氯甲烷叔丁基甲基醚濃縮，得到白色固體。用2∶1叔丁基甲基醚∶己烷(約15ml)研制并過濾，得到白色粉末2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-4-(甲磺?；?哌嗪-2-甲酰胺(0.646g)。C18H20ClN3O7S2·0.35己烷的分析計(jì)算值C，46.41；H，4.83；N，8.08；S，12.33；實(shí)測(cè)值C，46.43；H，4.93；N，8.04；S，12.25.下列化合物采用類似方式制備(b)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺?；?-4-(甲磺?；?哌嗪-2甲酰胺熔點(diǎn)102.5℃；(c)2(R/S)-N-羥基-1-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯磺酰基)-4-(甲磺?；?哌嗪-2-甲酰胺C19H32N3O8S2的分析計(jì)算值C，47.00；H，4.78；N，8.65；S，13.21；實(shí)測(cè)值C，47.09；H，4.81；N，8.57；S，13.11.(d)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-4-(1-甲基咪唑-4-磺?；?哌嗪-2-甲酰胺熔點(diǎn)186℃(分解)
1H NMR(DMSO-d6)(δ9.05(br s，1H)，7.9-7.7(m，4H)，7.57(dd，J＝2，6.6Hz，2H)，7.24(dd，J＝2，6.6Hz，2H)，7.15(d，J＝6.6，2H)，4.47(s，1H)，3.85(d，J＝12Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.75-3.35(m，3H)，2.45(dd，J＝4.4，12.5Hz，1H)，2.25-2.16(m，1H).C21H22N5O7S2Cl·0.5H2O的分析計(jì)算值C，44.64；H，4.10；N，12.40；S，11.35；實(shí)測(cè)值C，44.57；H，4.08；N，12.39；S，11.37.下列化合物可采用類似方式制備(e)2(R)-N-羥基-1-(4-(吡啶-4-基)氧苯磺?；?-4-(甲磺?；?哌嗪-2-甲酰胺；(f)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-(吡唑-3-基)苯氧基)苯磺?；?-4-(甲磺?；?哌嗪-2-甲酰胺；和(g)2(R)-N-羥基-1-(4-(4-(咪唑-2-基)苯氧基)苯磺?；?-4-(甲磺酰基)哌嗪-2-甲酰胺。實(shí)施例13(a)3(R/S)-N-羥基-4-(4-溴苯氧基苯磺?；?-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺第1步.往1，2-二溴丙酸叔丁酯(J.C.S.Perkin I，p.1321(1973)；10.85g，37.7mmol)的氯仿(28ml)和苯(20ml)溶液中加入熱的2-巰基乙基胺(2.9g，37.7mmol)的氯仿溶液，再加入苯和三乙胺(11ml，79mmol)。將該混合物攪拌3天后，用水和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，殘余油狀物經(jīng)硅膠色譜(1∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到3(R/S)-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯。C9H17NO2S的分析計(jì)算值C，53.17；H，8.43；N，6.89；S，15.77；實(shí)測(cè)值C，53.30；H，8.41；N，6.96；S，15.85.
第2步.將四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯(1.02g，5mmol)、4-(4-溴苯氧基)苯磺酰氯(1.58g，5mmol)和三乙胺(0.84ml，6mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液在室溫?cái)嚢?0小時(shí)后，用二氯甲烷稀釋并用3N HCl洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)溶劑。殘留的橙色殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(25％乙酸乙酯/己烷)，得到3(R/S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺?；?-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯。C21H24NO5S2Br的分析計(jì)算值C，49.03；H，4.70；N，2.72；Br，15.53；實(shí)測(cè)值C，48.94；H，4.67；N，2.67；Br，15.62.
第3步.將3(R/S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺?；?-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯(0.5g，0.97mmol)和三氟乙酸(0.5ml)在二氯甲烷(11ml)中的溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，濃縮得到3(R/S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺?；?-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸，該產(chǎn)物無需純化即可用于下步反應(yīng)。
第4步.于0℃往3(R/S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺?；?-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(0.62g，1.4mmol)和O-叔丁基二甲硅烷基羥胺(0.27g，1.8mmol)的6ml 5∶1二氯甲烷∶DMF溶液中加入EDC(0.52g，2.6mmol)。將該混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫?cái)嚢?2小時(shí)，再分配到乙酸乙酯和水中。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化，得到3(R/S)-N-(叔丁基二甲硅烷基)氧-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺?；?-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺。
第5步.將3(R/S)-N-(叔丁基二甲硅烷基)氧-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺(0.3g，0.51mmol)、三氟乙酸(2.5ml)和甲醇(5.5ml)在二氯甲烷(10ml)中的溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，得到固體殘余物，用乙醚洗滌在濾紙上，得到3(R/S)-N-羥基-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺?；?-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺。C17H17N2O5Br的分析計(jì)算值C，43.14；H，3.62；N，5.92；S，13.55；實(shí)測(cè)值C，43.21；H，3.66；N，5.83；S，13.45.下列化合物采用類似方式制備(b)3(R/S)-N-羥基-4-(4-苯氧基苯磺酰基)-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺；C17H18N2O5S2的分析計(jì)算值C，51.75；H，4.60；N，7.10；S，16.26；實(shí)測(cè)值C，51.81；H，4.56；N，7.17；S，16.18.(c)3(R/S)-N-羥基-4-(4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基)-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺；C17H17N2O5Br的分析計(jì)算值C，49.50；H，4.15；N，6.79；S，15.55；實(shí)測(cè)值C，49.40；H，4.12；N，6.72；S，15.48.實(shí)施例14(a)1(R/S)，3(R/S)-N-羥基-1-氧代-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺第1步.將3(R/S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯(0.3g，0.38mmol)和過苯甲酸鈉(0.11g，0.73mmol)在乙酸(3ml)中的溶液于35℃攪拌5小時(shí)，之后用飽和碳酸氫鈉水溶液淬火并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到泡沫物，經(jīng)硅膠色譜(乙酸乙酯)純化，得到1(R/S)，3(R/S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺?；?-1-氧代-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯MS(FAB)實(shí)測(cè)值530(M+H)+。
第2步.往1(R/S)，3(R/S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺?；?-1-氧代-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯(0.18g，0.34mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入1.8ml三氟乙酸。4小時(shí)后，濃縮該溶液得到1(R/S)，3(R/S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-1-氧代-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸，該產(chǎn)物無需純化即可使用。
第3步.于0℃往1(R/S)，3(R/S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺?；?-1-氧代-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(0.08g，0.17mmol)和O-(叔丁基二甲硅烷基)羥胺(0.037g，0.25mmol)的6∶1二氯甲烷∶DMF(3.5ml)溶液中加入EDC(0.06g，0.34mmol)。該混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，再分配到乙酸乙酯和水中。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(乙酸乙酯)純化，得到l(R/S)，3(R/S)-N-(叔丁基二甲硅烷基)-氧-1-氧代-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺?；?-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺。
第4步.將1(R/S)，3(R/S)-N-(叔丁基二甲硅烷基)-氧-1-氧代-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺?；?-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺(0.069g，0.11mmol)和三氟乙酸(0.5ml)在2ml 1∶1甲醇∶二氯甲烷中在室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，得到固體殘余物，經(jīng)在濾紙上用乙醚和己烷洗滌，得到1(R/S)，3(R/S)-N-羥基-1-氧代-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺?；?-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺。C17H17N2O6S2Br的分析計(jì)算值C，41.72；H，3.50；N，5.72；S，13.10；Br，16.33；實(shí)測(cè)值C，41.81；H，3.46；N，5.65；S，13.01；Br，16.44.下化合物可采用類似方式制備(b)1(R/S)，3(R/S)-N-羥基-1-氧代-4-(4-(4-氟苯氧基)苯磺?；?-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺；C17N2O6S2F的分析計(jì)算值C，47.66；H，4.00；N，6.54；S，14.97；實(shí)測(cè)值C，47.70；H，4.09；N，6.45；S，14.86.實(shí)施例15(a)6(R)-(N-羥基氨基甲?；?-1-(4-苯氧基)苯磺酰基四氫嘧啶-4-酮第1步.于45℃往D-天冬酰胺(15.0g)的400ml水溶液中加入8.25ml37％甲醛水溶液。于45℃ 1小時(shí)后，將該溶液冷卻到-5℃得到漿狀物。使該漿狀物溫?zé)岬?℃，過濾收集沉淀，真空干燥后，得到2.26g白色結(jié)晶固體6(R)-羧基-四氫嘧啶-4-酮NMR(D2O，300MHz)δ4.70和4.58(AB四重峰，2H，J＝11Hz)，4.22(dd，1H，J＝6和9Hz)，3.04(dd，1H，J＝6和16Hz)，2.82(dd，1H，j＝9和16Hz).
第2步.往6(R)-羧基-四氫嘧啶-4-酮的8ml水和4ml二噁烷溶液中加入1.5ml N-甲基嗎啉，然后加入4-苯氧基苯磺酰氯(1.88g)的4ml二噁烷溶液。將該混合物攪拌6小時(shí)后傾入pH4.0檸檬酸鹽緩沖液中，并用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，殘余物經(jīng)色譜(含1％乙酸的15％甲醇二氯甲烷溶液)，得到白色固體6(R)-羧基-1-(4-苯氧基)苯磺?；?四氫嘧啶-4-酮1H NMR(D2O，300MHz)δ7.86(d，2H，J＝9Hz)，7.48(t，2H，J＝8Hz)，7.29(t，111，J＝7Hz)，7.11-7.18(m，4H)，5.03(d，1H，J＝14Hz)，4.68(d，1H，J＝14Hz)，4.31(t，1H，J＝7Hz)，2.68(dd，1H，J＝17和7Hz)，2.47(dd，1H，J＝17和8Hz).
第3步.往215mg 6(R)-羧基-1-(4-苯氧基)苯磺酰基-四氫嘧啶-4-酮的5.5ml 10∶1二氯甲烷∶DMF溶液中加入O-(叔丁基二甲硅烷基)羥胺(126mg)，然后加入EDC(131mg)。4小時(shí)后，將該反應(yīng)分配到1∶1乙酸乙酯∶己烷和碳酸氫鈉水溶液中。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，殘余物用20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液快速色譜，得到白色固體6(R)-(N-(叔丁基二甲硅烷基)氧氨基甲酰基)-1-(4-苯氧基)苯磺?；?四氫嘧啶-4-酮，該白色固體無需純化即可溶于5ml甲醇和0.2ml三氟乙酸中。1小時(shí)后，加入5ml甲苯并將溶液濃縮。殘余物經(jīng)旋轉(zhuǎn)色譜(含0.5％乙酸的60∶20∶15二氯甲烷∶乙酸乙酯∶乙醇)純化，得到白色固體6(R)-(N-羥基氨基甲?；?-1-(4-苯氧基)苯磺?；?四氫嘧啶-4-酮(31mg)1HNMR(甲醇-d4，300MHz)_7.90(d，2H，J＝9Hz)，7.47(t，2H，J＝8.7Hz)，7.27(t，1H，J＝7Hz)，7.09-7.16(m，4H)，5.02(d，1H，J＝14Hz)，4.80(d，1H，J＝14Hz)，4.37(t，1H，J＝7Hz)，2.77(dd，1H，J＝17和7Hz)，2.72(dd，1H，J＝17和8Hz).下列化合物采用類似方式制備(b)6(R)-(N-羥基氨基甲?；?-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺?；?-四氫嘧啶-4-酮；C17H16FN3O6S的分析計(jì)算值C，49.87；H，3.94；N，10.26；S，7.83；
實(shí)測(cè)值C，49.84；H，3.95；N，10.18；s，7.73.下列化合物可采用類似方式制備(c)6(R)-(N-羥基氨基甲?；?-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-四氫嘧啶-4-酮；(d)6(R)-(N-羥基氨基甲?；?-1-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯磺酰基)-四氫嘧啶-4-酮；(e)6(R)-(N-羥基氨基甲酰基)-1-(4-(4-(呋喃-2-基)苯氧基)苯磺?；?-四氫嘧啶-4-酮。實(shí)施例16(a)3(S)-N-羥基-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺第1步.將D-青霉胺(0.5g，3.35mmol)的甲醇懸浮液冷卻到0℃并一次性地加入粉末氫氧化鈉(0.28g，7.04mmol)得到無色溶液。加入2-溴乙醇(0.24ml，3.35mmol)并將反應(yīng)混合物在0℃攪拌25分鐘，然后在室溫再攪拌80分鐘。將溶劑蒸發(fā)，固體殘余物用水處理，用6N HCl調(diào)至pH3并再次濃縮。所得油狀殘余物溶于水(6ml)并與DMF、碳酸鈉(1.17g，11.04mmol)和4-(4-溴苯氧基)苯磺酰氯(1.28g，3.68mmol)攪拌17小時(shí)。該溶液用水稀釋并用乙酸乙酯洗滌。水層用濃鹽酸酸化至pH1.5并用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取液，用水和鹽酸洗滌并干燥。將溶液過濾并蒸發(fā)，并與苯共沸，得到粘稠油狀的粗品酸(0.807g，收率48％)。
第2步.將該油狀物部分溶于DMA(3ml)，用碳酸鉀(2.4g，17.5mmol)、芐基三乙基氯化銨(0.15g，0.67mmol)和叔丁基溴(3.7ml，32mmol)處理。該反應(yīng)混合物在55℃劇烈攪拌18.5小時(shí)，之后用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到粘稠油狀物，經(jīng)硅膠色譜純化(50％乙酸乙酯∶己烷)，得到無色粘稠玻璃狀2(S)-3-(2-羥乙基硫基)-3-甲基-2-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰氨基)-丁酸叔丁酯。C23H30NO6S2Br的分析計(jì)算值C，49.28；H，5.39；N，2.50；S，11.44；Br，14.25；實(shí)測(cè)值C，49.21；H，5.25；N，2.46；S，11.37；Br，14.31.
第3步.往2(S)-3-(2-羥乙基硫基)-3-甲基-2-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰氨基)-丁酸叔丁酯(0.17g，0.30mmol)的THF(5ml)溶液中加入三苯膦(0.102g，0.39mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.61ml，0.39mmol)。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)物經(jīng)硅膠純化(40％乙酸乙酯∶己烷)，得到淺黃色油狀3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯。C23H28NO5S2Br的分析計(jì)算值C，50.92；H，5.20；N，2.50；S，11.82；實(shí)測(cè)值C，51.03；H，5.18；N，2.95；S，11.33.
第4步.將3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯(0.12g，0.22mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液和TFA(1ml)在室溫?cái)嚢?0分鐘，之后蒸發(fā)溶劑，殘余物與苯共沸，得到白色固體3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸，該產(chǎn)物無需純化即可用于下一步。
第5步.將3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(0.11g，0.22mmol)、O-叔丁基二甲硅烷基羥胺(0.049g，0.33mmol)和EDC(0.085g，0.44mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液在室溫?cái)嚢?0分鐘，之后反應(yīng)混合物用二氯甲烷(30ml)稀釋，用5％檸檬酸和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到粗品3(S)-N-(叔丁基二甲硅烷基)氧-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺，該產(chǎn)物無需純化即可用于下一步。
第6步.將3(S)-N-(叔丁基二甲硅烷基)氧-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺(0.12g，0.19mmol)和三氟乙酸(2ml)在二氯甲烷(2ml)中的溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，之后蒸發(fā)溶劑，殘余物與苯共沸。該產(chǎn)物與乙醚研制，過濾并用乙醚洗滌，得到3(S)-N-羥基-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺。C19H21N2O5S2Br的分析計(jì)算值C，45.51；H，4.22；N，5.59；S，12.79；Br，15.94；實(shí)測(cè)值C，45.31；H，4.17；N，5.50；S，12.69；Br，16.09.下列化合物可采用類似方法制備(b)3(S)-N-羥基-2，2-二甲基-4-(4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基)-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺。實(shí)施例17(a)1(R)，3(S)-N-羥基-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺?；?-2，2-二甲基-1-氧代-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺第1步.將3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯-磺酰基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯(0.65g，1.2mmol)的乙酸(2ml)溶液用NaBO3·4H2O(0.23g，1.5mmol)處理并在室溫?cái)嚢?小時(shí)，之后反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。泡沫狀殘余物經(jīng)兩次硅膠色譜(20％己烷乙酸乙酯)，得到白色泡沫狀1(R)，3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺?；?-2，2-二甲基-1-氧代-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯。C23H28NO6S2Br的分析計(jì)算值C，49.46；H，5.05；N，2.51；S，11.48；Br，14.31；實(shí)測(cè)值C，49.44；H，5.11；N，2.53；S，11.55；Br，14.21.
第2步.將1(R)，3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺?；?-2，2-二甲基-1-氧代-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸叔丁酯(0.37g，0.66mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液和TFA(4ml)在室溫?cái)嚢?小時(shí)，之后蒸發(fā)溶劑，殘余物與苯共沸。產(chǎn)物用溫?zé)岬?0％乙醚己烷溶液研制并過濾，得到白色固體1(R)，3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-1-氧代-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸。C19H20NO6S2Br的分析計(jì)算值C，45.42；H，4.01；N，2.79；S，12.76；Br，15.90；實(shí)測(cè)值C，45.51；H，4.08；N，2.84；S，12.66；Br，15.83.
第3步.將1(R)，3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺?；?-2，2-二甲基-1-氧代-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(0.32g，0.64mmol)的二氯甲烷(3ml)和DMF(1ml)溶液冷卻到0℃并用O-叔丁基二甲硅烷基羥胺(0.11g，0.76mmol)處理，之后立即用EDC(0.183g，0.96mmol)處理。所得反應(yīng)混合物在0℃攪拌80分鐘，之后加入另外的O-叔丁基二甲硅烷基羥胺(0.094g，0.64mmol)和EDC(0.15g，0.76mmol)，該混合物在0℃再攪拌1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用5％檸檬酸、水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，得到1(R)，3(S)-N-(叔丁基二甲硅烷基)氧-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-1-氧代-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺，該產(chǎn)物無需純化即可使用。
第4步.將1(R)，3(S)-N-(叔丁基二甲硅烷基)氧-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺?；?-2，2-二甲基-1-氧代-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸O-叔丁基二甲硅烷基羥酰胺(hydroxamide)(0.13g，0.21mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液和TFA(1ml)在室溫?cái)嚢?小時(shí)，之后蒸發(fā)溶劑，殘余物與苯共沸。將所得白色固體過濾并用乙醚洗滌，得到1(R)，3(S)-N-羥基-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺?；?-2，2-二甲基-1-氧代-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺。C19H21N2O6S2Br的分析計(jì)算值C，44.10；H，4.09；N，5.41；S，12.39；實(shí)測(cè)值C，43.84；H，4.20；N，5.37；S，12.25.下列化合物可采用類似方式制備(b)1(R)，3(S)-N-羥基-1-氧代-2，2-二甲基-4-(4-(4-氟苯氧基)苯磺?；?-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺。實(shí)施例18(a)3(S)-N-羥基-4-(4-(吡啶-4-基)氧)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺第1步.往攪拌的D-青霉胺的20ml干燥的DMF溶液中加入二異丙基乙基胺(1.74ml)，然后滴加三甲硅烷基氯(1.52ml)。30分鐘后，將二氮雜雙環(huán)[4.2.0]十一碳烷(4.48ml)加到澄明溶液中，于50℃將所得溶液用1小時(shí)經(jīng)套管緩慢地轉(zhuǎn)移到1，2-二溴乙烷(0.95ml)的20ml干燥的DMF溶液中。添加完畢后，將該溶液于50℃再加熱1小時(shí)，然后冷卻到0℃。往該攪拌溶液中加入N-甲基嗎啉(1.00ml)，然后加入9-芴基甲氧羰基氯(2.84g)，并使該溶液于-20℃保持16小時(shí)。加入另外0.50g 9-芴基甲氧羰基氯，該溶液于0℃再攪拌1小時(shí)，然后用1ml水使反應(yīng)驟停。將反應(yīng)物分配到3∶1乙酸乙酯∶己烷(200ml)和0.2N硫酸氫鈉水溶液(200ml)中。有機(jī)層用另外0.2N的硫酸氫鈉水溶液(150ml)和鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物經(jīng)150g硅膠色譜純化，用含0.5％乙酸的25％-35％乙酸乙酯∶己烷液洗脫。將含產(chǎn)物的級(jí)分濃縮，得到漿狀物，該漿狀物用甲苯濃縮兩次，再用叔丁基甲基醚異辛烷濃縮，得到2.84g白色固體3(S)-4-(9-芴基甲氧羰基-)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸。
第2步.于0℃往3(S)-4-(9-芴基甲氧羰基-)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(2.98g)的20ml二氯甲烷溶液中加入O-(叔丁基二苯硅烷基)羥胺(2.71g)，然后加入EDC(1.58g)。將該反應(yīng)物在0℃-25℃攪拌16小時(shí)，然后分配到1∶1乙酸乙酯∶己烷(200ml)和0.2N pH7的磷酸鹽緩沖液(100ml)中。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物經(jīng)150g硅膠色譜純化，用20％-30％乙酸乙酯∶己烷洗脫，經(jīng)用二氯甲烷∶異辛烷濃縮后，得到白色固體3(S)-N-(叔丁基二苯硅烷基)氧-4-(9-芴基甲氧羰基-)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺(4.42g)。
第3步.往3(S)-N-(叔丁基二苯硅烷基)氧-4-(9-芴基甲氧羰基-)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺(4.33g)的THF(10ml)溶液中加入二乙胺(5ml)。1小時(shí)后，濃縮該溶液，殘余物經(jīng)75g硅膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到粘稠固體泡沫狀的3(S)-N-(叔丁基二苯硅烷基)氧-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺(2.11g)。
第4步.于0℃往4-苯氧基吡啶(6.84g)的20ml 1，2-二氯乙烷溶液中滴加8.0ml氯磺酸。10分鐘后，除去冰浴使溶液溫?zé)岬?5℃。再過1小時(shí)后，將該溶液于40℃加熱3小時(shí)，然后冷卻到25℃，加入草酰氯(4.4ml)。將該溶液于50℃加熱16小時(shí)，然后加入另外2.2ml草酰氯。于5℃過5個(gè)多小時(shí)后，使該溶液冷卻到25℃，并快速攪拌下傾入250ml乙醚中。1分鐘后，有固體沉淀，潷析上清液。將殘余物懸浮于約5℃的3∶1甲苯∶二氯甲烷(250ml)中并在攪拌下加入50ml 1.6M K3PO4水溶液。約30秒鐘后，將該混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中使其分層。有機(jī)層用25ml 1N pH7磷酸鹽緩沖液和10ml鹽水洗滌，合并的水層用50ml甲苯萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并濾過玻璃纖維濾器。立即往濾液中加入11ml 4M HCl二噁烷溶液并濃縮該溶液。用二氯甲烷叔丁基甲基醚部分濃縮并過濾，得到2.11g4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰氯鹽酸鹽。
第5步.于0℃往3(S)-N-(叔丁基二苯硅烷基)氧-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺(2.11g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入N-甲基嗎啉(1.35ml)，然后加入4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰氯鹽酸鹽(1.71g)。該溶液于0℃攪拌3小時(shí)，然后于25℃攪拌4小時(shí)。將該反應(yīng)物分配到3∶1乙酸乙酯∶己烷(150ml)和0.5N pH7磷酸鹽緩沖液(50ml)中。有機(jī)層用另外的緩沖液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物經(jīng)150g硅膠色譜，用30％-50％乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脫，經(jīng)用二氯甲烷∶異辛烷部分濃縮后，得到淺黃色固體3(S)-N-(叔丁基二苯硅烷基)氧-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺(2.36g)。
第6步.往3(S)-N-(叔丁基二苯硅烷基)氧-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺(2.25g)的甲醇(10ml)溶液中加入5ml 10％濃HCl的甲醇溶液。于25℃ 1小時(shí)后，該溶液用甲醇(50ml)稀釋并用弱堿性樹脂Amberlite IRA-68(約15ml)處理直至pH7.2。過濾除去樹脂并用甲醇充分沖洗，然后將濾液濃縮至約10ml。加入20ml叔丁基甲基醚，得到大容積沉淀，過濾收集得到1.19g近白色固體。該固體溶于50ml10％甲醇的乙酸乙酯溶液中并濾過0.45μm注射濾器以除去細(xì)小顆粒。濾液部分濃縮至約20ml，用另外的乙酸乙酯稀釋并再次濃縮至約20ml。過濾收集結(jié)晶沉淀并真空干燥，得到白色固體3(S)-N-羥基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺(0.97g)熔點(diǎn)149.8℃。C18H21N3O5S2·0.5H2O的分析計(jì)算值C，49.47；H，5.19；N，9.62；S，14.67；實(shí)測(cè)值C，49.49；H，5.15；N，9.37；S，14.41.下列化合物采用類似方式制備(b)3(S)-N-羥基-4-(4-((吡啶-2-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺；HRMS(FAB)(M+Cs)+計(jì)算值556.9977；實(shí)測(cè)值556.9963。C18H21N3O5S2·0.75H2O的分析計(jì)算值C，49.47；H，5.19；N，9.62；S，14.67；實(shí)測(cè)值C，49.22；H，4.81；N，9.57；S，14.69.下列化合物可采用類似方式制備(c)3(S)-N-羥基-4-(4-((咪唑-2-基)苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺。實(shí)施例19(a)1(S)，3(S)-N-羥基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺?；?-2，2-二甲基-1-氧代四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺和1(R)，3(S)-N-羥基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺?；?-2，2-二甲基-1-氧代四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺于-10℃往3(S)-N-羥基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺(0.423g，1.00mmol)的30ml 5∶1二氯甲烷∶甲醇溶液中用2小時(shí)分次加入0.15g(0.85mmol)間氯過苯甲酸。該溶液用60ml甲醇稀釋，然后濾過10ml弱堿性Amberlite IRA-68樹脂以除去副產(chǎn)物間氯苯甲酸。濾液濃縮，殘余物進(jìn)行色譜，用6％-12％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。首先洗脫的是1(S)，3(S)-N-羥基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-1-氧代四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺(200mg)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，9.04(s，1H)，8.57(m，2H)，7.90(d，J＝8.5Hz，2H)，7.39(d，J＝8.5Hz，2H)，7.12(d，J＝4.5Hz，2H)，4.39(s，1H)，4.33-4.20(m，1H)，3.94-3.86(m，1H)，3.21-3.10(m，1H)，3.02(d，J＝15Hz，1H)，1.42(s，3H)，1.25(s，3H)；C18H21N3O6S2·0.15H2O，0.1EtOAc的分析計(jì)算值C，49.00；H，4.94；N，9.32；S，14.22；實(shí)測(cè)值C，48.99；H，4.97；N，9.27；S，14.32.接下來洗脫得到1(R)，3(S)-N-羥基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺?；?-2，2-二甲基-1-氧代四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺(50mg)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.98(s，1H)，9.20(s，1H)，8.58(d，J＝6Hz，2H)，7.89(d，J＝9Hz，2H)，7.40(d，J＝9Hz，2H)，7.12(d，J＝6Hz，2H)，4.40(s，1H)，4.10-3.90(m，2H)，3.45-3.35(m，1 H)，2.70-2.50(m，1H)，1.27(s，3H)，1.25(s，3H)；LSIMsm/e C18H21N3O6S2+H+理論值＝440；m/e觀察值＝440。C18H21N3O6S2·0.2H2O，0.3EtOAc的分析計(jì)算值C，49.11；H，5.11；N，8.95；S，13.66；實(shí)測(cè)值C，49.21；H，4.98；N，8.99；S，13.60.下例化合物可采用類似方式制備(b)1(R)，3(S)-N-羥基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)-2，2-二甲基-1-氧代-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺。mp145-147℃。C19H21ClN2O6S2*0.8H2O的分析計(jì)算值C，48.3；H，4.48；N，5.93；S，13.55；Cl，7.41；實(shí)測(cè)值C，46.96；H，4.69；N，5.64；S，13.01；Cl，7.30.實(shí)施例203(S)-4-(4-(4-(呋喃-3-基)苯氧基)苯磺?；?N-羥基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺第1步.往D-青霉胺(0.75g，5mmol)的10ml干燥DMF的懸浮液中加入0.87ml二異丙基乙基胺(5mmol)，然后加入0.75ml(6mmol)三甲硅烷基氯。20分鐘后，將1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(2.24ml，15mmol)加到該均相溶液中，并將該溶液轉(zhuǎn)移到一加液漏斗中，然后于50℃用1小時(shí)滴加到攪拌的0.50ml(5.8mmol)1，2-二溴乙烷在10ml DMF中的溶液中。添加完畢過30分鐘后，將溶液冷卻到0℃，并加入0.55ml(5mmol)N-甲基嗎啉，然后用15分鐘滴加4-(4-溴苯氧基)苯磺酰氯(1.94g，5.5mmol)的5mlDMF溶液。該反應(yīng)在0℃攪拌2小時(shí)，然后使其溫?zé)岬绞覝?。再過兩小時(shí)后，加入0.3g4-(4-溴苯氧基)苯磺酰氯。再過15分鐘后，將反應(yīng)物分配到0.2N硫酸氫鈉水溶液和1∶1乙酸乙酯∶己烷中。水層用1∶1乙酸乙酯∶己烷萃取兩次，合并的有機(jī)層用0.2N硫酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用二氯甲烷-8％甲醇二氯甲烷梯度洗脫，在二氯甲烷/叔丁基甲基醚中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后，得到固體泡沫狀的3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺?；?四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(0.84g，37％)1H NMR(CDCl3)δ7.70(d，2H，J＝9.19Hz)，7.50(d，2H，J＝8.82Hz)，7.01(d，2H，J＝8.83Hz)，6.94(d，2H，J＝8.82Hz)，4.50(s，1H)，4.01(d，1 H，J＝13.24Hz)，3.7-3.6(m，1H)，3.2-3.1(m，1H)，2.42(d，1H，J＝13.98 Hz)，1.61(s，3H)，1.39(s，3H)第2步.將0.45g(1.0mmol)3(S)-4-(4-(4-溴苯氧基)苯磺?；?四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸和0.11g(1.0mmol)3-呋喃硼酸(有機(jī)化學(xué)雜志，1984，49，5237-5243)在2ml苯、2ml 2M碳酸鈉水溶液和1.5ml乙醇中的混合物用氬氣流以15分鐘除去氧氣，然后加入115mg(0.1mmol)四(三苯膦)鈀并將該混合物在80℃加熱6天。冷卻到室溫后，將該混合物分配到乙酸乙酯和pH4的檸檬酸鹽緩沖液中。水層用乙酸乙酯萃取兩次，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫，得到粘稠固體泡沫狀3(S)-4-(4-(4-(呋喃-3-基)苯氧基)苯磺?；?四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(0.317g，67％)FAB+MS(M+Cs+)的計(jì)算值＝606.0021。觀察值606.0036。
1H NMR(CDCl3)δ7.72-7.43(m，6H)，7.04(d，2H，J＝8.46Hz)，7.00(d，2H，J＝8.82Hz)，6.67(s，1H)，4.51(s，1H)，4.1-3.9(bm，1H)，3.7-3.6(bm，1H)，3.2-3.1(bm，1H)，2.42(bd，1H，J＝12.87Hz)，1.61(s，3H)，1.38(s，3H)第3步.往3(S)-4-(4-(4-(呋喃-3-基)苯氧基)苯磺?；?四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酸(293mg，0.62mmol)和O-(叔丁基二苯硅烷基)羥胺(0.22g，0.8mmol)的5ml二氯甲烷溶液中加入EDC(132mg，0.69mmol)。于25℃ 18小時(shí)后，將該混合物分配到1N硫酸氫鈉水溶液和二氯甲烷中。水層用二氯甲烷萃取兩次，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫，得到3(S)-N-(叔丁基二苯基硅烷基)氧-4-(4-(4-(呋喃-3-基)苯氧基)苯磺?；?四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺(40mg，8％)FAB+MS(M+Cs+)的計(jì)算值＝859.1308，觀察值859.1274。
1HNMR(d6-DMSO)δ10.81(s，1H)，8.17(s，1H)，7.74(s，1H)，7.67-7.61(m，8H)，7.45-7.30(m，6H)，7.10(d，2H，J＝8.83Hz)，7.00(d，2H，J＝8.46Hz)，6.94(s，1H)，4.06(s，1H)，3.95-3.89(bm，1H)，3.77-3.73(bm，1H)，2.87-2.78(bm，1H)，1.28(s，3H)，0.99(s，9H)，0.61(s，3H)第4步.往25℃的3(S)-N-(叔丁基二苯基硅烷基)氧-4-(4-(4-(呋喃-3-基)苯氧基)苯磺?；?四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺(35mg)的2ml THF溶液中加入0.060ml 2M四丁基氟化銨的THF溶液。30分鐘后，將溶液分配到1MpH7磷酸鹽緩沖液和乙酸乙酯中。水層用乙酸乙酯萃取一次，合并的有機(jī)層經(jīng)鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物用己烷研制，過濾收集所得固體，得到3(S)-4-(4-(4-(呋喃-3-基)苯氧基)苯磺?；?N-羥基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺(22mg)。
1H NMR(CDCl3)δ9.69(bs，1H)，7.24(d，2H，J＝8.82Hz)，7.51(d，2H，J＝8.46Hz)，7.05(t，4H，J＝9.37Hz)，6.69(s，1 H)，4.57(s，1H)，4.02(d，1H，J＝12.5Hz)，3.28-3.12(m，2H)，2.50(d，1H，J＝12.87Hz)，1.61(s，3H)，1.31(s，3H).實(shí)施例21第1步.往2(R/S)-(叔丁氧羰基)氨基-3，3-二甲基-4-戊酸(3.6g，15mmol)和無水碳酸氫鈉(3.78g，45mmol)在25ml DMF中的攪拌混合物中滴加碘甲烷(1.03ml，17mmol)。將該混合物在室溫?cái)嚢?7小時(shí)，然后傾入水(100ml)中。該混合物用2∶1乙酸乙酯己烷萃取(3×50ml)，合并的有機(jī)層用5％硫代硫酸鈉水溶液、水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，最后用鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到2(R/S)-(叔丁氧羰基)氨基-3，3-二甲基-4-戊酸甲酯(3.37g，87％)，該漿狀物無需純化即可使用。
第2步.于0℃往2(R/S)-(叔丁氧羰基)氨基-3，3-二甲基-4-戊酸甲酯(4.97g，19.3mmol)的50ml二氯甲烷溶液中加入16.5ml三氟乙酸。2小時(shí)后，濃縮該溶液，殘余物溶于100ml二氯甲烷并用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到2(R/S)-氨基-3，3-二甲基-4-戊酸甲酯(2.30g)，將其溶于50ml二氯甲烷并冷卻到0℃。加入三乙胺(8.1ml，58mmol)，然后加入4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯(6.71g，21.3mmol)。使該反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢?8小時(shí)，然后用3N鹽酸(125ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到4.41g(61％)白色固體2(R/S)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基-3，3-二甲基-4-戊酸甲酯。C20H22FNO5S的分析計(jì)算值C，58.96；H，5.44；N，3.44；S，7.87；實(shí)測(cè)值C，59.01；H，5.47；N，3.50；S，7.95.
第3步.將2(R/S)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基-3，3-二甲基-4-戊酸甲酯(4.31g，10.6mmol)和碳酸鉀(3.65g，26.4mmol)在25ml DMF中的混合物于65℃劇烈攪拌，同時(shí)滴加溴乙酸乙酯。16小時(shí)后，加入另外的1.82g碳酸鉀和4.1ml溴乙酸乙酯。于65℃過3小時(shí)后，加入6.0ml溴乙酸乙酯并再持續(xù)攪拌4小時(shí)。冷卻到室溫后，真空(～1托)除去溶劑，殘余物分配到乙酸乙酯和水中。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用10％-20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫，得到4.05g(78％)2(R/S)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠[(乙氧羰基)甲基]氨基-3，3-二甲基-4-戊酸甲酯。C24H28FNO7S的分析計(jì)算值C，58.42；H，5.72；N，2.84；S，6.50；實(shí)測(cè)值C，58.34；H，5.75；N，2.90；S，6.40.
第4步.往2(R/S)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠[(乙氧羰基)甲基]氨基-3，3-二甲基-4-戊酸甲酯(3.52g，7.13mmol)在40ml 2∶2∶3四氯化碳∶乙腈∶水的混合物中加入0.037g(0.18mmol)三氯化釕一水合物和7.78g(36.4mmol)過碘化鈉。將該混合物在室溫劇烈攪拌22小時(shí)，然后用150ml水稀釋并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷-乙酸乙酯梯度洗脫，得到近白色固體2(R/S)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠[(乙氧羰基)甲基]氨基-3，3-二甲基-4-丁二酸，1-甲酯(2.27g，62％)。
第5步.于80℃往2(R/S)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠[(乙氧羰基)甲基]氨基-3，3-二甲基-4-丁二酸甲酯(2.00g，3.91mmol)和三乙胺(0.6ml，4.30mmol)在50ml苯的溶液中加入疊氮化二苯基磷酸(0.93ml，4.3mmol)。4小時(shí)后，加入芐醇(1.62ml，15.6mmol)。過20小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻到室溫并分配到乙酸乙酯和10％檸檬酸水溶液中。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。于0.28托、70℃下經(jīng)kugelrohr蒸餾除去過量芐醇，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用30％乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得到無色粘稠油狀2(R/S)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠[(乙氧羰基)甲基]氨基-3-(芐氧羰基)氨基-3-甲基丁酸甲酯(1.81g，75％)。C29H33FN2O9S的分析計(jì)算值C，58.34；H，5.55；N，4.54；S，5.19；實(shí)測(cè)值C，58.50；H，5.43；N，4.60；S，5.16.
第7步.將2(R/S)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠[(乙氧羰基)甲基]氨基-3-(芐氧羰基)氨基-3-甲基丁酸甲酯(1.89g，3.06mmol)的50ml乙醇溶液于室溫在一個(gè)大氣壓氫氣下經(jīng)0.19g 10％碳鈀氫化1小時(shí)。過濾除去催化劑，濃縮濾液。殘余物與50ml溫?zé)岬囊颐蜒兄?，并過濾得到1.07g(80％)近白色固體2(R/S)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-3，3-二甲基-5-氧代哌嗪-2-甲酸甲酯。C20H21FN2O6S的分析計(jì)算值C，55.04；H，4.85；N，6.42；S，7.35；實(shí)測(cè)值C，55.15；H，4.95；N，6.33；S，7.20.
第8步.將2(R/S)-1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-3，3-二甲基-5-氧代哌嗪-2-甲酸甲酯(0.20g，0.46mmol)和0.123g(0.92mmol)碘化鋰在8.8ml新蒸餾的2，6-二甲基吡啶中的溶液于120℃加熱。于120℃加熱1.25小時(shí)后，加入另外0.123g碘化鋰。再過3小時(shí)后，再次加入碘化鋰(0.123g)并將反應(yīng)物再攪拌2小時(shí)。冷卻到室溫后，將反應(yīng)物傾入水(75ml)中并用3×40ml乙酸乙酯萃取(以除去2，6-二甲基吡啶)。然后酸化水層，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，用脫色碳處理，過濾并濃縮。油狀殘余物用乙醚(5ml)和己烷(2ml)研制。過濾收集固體，并用乙醚洗滌，得到121mg(62％)棕灰色固體2(R/S)-1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-3，3-二甲基-5-氧代哌嗪-2-甲酸。C19H19FN2O6S的分析計(jì)算值C，54.02；H，4.53；N，6.63；S，7.59；實(shí)測(cè)值C，54.13；H，4.59；N，6.54；S，7.47.
第9步.于25℃往攪拌的2(R/S)-1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-3，3-二甲基-5-氧代哌嗪-2-甲酸(50mg，0.12mmol)和N-甲基嗎啉(0.10ml)在DMF(0.5ml)中的溶液中加入92mg(0.18g)PyBOP，然后加入33mg(0.47mmol)羥胺鹽酸鹽。22.5小時(shí)后，將反應(yīng)物分配到乙酸乙酯和10％檸檬酸水溶液中，有機(jī)層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，殘余物再溶于20ml乙醚并部分濃縮，得到0.23g白色固體(經(jīng)TLC分析含有雜質(zhì))。經(jīng)硅膠色譜純化，用0.5％乙酸的乙酸乙酯溶液洗脫，得到7.1mg 2(R/S)-1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-3，3-二甲基-N-羥基-5-氧代哌嗪-2-甲酰胺FAB HRMS C19H21FN3O6S(M+H)+的計(jì)算值438.1135。實(shí)測(cè)值438.1145。C19H20N3O6SF·0.25H2O的分析計(jì)算值C，51.63；H，4.68；N，9.51；S，7.26；實(shí)測(cè)值C，51.58；H，4.70；N，9.42；S，7.17.實(shí)施例222(R/S)-3-乙?；?1-4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基-N-羥基-六氫嘧啶-2-甲酰胺第1步.于-10℃往攪拌的1，3-二氨基丙烷(6.7ml)的100ml二氯甲烷溶液中用2小時(shí)緩慢地加入4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯(5.7g，20mmol)的50ml二氯甲烷溶液。添加完畢后將該反應(yīng)液攪拌15分鐘，然后分配到乙酸乙酯和水中。所得乳液加入二氯甲烷后變得澄明，分離有機(jī)層。水層用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)層用0.5N硫酸氫鈉水溶液萃取。用碳酸氫鈉將水相調(diào)至pH 8并用二氯甲烷萃取三次(3×100ml)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮為約50ml。加入己烷形成沉淀，過濾收集沉淀，得到白色固體N-(3-氨基丙基)-4-(4-氟苯氧基)苯磺酰胺(4.27g)mp184℃(軟化)，237℃(融化)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.84(d，J＝9Hz，2H)，7.38-7.21(m，4H)，7.12(d，J＝9Hz，2H)，3.6-3.2(br s，3H)，2.80(dd，J＝7,7Hz，2H)，2.77(dd，J＝7,7Hz，2H)，1.72-1.60(m，2H).
第2步.往N-(3-氨基丙基)-4-(4-氟苯氧基)苯磺酰胺(3.24g，10mmol)的100ml二氯甲烷溶液中加入2.26ml 50％乙醛酸乙酯的甲苯溶液。2小時(shí)后，加入10g 3A分子篩。18小時(shí)后，分次加入另外的2.26ml乙醛酸乙酯并同時(shí)以TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。4小時(shí)后，將反應(yīng)物濾過硅藻土Celite 545，并濃縮濾液。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，首先用2∶2∶1己烷∶二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脫，然后用1∶3乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脫，得到1.2g混合物(經(jīng)TLC分析為兩種化合物)，該產(chǎn)物無需純化即可使用。
第3步.往前段產(chǎn)物(1.1g)的25ml二氯甲烷溶液中加入0.67ml 4M鹽酸的二噁烷溶液。在室溫1小時(shí)后，將反應(yīng)液冷卻到-20℃，加入乙酰氯(0.19ml)，然后加入N-甲基嗎啉(0.89ml)。于-20℃放置2小時(shí)，再于室溫放置1.5小時(shí)后，將反應(yīng)物分配到水和乙酸乙酯中。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，殘余物經(jīng)色譜純化，用40％丙酮己烷溶液洗脫，得到透明漿狀物2(R/S)-3-乙?；?1-4-(4-氟苯氧基)苯磺?；?六氫嘧啶-2-甲酸乙酯(0.24g)C21H24FN2O6S(M+H)+的LSI MS m/e預(yù)測(cè)值451；實(shí)測(cè)值451。
第4步.將2(R/S)-3-乙酰基-1-4-(4-氟苯氧基)苯磺?；?六氫嘧啶-2-甲酸乙酯(0.225g)和羥胺(0.10ml 50％水溶液)在5ml乙醇中的溶液于25℃攪拌18小時(shí)，然后于55℃攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)溶液濃縮并進(jìn)行色譜，首先用40％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脫，然后用54∶40∶5∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸洗脫，經(jīng)在二氯甲烷/異辛烷中濃縮后，得到37mg(17％)白色泡沫狀2(R/S)-3-乙酰基-1-4-(4-氟苯氧基)苯磺?；?N-羥基-六氫嘧啶-2-甲酰胺熔點(diǎn)79℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.0(br s，1H)，9.05(br s，1H)，7.79(d，J＝9Hz，2H)，7.39-7.30(m，2H)，7.28-7.21(m，2H)，7.12(d，J＝9Hz，2H)，6.77(s，1H)，3.73(d，J＝14.5 Hz，1H)，3.58(d，J＝13Hz，1H)，3.33-3.13(m，2H)，1.93(s，3H)，1.44-1.35(m，lH)，1.17-1.07(m，1H)；HRMS(FAB)(+Cs)+理論值570.0111，實(shí)測(cè)值570.0122.C19H20FN3O6S·0.1CH2Cl2·0.25異辛烷理論值C，52.05；H，4.97；N，9.06；S，6.91；實(shí)測(cè)值C，52.03；H，5.00；N，9.05；S，6.85.C21H23N2O6SF/*·0.4H2O，0.3己烷，0.1甲苯理論值C，52.72；H，5.01；N，9.09；S，6.93；實(shí)測(cè)值C，52.75；H，4.96；N，9.03；S，6.78.
下面描述了本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施例化合物的生物學(xué)試驗(yàn)結(jié)果。
生物學(xué)數(shù)據(jù)酶分析使用FEBS，vol.296(3)，p.263(1992)中描述的共振能轉(zhuǎn)移熒光產(chǎn)生分析法的改進(jìn)方法測(cè)定溶基質(zhì)素的酶活性，該文獻(xiàn)引入本文以供參考。MCA肽底物如下所示。該熒光MCA基通過共振能轉(zhuǎn)移為2，4-二硝基苯基而淬滅。基質(zhì)金屬蛋白酶于Gly-Leu鍵裂解該底物。裂解導(dǎo)致能量轉(zhuǎn)移的喪失，從而MCA基團(tuán)的熒光大大增強(qiáng)。
7-甲氧基香豆素-4-基乙?；?脯-亮-甘-亮-3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙?；?丙-精-NH2MCA分析于37℃在含50mM Tricine(pH7.5)、10mM CaCl2、200mM NaCl和1％ DMSO的緩沖液中，在如下基質(zhì)金屬蛋白酶濃度下進(jìn)行1.4nM溶基質(zhì)素、0.063nM matrilysin和0.030nM明膠酶A。在1.6ml的終體積中MCA底物濃度為10或20μM。熒光數(shù)據(jù)用Perkin-ElmerLS-5B和LS-5B熒光分光計(jì)在λ激發(fā)＝328nm和λ發(fā)射＝393nm收集。熒光分光計(jì)與IBM兼容微機(jī)系統(tǒng)相連。競(jìng)爭(zhēng)性抑制分析MCA肽底物與基質(zhì)金屬蛋白酶的Km相當(dāng)高，超過它在分析條件下的溶解度。因此，測(cè)定表觀Ki(Ki，表觀)以說明抑制的強(qiáng)度。但是在這種情況下，Ki，表現(xiàn)基本上等于Ki，因?yàn)閇S]＜＜Km。為測(cè)定Ki，表觀，抑制劑的濃度以恒定速率變化，測(cè)定底物的低濃度和熒光變化的穩(wěn)態(tài)速率。在大多數(shù)情況下，均未觀察到由于存在配體而產(chǎn)生的吸收淬滅。對(duì)于慢結(jié)合抑制劑，至少收集45分鐘的數(shù)據(jù)作抑制曲線，以建立平衡。熒光變化的穩(wěn)態(tài)速率通過使曲線擬合包括一線性階段的一次指數(shù)衰減方程獲得。該線性階段的擬合值作為穩(wěn)態(tài)速率。將穩(wěn)態(tài)速率擬合通過非線性方法描述競(jìng)爭(zhēng)性抑制的Michaelis方程。分析由緊密結(jié)合抑制得到的數(shù)據(jù)，通過將數(shù)據(jù)與采用非線性方法的Morrison緊密結(jié)合方程(參見Biochem.Biophys.Acta，vol.185，pp.269-286(1969))擬合，測(cè)定Ki，表觀。
下表1表示上述試驗(yàn)結(jié)果。
表1酶抑制常數(shù)(K1)nM
變項(xiàng) 酶* W X Y Z Ar HSLN Matr. HFC HG72kD Coll3R/S CH2N-CO2C(CH3)3CH2O4-溴苯基0.730378.0060.00 0.0250.070R/S CH2N-H(HCl鹽) CH2O4-溴苯基1.800263.0068.00 0.7701.100R/S CH2N-COCH3CH2O苯基0.640113.00- 0.1100.050R/S CH2N-CH3CH2O4-溴苯基1.4001860.00 257.00 0.0350.022R/S CH2N-CONHCH3CH2O4-氯苯基0.406109.00- 0.0340.016R/S CH2S CH2O4-溴苯基0.333169.00- 0.040-R/S CH2N-HCH3O苯基6.200560.00- 0.864-R/S CH2S CH2O苯基0.647201.00- 0.0250.029R/S CH2N-SO2CH3CH2O4-氯苯基0.15044.00 5.500.0220.015*W X Y Z Ar HSLNMatr.HFC HG72kD Coll3RCH2N-CO2C(CH2)3CH2O 4-氯苯基0.310 142.00- 0.007 0.006*W X YZ Ar HSLN Matr. HFC HG72KD Coll-3SCH2S CMe2O 4-(呋喃-3-基)苯基 0.06 0.71.4 0.0017 0.002SCH2S CMe2O 4(咪唑-1-基)苯基0.25 5 150.011 0.017RCH2N-SO-(1-甲基-咪唑-1-基)CH2O 4-氯苯基0.09 40 7 0.004 0.006SCH2*S＝O(*R)CH2O 吡啶-4-基 1.4 320.094 0.13SCH2*S＝O(*S)CMe2O 吡啶-4-基 2.3 310.490.16R/S C＝ONH CMe2O 4-氟苯基0.845.9 0.066 0.068R/S CH2CH2N-COCH3O 4-氟苯基4.4 0.077 0.088SCH2S CMe2O 4-氯苯基0.059 1.3 0.017 0.001SCH2S＝O CMe2O 4-氯苯基2.5 0.018SCH2S CMe2S 吡啶-4-基* WX Y ZAr HSLN Matr. HFC HG72kDColl3R/S CH2N-CH3CH2O苯基6.3002177.00 -0.101 0.158RCH2O CH2O4-氯苯基0.09377.00 8.90 0.031 0.021RCH2N-CH3(HCl鹽) CH2O4-氯苯基0.670993.00 130.00 0.025 0.020RCH2N-H(HCl鹽) CH2O4-氯苯基1.000171.00 34.000.413 0.363RCH2N-SO2CH3CH2O4-氯苯基0.04328.00 2.50 0.003 0.002R/S CH2S＝O CH2O4-溴苯基0.410109.00 23.000.013 0.017R/S CH2N-CO2C(CH2)3CH2O4-氰基苯基 14.000 3570.00 580.00 0.696 1.97R/S CH2N-CO2C(CH3)3CH2O2-吡啶基17.000 2850.00 550.00 0.716 1.640R/S CH2S CH2O4-氟苯基0.530313.00 40.000.028 0.035R/S CH2S＝O CH2O4-氟苯基0.790306.00 28.000.034 0.016RCH2N-CO2C(CH3) CH2O4-氟苯基0.490220.00 18.000.026 -RCH2N-H(HCl鹽) CH2O4-氟苯基0.980365.00 44.000.232 0.257RCH2N-SO2CH3CH2O4-氟苯基0.13052.00 4.70 0.007 0.005RN-H C＝O CH2O苯基4.6001300.00 210.00 0.057 0.124SCH2S CMe2O4-溴苯基0.0172.800.56 0.003 0.001SCH2S＝O CMe2O4-溴苯基0.05611.03.6 0.009 0.010RCH2N- CH2O4-氯苯基0.250240.00 48.00- -CH2CO2CH2CH3(HCl鹽)RCH2N-SO2CH3CH2O4-甲氧基苯基0.19074.00 16.00- -RN-H C＝O CH2O4-氟苯基5.1001840.00 187.00 0.152 -SCH2S CMe2O4-吡啶基0.17054.00 8.20 0.083 0.038RCH2N-HCH2O4-氟苯基1.9002060.00 176.00 0.410 0.013SCH2S CMe2O2-吡啶基0.51070.00 12.000.202 0.074腫瘤模型在雌性BDF1小鼠中通過套針接種鼠Lewis肺癌(NIH)腫瘤系建立初期皮下腫瘤。該腫瘤系同時(shí)產(chǎn)生肺腫瘤轉(zhuǎn)移，由此形成原發(fā)腫瘤。用卡尺測(cè)量皮下腫瘤的長(zhǎng)度和寬度監(jiān)測(cè)原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)。；在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)(腫瘤移植后22天)切除肺，用解剖顯微鏡計(jì)數(shù)損傷來計(jì)數(shù)肺腫瘤轉(zhuǎn)移。從腫瘤移植后24小時(shí)(第1天)開始持續(xù)到第21天，每日腹膜內(nèi)施用試驗(yàn)化合物。采用ANOVA與對(duì)照動(dòng)物比較原發(fā)腫瘤體積和肺腫瘤轉(zhuǎn)移數(shù)，然后用F統(tǒng)計(jì)比較平均值。例如，以對(duì)照組和治療組動(dòng)物達(dá)到1000mm3腫瘤體積的滯后和相對(duì)于對(duì)照組的肺腫瘤轉(zhuǎn)移數(shù)(p＜0.05)計(jì)算，50mg/kg劑量的實(shí)施例9(a)化合物可產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著性(p＜0.025)腫瘤生長(zhǎng)滯后。所有藥物均以50mg/kg劑量從第1天-21天每日腹膜內(nèi)施用。結(jié)果如下表2所示。
表2實(shí)施例號(hào)腫瘤生長(zhǎng)滯后％抑制-肺腫瘤轉(zhuǎn)移5(a) 2.0天 13.6％8(a) -0.1天 7.5％7(a) 0.0天 16.1％9(a) 7.2天(p＜0.025) 77.6％(p＜0.05)關(guān)節(jié)炎模型將重約20mg的預(yù)先冷凍的牛鼻軟骨塊用結(jié)核分支桿菌浸漬了的聚乙烯海綿包埋并植入雌性Lewis大鼠的皮下。植入后第9天開始給藥并約一周后收集軟骨塊。將軟骨塊稱重，然后水解并測(cè)定羥基脯氨酸含量。經(jīng)化合物治療組于載體治療組比較，確定效果。結(jié)果如表3所示。
表3實(shí)施例號(hào)腹膜內(nèi)劑量重量損失羥基脯氨酸(mg/kg/天)％抑制％保護(hù)3(a) 25 97.5 n.d.
2(b) 25 81.1 n.d.
5(a) 10 59.6 72.57(a) 10 77.4 86.7對(duì)所有各項(xiàng)均p＜0.01；n.d.＝未測(cè)定。
權(quán)利要求
1.式3化合物
其中D是N或C-R16，其中R16是雜芳基并且Z是O或S，或者其鹽或溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式3a或3b化合物或它們的鹽或溶劑化物
3.式4化合物
其中D是N或C-R16，其中R16是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，Z是O或S，并且J是鹵素、1，2，4-三唑基、苯并三唑基或咪唑-1-基；或者其鹽或溶劑化物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的鹽，其中所述的鹽是式4a或4b的鹽
5.式6化合物
其中R1和R2各自是甲基，并且其中Q是環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或下式的基團(tuán)
其中A是C或Si，并且R8、R9和R10獨(dú)立地選自H和任意適宜的有機(jī)基團(tuán)，或者其鹽或溶劑化物，條件是式6化合物或其鹽或溶劑化物不是二酯并且Q不是甲基、乙基、異丙基、正丁基、-CH2-苯基，
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中當(dāng)A是C時(shí)，R8是H、烷基、O-烷基、S-烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、C≡N或C(O)R11，其中R11是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，和R9和R10獨(dú)立地選自H、烷基和芳基；并且其中當(dāng)A是Si時(shí)，R8、R9和R10獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基和芳基，或者它們的鹽或溶劑化物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中Q是C(CH3)2、CH2-CH＝CH2、CH2C≡N或下式的基團(tuán)
其中R12是CH3或CH(CH3)2，或者其鹽或溶劑化物。
8.式7化合物
其中R1和R2獨(dú)立地選自H或任意合適的有機(jī)基團(tuán)，或者其中R1和R2一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，并且其中Q是環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或下式的基團(tuán)
其中A是C或Si，并且R8、R9和R10獨(dú)立地選自H和任意適宜的有機(jī)基團(tuán)，或者其鹽或溶劑化物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R1和R2各自是甲基，或者其鹽或溶劑化物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中當(dāng)A是C時(shí)，R8是H、烷基、O-烷基、S-烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、C≡N或C(O)R11，其中R11是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，和R9和R10獨(dú)立地選自H、烷基和芳基；并且其中當(dāng)A是Si時(shí)，R8、R9和R10獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基和芳基，或者其鹽或溶劑化物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中Q是CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CH2-CH＝CH2、CH2C≡N或下式的基團(tuán)
其中R12是CH3或CH(CH3)2，或者其鹽或溶劑化物。
12.式8化合物
其中D是N，Z是O或S，并且其中R1和R2獨(dú)立地選自H或任意合適的有機(jī)基團(tuán)，或者其中R1和R2一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，并且其中Q是環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或下式的基團(tuán)
其中A是C或Si，并且R8、R9和R10獨(dú)立地選自H和任意適宜的有機(jī)基團(tuán)，或者其鹽或溶劑化物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R1和R2各自是甲基，或者其鹽或溶劑化物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中當(dāng)A是C時(shí)，R8是H、烷基、O-烷基、S-烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、C≡N或C(O)R11，其中R11是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，和R9和R10獨(dú)立地選自H、烷基和芳基；并且當(dāng)A是Si時(shí)，R8、R9和R10獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基和芳基，或者其鹽或溶劑化物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中Q是CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CH2-CH＝CH2、CH2C≡N或下式的基團(tuán)
其中R12是CH3或CH(CH3)2，或其鹽或溶劑化物。
16.式9化合物
其中D是N，Z是O或S，并且其中R1和R2獨(dú)立地選自H或任意合適的有機(jī)基團(tuán)，或者其中R1和R2一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，或其鹽或溶劑化物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中R1和R2各自是甲基，或其鹽或溶劑化物。
18.一種制備式3化合物或其鹽或溶劑化物的方法，
其中D是N或C-R16，其中R16是雜芳基，并且Z是O或S，該方法包括將式2化合物或其鹽或溶劑化物
其中D和Z定義如上，在足以形成所述式3化合物的條件下，轉(zhuǎn)化為式3化合物或其鹽或溶劑化物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，包括將式2a或2b化合物或其鹽或溶劑化物
在足以形成所述式3a或3b化合物或其鹽或溶劑化物的條件下，轉(zhuǎn)化為式3a或3b化合物或其鹽或溶劑化物
20.一種制備式4化合物或其鹽或溶劑化物的方法，
其中D是N或C-R16，其中R16是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，Z是O或S，并且J是鹵素、1，2，4-三唑基、苯并三唑基或咪唑-1-基，該方法包括將式3化合物或其鹽或溶劑化物
其中D和Z定義如上，在足以形成式4化合物或其鹽或溶劑化物的條件下，轉(zhuǎn)化為式4化合物或其鹽或溶劑化物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，包括將式3a或3b化合物或其鹽或溶劑化物
在足以形成所述式4a或4b化合物或其鹽或溶劑化物的條件下，轉(zhuǎn)化為式4a或4b化合物或其鹽或溶劑化物
22.一種制備式4化合物或其鹽或溶劑化物的方法，
其中D是N或C-R16，其中R16是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，Z是O或S，并且J是鹵素、1，2，4-三唑基、苯并三唑基或咪唑-1-基，包括將式2化合物或其鹽或溶劑化物
其中D和Z定義如上，在足以形成式4化合物或其鹽或溶劑化物的條件下，轉(zhuǎn)化為式4化合物或其鹽或溶劑化物。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，包括將式2a或2b化合物或其鹽或溶劑化物
在足以形成所述式4a或4b化合物或其鹽或溶劑化物的條件下，轉(zhuǎn)化為式4a或4b化合物或其鹽或溶劑化物
24.一種制備式6化合物或其鹽或溶劑化物的方法，
其中R1和R2各自是甲基，并且其中Q是環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或下式的基團(tuán)
其中A是C或Si，并且R8、R9和R10獨(dú)立地選自H和任意適宜的有機(jī)基團(tuán)，條件是式6化合物或其鹽或溶劑化物不是二酯并且A不是甲基、乙基、異丙基、正丁基、-CH2-苯基，
包括將式5化合物或其鹽或溶劑化物
其中R1和R2定義如上，在足以形成所述式6化合物或其鹽或溶劑化物的條件下，轉(zhuǎn)化為式6化合物或其鹽或溶劑化物。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中當(dāng)A是C時(shí)，R8是H、烷基、O-烷基、S-烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、C≡N或C(O)R11，其中R11是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，和R9和R10獨(dú)立地選自H、烷基和芳基；條件是R和R不都是甲基；并且其中當(dāng)A是Si時(shí)，R8、R9和R10優(yōu)選獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基和芳基。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中Q是C(CH3)3、CH2-CH＝CH2、CH2C≡N或下式的基團(tuán)
其中R12是CH3或CH(CH3)2，或其鹽或溶劑化物。
27.一種制備式7化合物或其鹽或溶劑化物的方法，
其中R1和R2獨(dú)立地選自H或任意合適的有機(jī)基團(tuán)，或者其中R1和R2一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，并且其中Q是環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或下式的基團(tuán)
其中A是C或Si，并且R8、R9和R10獨(dú)立地選自H和任意適宜的有機(jī)基團(tuán)，該方法包括將式6化合物或其鹽或溶劑化物
其中R1、R2和Q定義如上，在足以形成式7化合物或其鹽或溶劑化物的條件下，轉(zhuǎn)化為式7化合物或其鹽或溶劑化物。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中R1和R2各自是甲基。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中當(dāng)A是C時(shí)，R8是H、烷基、O-烷基、S-烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、C≡N或C(O)R11，其中R11是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，和R9和R10獨(dú)立地選自H、烷基和芳基；并且其中當(dāng)A是Si時(shí)，R8、R9和R10優(yōu)選獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基和芳基。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中Q是CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CH2-CH＝CH2、CH2C≡N或下式的基團(tuán)
其中R12是CH3或CH(CH3)2。
31.一種制備式7化合物其鹽或溶劑化物的方法，
其中R1和R2獨(dú)立地選自H或任意合適的有機(jī)基團(tuán)，或者其中R1和R2一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，并且其中Q是環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或下式的基團(tuán)
其中A是C或Si，并且R8、R9和R10獨(dú)立地選自H和任意適宜的有機(jī)基團(tuán)，該方法包括將式11化合物或其鹽或溶劑化物
其中R1和R2定義如上，在足以形成式7化合物或其鹽或溶劑化物的條件下，轉(zhuǎn)化為式7化合物或其鹽或溶劑化物。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中R1和R2各自為甲基。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中當(dāng)A是C時(shí)，R8是H、烷基、O-烷基、S-烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、C≡N或C(O)R11，其中R11是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，和R9和R10獨(dú)立地選自H、烷基和芳基；并且其中當(dāng)A是Si時(shí)，R8、R9和R10優(yōu)選獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基和芳基。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中Q是CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CH2-CH＝CH2、CH2C≡N或下式的基團(tuán)
其中R12是CH3或CH(CH3)2。
35.一種制備式11化合物或其鹽或溶劑化物的方法，
其中R1和R2獨(dú)立地是甲基，該方法包括將式5化合物或其鹽或溶劑化物
其中R1和R2定義如上，轉(zhuǎn)化為式11化合物或其鹽或溶劑化物。
36.一種制備式8化合物或其鹽或溶劑化物的方法，
其中D是N或C-R16，其中R16是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，Z是O或S，并且R1和R2獨(dú)立地選自H和任意合適的有機(jī)基團(tuán)，或者其中R1和R2一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，以及其中Q是環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或下式基團(tuán)
其中A是C或Si，且R8、R9和R10獨(dú)立地是H或任意合適的有機(jī)基團(tuán)，該方法包括將式7或式11化合物或其鹽或溶劑化物
其中R1、R2和Q定義如上，與式4化合物或其鹽或溶劑化物反應(yīng)，
其中D和Z定義如上，并且J是鹵素、1，2，4-三唑基、苯并三唑基或咪唑-1-基，在足以形成式8化合物或其鹽或溶劑化物的條件下，轉(zhuǎn)化為式8化合物或其鹽或溶劑化物。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中R1和R2各自為甲基。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中當(dāng)A是C時(shí)，R8是H、烷基、O-烷基、S-烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、C≡N或C(O)R11，其中R11是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，和R9和R10獨(dú)立地選自H、烷基和芳基；并且其中當(dāng)A是Si時(shí)，R8、R9和R10優(yōu)選獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基和芳基。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中Q是CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CH2-CH＝CH2、CH2C≡N或下式的基團(tuán)
其中R12是CH3或CH(CH3)2。
40.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，包括將式7a化合物或其鹽或溶劑化物
與式4a或4b化合物或其鹽或溶劑化物
在足以形成式8a或8b化合物或其鹽或溶劑化物的條件下反應(yīng)，
41.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中當(dāng)A是C時(shí)，R8是H、烷基、O-烷基、S-烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、C≡N或C(O)R11，其中R11是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，和R9和R10獨(dú)立地選自H、烷基和芳基；并且其中當(dāng)A是Si時(shí)，R8、R9和R10優(yōu)選獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基和芳基。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中Q是CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CH2-CH＝CH2、CH2C≡N或下式的基團(tuán)
其中R12是CH3或CH(CH3)2。
43.一種制備式9化合物或其鹽或溶劑化物的方法，
其中D是N，Z是O或S，并且R1和R2獨(dú)立地選自H或任意合適的有機(jī)基團(tuán)，或者其中R1和R2一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，該方法包括將式8化合物或其鹽或溶劑化物
其中D、Z、R1和R2定義如上，并且其中Q是環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或下式的基團(tuán)
其中A是C或Si，并且R8、R9和R10獨(dú)立地選自H和任意適宜的有機(jī)基團(tuán)，在足以形成式9化合物或其鹽或溶劑化物的條件下，轉(zhuǎn)化為式9化合物或其鹽或溶劑化物。
44.根據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中R1和R2各自為甲基。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中當(dāng)A是C時(shí)，R8是H、烷基、O-烷基、S-烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、C≡N或C(O)R11，其中R11是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，和R9和R10獨(dú)立地選自H、烷基和芳基；并且其中當(dāng)A是Si時(shí)，R8、R9和R10優(yōu)選獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基和芳基。
46.根據(jù)權(quán)利要求45的方法，其中Q是CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CH2-CH＝CH2、CH2C≡N或下式的基團(tuán)
其中R12是CH3或CH(CH3)2。
47.一種制備式9化合物或其鹽或溶劑化物的方法，
其中D是N，Z是O或S，并且R1和R2獨(dú)立地選自H或任意合適的有機(jī)基團(tuán)，或者其中R1和R2一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，包括將式4化合物或其鹽或溶劑化物
其中D和Z定義如上，并且J是鹵素、1，2，4-三唑基、苯并三唑基或咪唑-1-基，在足以形成式9化合物或其鹽或溶劑化物的條件下，轉(zhuǎn)化為式9化合物或其鹽或溶劑化物。
48.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中所述的式4鹽是式4a或4b的鹽
49.一種制備式9化合物或其鹽或溶劑化物的方法，
其中D是N或C-R16，其中R16是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，Z是O或S，并且R1和R2獨(dú)立地選自H和任意合適的有機(jī)基團(tuán)，或者其中R1和R2一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，該方法包括將式7化合物或其鹽或溶劑化物
其中R1和R2定義如上，并且其中Q是環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或下式基團(tuán)
其中A是C或Si，且R8、R9和R10獨(dú)立地選自H或任意合適的有機(jī)基團(tuán)，在足以形成式9化合物或其鹽或溶劑化物的條件下，轉(zhuǎn)化為式9化合物或其鹽或溶劑化物。
50.根據(jù)權(quán)利要求49的方法，其中R1和R2各自為甲基。
51.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中D是N。
52.根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中當(dāng)A是C時(shí)，R8是H、烷基、O-烷基、S-烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、C≡N或C(O)R11，其中R11是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，和R9和R10獨(dú)立地選自H、烷基和芳基；并且其中當(dāng)A是Si時(shí)，R8、R9和R10獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基和芳基。
53.根據(jù)權(quán)利要求52的方法，其中Q是CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CH2-CH＝CH、CH2C≡N或下式的基團(tuán)
其中R12是CH3或CH(CH3)2。
54.一種制備式10化合物或其鹽或溶劑化物的方法，
其中D是N，Z是O或S，并且R1和R2獨(dú)立地選自H或任意合適的有機(jī)基團(tuán)，或者其中R1和R2一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，該方法包括將式9化合物或其鹽或溶劑化物
其中D、Z、R1和R2定義如上，在足以形成式10化合物或其鹽或溶劑化物的條件下，轉(zhuǎn)化為式10化合物或其鹽或溶劑化物。
55.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中R1和R2各自為甲基。
56.一種制備式10化合物或其鹽或溶劑化物的方法，
其中D是N或C-R16，其中R16是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，并且R1和R2獨(dú)立地選自H和任意合適的有機(jī)基團(tuán)，或者其中R1和R2一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，該方法包括將式7化合物或其鹽或溶劑化物
其中R1和R2定義如上，并且其中Q是環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或下式基團(tuán)
其中A是C或Si，且R8、R9和R10獨(dú)立地選自H或任意合適的有機(jī)基團(tuán)，在足以形成式10化合物或其鹽或溶劑化物的條件下，轉(zhuǎn)化為式10化合物或其鹽或溶劑化物。
57.根據(jù)權(quán)利要求56的方法，其中R1和R2各自是甲基。
58.根據(jù)權(quán)利要求57的方法，其中D是N。
59.根據(jù)權(quán)利要求58的方法，其中當(dāng)A是C時(shí)，R8是H、烷基、O-烷基、S-烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、C≡N或C(O)R11，其中R11是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，和R9和R10獨(dú)立地選自H、烷基和芳基；并且當(dāng)A是Si時(shí)，R8、R9和R10優(yōu)選獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基和芳基。
60.根據(jù)權(quán)利要求59的方法，其中Q是CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CH2-CH＝CH2、CH2C≡N或下式的基團(tuán)
其中R12是CH3或CH(CH3)2。
61.式1化合物或其可藥用前藥、鹽或溶劑化物
其中Z是O或S；V是二價(jià)基團(tuán)，它與C*和N一起形成有六個(gè)環(huán)原子的環(huán)，其中所述的每個(gè)環(huán)原子除C*和N外彼此獨(dú)立地是未取代的或被適宜取代基取代，并且至少一個(gè)所述的其它環(huán)原子是選自O(shè)、N和S的雜原子，其它為碳原子；Ar是芳基或雜芳基。
62.根據(jù)權(quán)利要求61的化合物，其中所述的化合物是式1-a化合物或其可藥用前藥、鹽或溶劑化物
其中W、X和Y彼此獨(dú)立地是CR1R2、C＝O、S、S＝O、SO2、O、N-R3或N+(O-)-R4，其中R1和R2獨(dú)立地選自H和適宜的有機(jī)基團(tuán)，或其中R1和R2一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，R3是氫或適宜的有機(jī)基團(tuán)，并且R4是烷基，條件是W、X和Y中的至少一個(gè)，但不是全部選自CR1R2和C＝O。
63.根據(jù)權(quán)利要求62的化合物或其可藥用前藥、鹽或溶劑化物，其中R1和R2獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、OR5、SR5、NR5R6和C(O)R7，其中R5是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或C(O)NR13R14，其中R13和R14獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基、或者R13和R14與相連的氮原子一起形成雜環(huán)烷基，R6是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、C(O)O-R15、C(O)S-R15或SO2-R15，其中R15是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，R17是OH、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、O-烷基、NR13R14或O-R15，其中R13、R14和R15獨(dú)立地定義如上，或者R1和R2一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
64.根據(jù)權(quán)利要求62的化合物或其可藥用前藥、鹽或溶劑化物，其中R3是氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、C(O)-NR13R14、C(O)-OR15、C(O)-SR15、SO2-R15或C(O)-R13，其中R13和R14獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，或者R13和R14與相連的氮原子一起形成雜環(huán)烷基，并且R15是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
65.根據(jù)權(quán)利要求62的化合物或其可藥用前藥、鹽或溶劑化物，其中所述化合物結(jié)構(gòu)式如下
66.根據(jù)權(quán)利要求62的化合物或其可藥用前藥、鹽或溶劑化物，其中所述化合物結(jié)構(gòu)式如下
67.式1-f化合物或其可藥用前藥、鹽或溶劑化物
其中V是二價(jià)基團(tuán)，它與C*和N一起形成有六個(gè)環(huán)原子的環(huán)，其中所述的環(huán)原子除C*和N外彼此獨(dú)立地是未取代的或被適宜取代基取代，并且至少一個(gè)所述的其它環(huán)原子是選自O(shè)、N和S的雜原子，其它為碳原子；和Ar是單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基。
68.根據(jù)權(quán)利要求67的化合物或其可藥用前藥、鹽或溶劑化物，具有式1-g結(jié)構(gòu)式
其中W和X獨(dú)立地選自CH2、C＝O、S、S＝O、O、N-R3和N+(O-)-R4，其中R3是氫原子或適宜的取代基，R4是C1-C7烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的一價(jià)飽和烴基，它可任意地被一個(gè)或多個(gè)適宜的取代基取代，條件是當(dāng)W是CH2或C＝O時(shí)，X不是CH2或C＝O；并且R1和R2獨(dú)立地選自氫原子、C1-C7烷基、-C(O)OR17或-C(O)NR17R18，其中R17是氫和烷基，R18是烷基，并且其中的烷基是直鏈或支鏈的一價(jià)飽和烴基，它可任意地被一個(gè)或多個(gè)適宜的取代基取代，或者R1和R2一起形成單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)烷基。
69.根據(jù)權(quán)利要求68的化合物或其可藥用前藥、鹽或溶劑化物，其中W是CH2并且X是S、S＝O、O、N-R3或N+(O-)-R4。
70.根據(jù)權(quán)利要求69的化合物或其可藥用前藥、鹽或溶劑化物，其中R3是氫原子、烷基(其中所述烷基是直鏈或支鏈的一價(jià)飽和烴基，它可任意地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代)、C(O)-R17、C(O)O-R17、C(O)NH-R17、C(O)NR17R18、SO2-R19，其中R17和R18各自獨(dú)立地是烷基(其中所述烷基是直鏈或支鏈的一價(jià)飽和烴基，它可任意地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代)，并且其中R19是單環(huán)芳基或定義如上的烷基。
71.根據(jù)權(quán)利要求68的化合物或其可藥用前藥、鹽或溶劑化物，其中W是O、S或N-R3并且X是CH2。
72.根據(jù)權(quán)利要求68的化合物或其可藥用前藥、鹽或溶劑化物，其中W是N-R3并且X是C＝O。
73.根據(jù)權(quán)利要求68的化合物或其可藥用前藥、鹽或溶劑化物，其中W是C＝O并且X是S、O或N-R3。
74.根據(jù)權(quán)利要求68的化合物或其可藥用前藥、鹽或溶劑化物，其中Ar是未取代的或在對(duì)位被適宜取代基取代的單環(huán)芳基。
75.如權(quán)利要求74的化合物或其可藥用前藥、鹽或溶劑化物，所述芳基對(duì)位的所述適宜取代基是鹵原子、O-烷基(其中所述烷基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)適宜取代基取代的直鏈或支鏈飽和一價(jià)烴基)或單環(huán)雜芳基。
76.如權(quán)利要求68的化合物或其可藥用前藥、鹽或溶劑化物，其中以“*”表示的碳原子，當(dāng)X是CH2、C＝O、O、N-R3或N+(O-)-R4時(shí)，是“R”構(gòu)型；但X是S或S＝O時(shí)，是“S”構(gòu)型。
77.如權(quán)利要求75的化合物或其可藥用前藥、鹽或溶劑化物，其中所述芳基對(duì)位的所述適宜取代基是氟、氯、甲氧基或咪唑基。
78.一種藥物組合物，含有(a)治療有效量的如權(quán)利要求61定義的化合物或其可藥用前藥、鹽或溶劑化物；和(b)可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
79.一種藥物組合物，含有(a)治療有效量的如權(quán)利要求67定義的化合物或其可藥用前藥、鹽或溶劑化物；和(b)可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
80.一種治療哺乳動(dòng)物的由金屬蛋白酶活性介導(dǎo)的疾病的方法，包括對(duì)需此治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如權(quán)利要求61定義的化合物或其可藥用前藥、鹽或溶劑化物。
81.一種治療哺乳動(dòng)物的由金屬蛋白酶活性介導(dǎo)的疾病的方法，包括對(duì)需此治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如權(quán)利要求67定義的化合物或其可藥用前藥、鹽或溶劑化物。
82.根據(jù)權(quán)利要求80的方法，其中的哺乳動(dòng)物疾病是腫瘤生長(zhǎng)、侵入或轉(zhuǎn)移或者關(guān)節(jié)炎。
83.根據(jù)權(quán)利要求81的方法，其中的哺乳動(dòng)物疾病是腫瘤生長(zhǎng)、侵入或轉(zhuǎn)移或者關(guān)節(jié)炎。
84.一種抑制金屬蛋白酶活性的方法，包括將金屬蛋白酶與有效量的如權(quán)利要求61定義的化合物或其可藥用前藥、鹽或溶劑化物接觸。
85.一種抑制金屬蛋白酶活性的方法，包括將金屬蛋白酶與有效量的如權(quán)利要求67定義的化合物或其可藥用前藥、鹽或溶劑化物接觸。
86.根據(jù)權(quán)利要求61的化合物或其可藥用前藥、鹽或溶劑化物，選自2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?--4-(甲磺酰基)哌嗪-2-甲酰胺；2(R)-N-羥基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基)--4-(甲磺?；?哌嗪-2-甲酰胺；和3(S)-N-羥基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺。
87.根據(jù)權(quán)利要求86的化合物或其可藥用前藥、鹽或溶劑化物，它是3(S)-N-羥基-4-(4-((吡啶-4-基)氧)苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氫-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺。
88.根據(jù)權(quán)利要求67的化合物，其中V的所述四個(gè)環(huán)原子至多兩個(gè)是獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子。
89.根據(jù)權(quán)利要求61的化合物或其可藥用前藥、鹽或溶劑化物，其中所述化合物選自3(S)-N-羥基-4-(4-(4-咪唑-1-基)苯氧基)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-噻嗪-3-甲酰胺，3(S)-N-羥基-4-(4-(4-氟苯氧基)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-噻嗪-3-甲酰胺，3(S)-N-羥基-4-(4-(4-咪唑-2-基)苯氧基)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-噻嗪-3-甲酰胺，3(S)-N-羥基-4-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-噻嗪-3-甲酰胺，2(R)-3，3-二甲基-N-羥基-1-(4-(4-氯苯氧基)苯磺?；?-哌嗪-2-甲酰胺，2(R)-3，3-二甲基-N-羥基-1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺，2(R)-3，3-二甲基-N-羥基-1-(4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺，2(R)-1-(4-(4-氯苯氧基苯磺酰基)-N-羥基-3，3，4-三甲基哌嗪-2-甲酰胺，2(R)-1-(4-(4-氟苯氧基苯磺?；?-N-羥基-3，3，4-三甲基哌嗪-2-甲酰胺，3(S)-N-羥基-4-(4-(4-氯苯基硫基)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-噻嗪-3-甲酰胺，3(S)-N-羥基-4-(4-(4-氟苯基硫基)苯磺?；?-2，2-二甲基-四氫-2H-噻嗪-3-甲酰胺，2(R)-3，3-二甲基-N-羥基-1-(4-(4-氟苯基硫基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺，2(R)-3，3-二甲基-N-羥基-1-(4-(4-氯苯基硫基)苯磺酰基)-哌嗪-2-甲酰胺，2(R)-1-(4-(4-氟苯基硫基)苯磺?；?-N-羥基-3，3，4-三甲基哌嗪-2-甲酰胺，2(R)-1-(4-(4-氯苯基硫基)苯磺?；?-N-羥基-3，3，4-三甲基哌嗪-2-甲酰胺，2(R)，3(S)-N-羥基-4-(4-(吡啶-4-基)氧)苯磺?；?-2-甲基-四氫-2H-噻嗪-3-甲酰胺，和2(R)，3(S)-N-羥基-4-(4-(吡啶-4-基)硫基)苯磺?；?-2-甲基-四氫-2H-噻嗪-3-甲酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(1)化合物及其可藥用前藥、鹽和溶劑化物,其中Z是O或S;V是二價(jià)基團(tuán),它與C
文檔編號(hào)C07D417/12GK1207734SQ96199583
公開日1999年2月10日 申請(qǐng)日期1996年12月5日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月8日
發(fā)明者S·E·祖克, R·小達(dá)格尼諾, M·E·迪森, S·L·比恩德, M·J·梅爾尼克 申請(qǐng)人:阿格羅尼制藥公司