專利名稱：與姜黃素相關(guān)的化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及姜黃素及其同系物和類似物的合成方法。
背景技術(shù)：
姜黃素(1，7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮〕是一天然化合物，它是在植物姜黃的根莖中發(fā)現(xiàn)的主要的著色成分。該天然色素在食品和化妝品中廣泛地用作為著色劑，并且報(bào)道有各種藥學(xué)用途。在所述藥學(xué)用途中，它的作用是作為膽汁分泌促進(jìn)劑、抗炎劑和抗氧化劑。還有報(bào)道它是某些皮膚和體內(nèi)癌生長的有效抑制劑。
從姜黃根莖中分離天然姜黃素是困難和費(fèi)用大的方法。尚未找到將姜黃素本身與天然中與它一起存在的二個(gè)有關(guān)的脫甲氧基化合物進(jìn)行有效分離的實(shí)用方法。分離的困難導(dǎo)致人們做出幾種努力來合成該化合物，幾種努力中最重要的方法是香草醛(3-甲氧基-4-羥基苯甲醛)與2，4-戊二酮進(jìn)行醛醇縮合。但是從所述合成方法得到的產(chǎn)品的產(chǎn)率至今是很低的，在很大程度上是因?yàn)樵摦a(chǎn)品的分離和純化困難以及方法復(fù)雜。
在應(yīng)用的方法中，上述通法是在三-正丁基硼酸酯和脂肪族伯胺存在下使香草醛與溶于乙酸乙酯中的2，4-戊二酮甲硼烷絡(luò)合物反應(yīng)。另一類似的方法是使香草醛與溶于二甲基亞砜中的2，4-戊二酮的甲硼烷絡(luò)合物反應(yīng)。然而，后一方法的產(chǎn)物是極粘的反應(yīng)物，該反應(yīng)物經(jīng)水解形成黑色的玻璃狀焦油。在其他方法中，使反應(yīng)在無溶劑情況下進(jìn)行。在全部現(xiàn)有方法中，產(chǎn)率或方法的可操作性均不好。從類似焦油副產(chǎn)物中分離姜黃素已被證明是十分困難的。
制備姜黃素現(xiàn)有的方法在下述出版物中有報(bào)道Graf，German Preliminary Published Patent 1，280，849，1968年10月24日出版；Graf，German Preliminary Published Patent 1，282，642，1968年11月14日出版；Sieglitz等人，German Patent 859，145，1952年11月11日頒發(fā)；
Roughly等人，JCS Perkins Trans I，1973，p．2379-88Peterson等人，Ann．，1985，p．1557-69Arrieta等人，J，Prakt Chem．，334，1991，p．656-700Arrieta等人，Acad．Sci．Paris．Ser．II，1994，p．479-82本發(fā)明概要第一方面，本發(fā)明涉及以高產(chǎn)率合成姜黃素和與姜黃素相關(guān)的化合物的新方法，并改進(jìn)了分離反應(yīng)產(chǎn)物的方法。
更具體地說，本發(fā)明涉及包括下述順序步驟合成與姜黃素相關(guān)的化合物的方法A．在化學(xué)上惰性的強(qiáng)極性的非質(zhì)子傳遞溶劑中，使合適的絡(luò)合劑與通式結(jié)構(gòu)為RCH2-CO-CH2-CO-CH2R的2，4-二酮反應(yīng)，結(jié)果得到通式結(jié)構(gòu)為RCH2-C(OH)=CH-CO-CH2R的穩(wěn)定的烯醇式反應(yīng)物，其中R基團(tuán)獨(dú)立地選自氫和C1-12烴基，其中C1-12烴基可選自烷基、芳基、芳烷基、烷芳基及其混合基團(tuán)；B．向步驟A的反應(yīng)中加入足夠量的芳香醛，以便使溶液中所有的中間體烯醇式二酮完全反應(yīng)；C．將步驟B的液體溶液與選自有機(jī)伯胺、仲胺及其混合物的催化劑混合，以便使所述醛與烯醇式烷基二酮的末端α碳原子進(jìn)行醛醇縮合，同時(shí)伴隨形成與姜黃素相關(guān)的化合物、中間體化合物、水和其他反應(yīng)副產(chǎn)物，并繼續(xù)該反應(yīng)，直至在反應(yīng)物料中所有的烯醇式烷基二酮均被消耗；D．將步驟C的反應(yīng)物料與稀酸混合，以便使絡(luò)合物水解，中和存在的有機(jī)胺催化劑，以結(jié)晶形式析出與姜黃素相關(guān)的化合物，并溶解未反應(yīng)的物料；E．從步驟D溶解的未反應(yīng)物料中分離析出的與姜黃素相關(guān)的化合物的結(jié)晶。定義本申請(qǐng)中應(yīng)用術(shù)語具有下述指出的意義術(shù)語“與姜黃素相關(guān)的化合物”是指1，7-二芳基-1，6-庚二烯-3，5-二酮類化合物，它們是可以用本發(fā)明方法制得的與姜黃素相關(guān)的化合物。本術(shù)語還包括該類化合物的同系物和類似物。
術(shù)語“絡(luò)合物”是指反應(yīng)物烷基二酮的穩(wěn)定的烯醇式構(gòu)型。該烯醇式的穩(wěn)定性通常經(jīng)與絡(luò)合劑形成該烷基二酮的絡(luò)合物來實(shí)現(xiàn)。
術(shù)語“水清除劑”是指以物理或化學(xué)方式與反應(yīng)物料中含有的或生成的水進(jìn)行不可逆地結(jié)合的材料，并且產(chǎn)生的結(jié)合作用對(duì)反應(yīng)物料中的其他成分是惰性的。本發(fā)明的詳細(xì)說明主要反應(yīng)物本發(fā)明方法的主要反應(yīng)物為2，4-二酮和芳香醛。適用于本發(fā)明方法的二酮是符合結(jié)構(gòu)式H2RC-CO-CH2-CO-CRH2的二酮，其中R基團(tuán)獨(dú)立地選自氫和C1-12烴基，該C1-12烴基選自烷基、芳基、芳烷基，烷芳基及其混合基團(tuán)。乙酰丙酮(即2，4-戊二酮)優(yōu)選用于本發(fā)明。
其他合適的二酮包括3-取代的-2，4-戊二酮RCH(COCH3)2，這里R為CH2=CHCH2、CH3(CH2)3、(CH3)2CH、C2H5CO2CH2、C2H5O2C(CH2)2、HO2C(CH2)2。
許多芳香醛均適用于本發(fā)明，其中優(yōu)選香草醛，因?yàn)樗墙S素本身的基本構(gòu)成部分。但是也可以應(yīng)用香草醛的衍生物和類似物以及其他的芳香醛。
其他的芳香醛包括鄰-香草醛、藜蘆醛、3-茴香醛、2-茴香醛、對(duì)-茴香醛、2-羥基苯甲醛、3-羥基苯甲醛、4-羥基苯甲醛、丁香醛、2-羥基-5硝基苯甲醛、3-羥基-4-硝基苯甲醛、4-羥基-3-硝基苯甲醛、2-硝基-5-羥基苯甲醛、3-氟-2-甲基苯甲醛、3-氟-4-甲氧基苯甲醛、2-氟苯甲醛、3-氟苯甲醛、4-氟苯甲醛、3-氟-4-乙基苯甲醛和3-氟-2-羥基苯甲醛。
醛與二酮的化學(xué)計(jì)量比理論上是2∶1。但是我們發(fā)現(xiàn)，由于二酮經(jīng)副反應(yīng)消耗，因此在香草醛與2，4-戊二酮反應(yīng)中僅有87～89％的醛被反應(yīng)。因此可以降低醛／二酮摩爾比達(dá)1．8∶1。
為了現(xiàn)實(shí)本發(fā)明的反應(yīng)，在反應(yīng)系統(tǒng)中2，4-二酮必須以烯醇式構(gòu)型存在。為了避免在2，4-戊二酮的C-3位置發(fā)生諾文葛耳縮合反應(yīng)，需要通過形成烯醇式結(jié)構(gòu)對(duì)C-3位置進(jìn)行保護(hù)。這樣，縮合反應(yīng)只會(huì)在末端甲基上進(jìn)行。
所述烯醇式構(gòu)型通常是通過二酮與硼或其他金屬絡(luò)合劑絡(luò)合而形成。形成該烯醇式構(gòu)型的其他方法包括在進(jìn)行所述反應(yīng)之前使該二酮經(jīng)化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)變成烯醇式醚、烯醇式酯或3，5-二甲基異噁唑。溶劑選擇合適的溶劑對(duì)本發(fā)明方法是最重要的。該溶劑不僅必須對(duì)反應(yīng)物、中間體和產(chǎn)物提供合適的溶解性，而且還必須對(duì)所用方法提供合適極性的介質(zhì)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)溶劑對(duì)催化劑有效堿性強(qiáng)度的影響具有未曾預(yù)料到的重要性(見下面有關(guān)催化劑的討論)。因此，優(yōu)選的催化劑成分部分地取決于反應(yīng)中應(yīng)用的溶劑。此外，優(yōu)選的溶劑必須有利于從焦油狀產(chǎn)物中離析和分離姜黃素產(chǎn)品，該焦油狀產(chǎn)物不可避免地是粗反應(yīng)產(chǎn)物的一部分。
用于本發(fā)明的合適的溶劑包括強(qiáng)極性非質(zhì)子傳遞溶劑，尤其是有機(jī)酰胺類，如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲?；量┩橥?。雖然二甲基亞砜是強(qiáng)極性的非質(zhì)子傳遞溶劑，但是它不適用本發(fā)明，因?yàn)樗纬山褂蜖钗锪?，除非使產(chǎn)率大幅度降低，否則從該焦油狀物料中分離與姜黃素相關(guān)的產(chǎn)物是十分困難的。催化劑催化劑有效的堿性具有關(guān)鍵的重要性。它的堿性必須足夠的強(qiáng)，以便使二酮的酸性烷基進(jìn)行有效的脫質(zhì)子。然而它的堿性又必須不是如此的強(qiáng)，以至于發(fā)生酚羥基脫質(zhì)子作用，酚的羥基脫質(zhì)子作用將會(huì)導(dǎo)致在二酮與單碳環(huán)醛之間縮合反應(yīng)方面醛的失活。此外，由于在堿性條件下姜黃素相對(duì)不穩(wěn)定，這可以導(dǎo)致形成焦油狀的高分子量加成產(chǎn)物，因此用于本發(fā)明的催化劑胺必須小心地選擇，并且在系統(tǒng)中催化劑的用量也必須小心地調(diào)節(jié)。此外，由于在不同的溶劑中催化劑的堿性也不同，因此考慮到應(yīng)用的具體的溶劑應(yīng)選擇較好的催化劑。
用于本發(fā)明的合適的催化劑有伯胺和仲胺，如嗎啉、正-丁胺、乙醇胺和二烯丙基胺。叔胺如三乙基胺用于本發(fā)明技術(shù)上是可操作的，但是為了得到合適的產(chǎn)率，叔胺是很少有效的催化劑并且需要過長的反應(yīng)時(shí)間。因此不優(yōu)選叔胺用于本發(fā)明。
一般來講，伯胺催化劑如正-丁胺和乙醇胺得到的產(chǎn)率優(yōu)于用仲胺催化劑如二烯丙基胺、嗎啉或哌啶得到的產(chǎn)率。而仲胺又非常優(yōu)于叔胺如三乙胺，為了得到合適的產(chǎn)率叔胺需要過長的反應(yīng)時(shí)間，因此不優(yōu)選叔胺用于本發(fā)明。
催化劑濃度也是關(guān)鍵的因素。如果催化劑的濃度太低，那么反應(yīng)的速率就會(huì)不切實(shí)際的慢，如果催化劑的濃度太高，那么姜黃素降解的速率就會(huì)令人不能接受。如果在反應(yīng)開始將全部的胺投入，那么它的濃度應(yīng)該在0．015M和0．50M之間，并且優(yōu)選0．15M和0．19M之間。
為了使姜黃素降解減至最小，同時(shí)又以合理的速率使反應(yīng)完全，優(yōu)選的操作方法是在整個(gè)反應(yīng)過程中加入胺，并且優(yōu)選使加入的胺的總量為應(yīng)用的戊二酮的20～45mol％。水清除劑在形成二酮絡(luò)合物和形成姜黃素本身的反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生了水。反應(yīng)系統(tǒng)中的水(不管該水來自何處)可以與反應(yīng)混合物中的二酮絡(luò)合物反應(yīng)，結(jié)果會(huì)顯著地降低姜黃素的產(chǎn)率。如果有太多的水存在，那么反應(yīng)就不會(huì)進(jìn)行。因此，優(yōu)選盡可能在無水條件限度內(nèi)實(shí)施本發(fā)明的方法。
為了盡可能在無水條件限度實(shí)施本發(fā)明，需要加入水清除劑到反應(yīng)系統(tǒng)中，該水清除劑會(huì)與水結(jié)合并且可防止水與二酮絡(luò)合物反應(yīng)。用于該目的的合適的水清除劑有C1-5烷基硼酸酯和C1-15烷基磷酸酯及其混合物。另一類成功應(yīng)用的水清除劑是酮縮醇，如2，2-二甲氧基丙烷。當(dāng)然，另外，所述清除劑必須是與該反應(yīng)系統(tǒng)中的其他成分實(shí)質(zhì)上是不反應(yīng)的。
三-正-丁基硼酸酯與2，4-戊二酮的摩爾比例對(duì)姜黃素有關(guān)收率的函數(shù)關(guān)系見實(shí)施例中表V。本發(fā)明人優(yōu)選的例子(實(shí)施例1)中應(yīng)用三甲基硼酸酯。實(shí)施例47中應(yīng)用2，2-二甲氧基丙烷作為水清除劑。所述結(jié)果應(yīng)該加到表V中說明。其他的酮縮醇可能同樣是有用的。方法變化生成烯醇式構(gòu)型將二種成分二酮和可溶性絡(luò)合劑如氧化硼或C1-5烷基硼酸酯混合，可以容易地制得烯醇式二酮絡(luò)合物?？梢栽谏叩臏囟认率顾鼋j(luò)合物形成。除硼之外，已知各種可溶形式的其他金屬也可與該姜黃素類形成螯合物。這些金屬包括Zn、Sn、Al、Cu、Ni、Fe、Mo、W、Ti、Zr、Hf、Ba、Ca、Mg、Ta和U。這些可溶性金屬化合物作為絡(luò)合劑的有效性取決于螯合物在反應(yīng)物料中的溶解度和這些絡(luò)合物在反應(yīng)條件下的穩(wěn)定性。
在芳香醛與二酮絡(luò)合物之間總的反應(yīng)速率與溫度有關(guān)。對(duì)于大多數(shù)應(yīng)用的情況下，低于約40℃反應(yīng)速率會(huì)不適用的慢。然而，反應(yīng)可以在較高的溫度下進(jìn)行，只要反應(yīng)物保持為液相并且不被熱所降解。優(yōu)選最高溫度不超過110℃。無需在升高的溫度下實(shí)施本發(fā)明方法。優(yōu)選在常壓下實(shí)施本發(fā)明方法。
在本發(fā)明方法中，反應(yīng)物的濃度可以在相當(dāng)廣泛的范圍內(nèi)變化。如表Ⅵ所示，開始的戊二酮濃度通常在約0．14M-2．5M的范圍內(nèi)，優(yōu)選0．3M-1．4M。濃度超過2．5M，由于副反應(yīng)的增加產(chǎn)品的產(chǎn)率顯著降低。在很低濃度下，本發(fā)明方法的容積效率變得不現(xiàn)實(shí)的低，因此反應(yīng)速率變得很慢。
實(shí)施例實(shí)施例1優(yōu)選的實(shí)施方案將香草醛(213g，1．40mol)和氧化硼(46．6g，0．669mol)加入帶有加熱套、溫度計(jì)及溫度調(diào)節(jié)器、機(jī)械攪拌器、冷凝器和加料漏斗的1L樹脂燒瓶中。燒瓶置于氮?dú)鈱酉?，并?yīng)用鋁箔保護(hù)避光。
然后向該混合物中加入320ml(300g)N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、70．2g(0．701mol)2，4-戊二酮和145．5g(1．40mol)三甲基硼酸酯?；旌衔镌跀嚢柘录訜嶂?0℃。在大約2小時(shí)內(nèi)滴加正丁胺(21．3g，0．291mol)開始進(jìn)行縮合作用。(觀察最初的放熱反應(yīng)；溫度不允許超過100℃)。
用高效液相色譜(HPLC)監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程。約3小時(shí)后，當(dāng)中間體阿魏酰丙酮從色譜上消失時(shí)認(rèn)為反應(yīng)已完成。然后將反應(yīng)物料以細(xì)流狀加入2L熱的(60℃)劇烈攪拌的5％乙酸水溶液中使反應(yīng)停止。
開始粗產(chǎn)物呈重油樣出現(xiàn)；但當(dāng)繼續(xù)攪拌時(shí)，它慢慢地轉(zhuǎn)化成暗紅色結(jié)晶狀固體。約攪拌1小時(shí)后，過濾出固體并于室溫下重新懸浮在2L水中。隨后用水洗滌，再次收集姜黃素粗品。通常合成中粗產(chǎn)物的干重約為230g，姜黃素含量為77．2％(理論值的69．3％)。
將粗產(chǎn)物溶于4．8L沸騰的75％乙腈水溶液中，過濾并置于冰箱中冷卻過夜，從而使粗產(chǎn)物重結(jié)晶。色譜純產(chǎn)物的產(chǎn)量為136．4g(理論值的53％)。另外的34g(理論值的13．2％)保留在上清液中；作為第2批產(chǎn)物收集。實(shí)施例2～14 各種溶劑將香草醛(2．6g，0．017mol)、氧化硼(0．60g，0．0086mol)和2，4-戊二酮(0．87g，0．0087mol)加入含有4．0ml N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)的反應(yīng)管中?；旌衔镌跀嚢柘录訜嶂?0℃。然后加入正丁胺(0．2ml，0．15g，0．0020mol)，混合物保持在80℃。
每隔一段時(shí)間取出樣品并用HPLC分析姜黃素，還可用分光光度法測定420μm處姜黃素的吸收值，從而觀察反應(yīng)進(jìn)程。2小時(shí)后反應(yīng)物料中姜黃素濃度為19．6％，相當(dāng)于理論值產(chǎn)率的49．1％。通過該步驟篩選了一些其他的溶劑。用這些溶劑得到的姜黃素產(chǎn)率以及于20℃(除非另有說明)測量的介電常數(shù)(ε)一起列于表Ⅰ中。
表Ⅰ姜黃素產(chǎn)率實(shí)施例 溶劑 理論值的％ε2 N，N-二甲基乙酰胺 49．6 38．93 N，N-二甲基甲酰胺 50．5 38．34 1-甲基-2-吡咯烷酮 50．1 32．65 二甲基亞砜 43．8 47．26 四亞甲基砜 25．2 43．3307 1，4-二噁烷 20．7 2．228 乙腈17．5 36．69 2-乙氧基乙基醚 17．1 --10乙酸乙酯13．7 6．0811乙醇 9．5 25．312乙酸丁酯 5．9 5．0713硝基甲烷 5．3 37．314甲苯 2．5 2．3823實(shí)施例15-21 各種胺將香草醛(2．6g，0．017mol)、氧化硼(0．60g，0．0086mol)、2，4-戊二酮(0．87g，0．0087mol)和4．0ml N，N-二甲基乙酰胺加入反應(yīng)管中。并在攪拌下加熱至80℃。然后加入正丁胺(0．15g，0．0020mol)，攪拌的混合物保持在80℃。
每隔1小時(shí)取出樣品并用分光光度法測量反應(yīng)物料中姜黃素濃度，從而觀察反應(yīng)進(jìn)程。4小時(shí)后反應(yīng)物料中姜黃素濃度為20．7％，相當(dāng)于理論產(chǎn)率的52．4％。
在所有的情況下均應(yīng)用同樣摩爾量的胺，通過上述步驟篩選了幾個(gè)其他的胺催化劑。姜黃素產(chǎn)率以及胺的pKa值列于表Ⅱ中。
表Ⅱ姜黃素產(chǎn)率實(shí)施例 胺 理論值的％pKa15 正丁胺 52．4 10．7716 乙醇胺 28．6 9．5017二烯丙基胺 17．2--18 嗎啉16．8 8．3319 哌啶 4．9 11．1220 三乙胺*0．9 11．0121無 0．07--*在二甲基亞砜中進(jìn)行實(shí)施例22-28 硼絡(luò)合劑將香草醛(2．6g，0．017mol)、氧化硼(1．20g，0．0172mol)、2，4-戊二酮(0．87g，0．0087mol)和4．0ml N，N-二甲基乙酰胺加入反應(yīng)管中并在攪拌下加熱至80℃。然后加入正丁胺(0．15g，0．0020mol)，攪拌的混合物保持在80℃。
每隔1小時(shí)取出樣品并用分光光度法測量反應(yīng)物料中姜黃素濃度，從而觀察反應(yīng)進(jìn)程。3小時(shí)后反應(yīng)物料中姜黃素濃度為17．7％，相當(dāng)于理論產(chǎn)率的48．3％。通過該步驟篩選了其他的硼絡(luò)合劑和其他有關(guān)量的氧化硼。姜黃素產(chǎn)率列于表Ⅲ中。
表Ⅲ絡(luò)合劑與戊二 姜黃素產(chǎn)率，實(shí)施例 絡(luò)合劑 酮的摩爾比理論值的％22氧化硼，B2O3248．323氧化硼，B2O315224氧化硼，B2O30．3326．825氧化硼，B2O30．1 14．326硼酸，H3BO32 5．027三-正丁基硼酸酯258．228無 0．0 0．4
實(shí)施例29-31 水的影響應(yīng)用實(shí)施例23中所述的步驟，試驗(yàn)在縮合反應(yīng)開始之前向反應(yīng)物料中加入另外的水對(duì)反應(yīng)物料的影響。加入的水對(duì)姜黃素產(chǎn)率的影響列于表Ⅳ中。
表Ⅳ姜黃素產(chǎn)率，實(shí)施例水與戊二酮的摩爾比理論值的％23 05229 0．9619．830 1．96 7．931 4．95 2．2實(shí)施例32-38 脫水劑應(yīng)用實(shí)施例23中所述的步驟，試驗(yàn)在縮合反應(yīng)開始之前向反應(yīng)物料中加入脫水劑的作用。脫水劑及其對(duì)2，4-戊二酮的摩爾比列于表V中。
表Ⅴ脫水劑與戊 姜黃素產(chǎn)率，實(shí)施例 脫水劑 二酮的摩爾比理論值的％23 無 0 5232三正丁基硼酸酯 0．1 56．433三正丁基硼酸酯 0．2 57．534三正丁基硼酸酯 1．02 64．635三正丁基硼酸酯 2．02 67．836三正丁基硼酸酯 4．02 73．237三乙基磷酸酯 1．98 54．038三乙基硼酸酯 1．98 71．6實(shí)施例39-41 反應(yīng)物濃度應(yīng)用實(shí)施例23中所述的步驟，但應(yīng)用不同量的DMAC。相對(duì)于實(shí)施例23的濃度，得到的反應(yīng)物濃度以及姜黃素產(chǎn)率列于表Ⅵ中。
表Ⅵ反應(yīng)物濃度與實(shí)施例姜黃素產(chǎn)率，實(shí)施例23中反應(yīng)濃度的比例理論值的％23 1．0 5239 2．0 13．640 0．33 55．241 0．1 32．7**反應(yīng)十分緩慢；3小時(shí)后當(dāng)反應(yīng)停止時(shí)，姜黃素生成仍以基本的速度進(jìn)行。實(shí)施例42-43不同溫度于60℃和100℃進(jìn)行實(shí)施例1所述的步驟。在反應(yīng)物料中得到最大的姜黃素收率，和得到所述產(chǎn)率的時(shí)間，作為溫度的函數(shù)，列于表Ⅶ中。應(yīng)該注意，于100℃，在約40分鐘后反應(yīng)物料中姜黃素的含量達(dá)到最大，然后由于副反應(yīng)消耗了該產(chǎn)物，姜黃素含量開始下降；在緊接的40分鐘內(nèi)，約有42％開始形成的姜黃素消失。
表Ⅶ最大姜黃素產(chǎn)率，達(dá)到最大產(chǎn)率實(shí)施例反應(yīng)溫度，℃理論值的％的時(shí)間，分鐘1 80 77．2 18042 60 79．9 16043 100 73．440實(shí)施例44 合成二脫甲氧基姜黃素向1L反應(yīng)器中加入171g 4-羥基苯甲醛、46．6g氧化硼、300gN，N-二甲基乙酰胺、70．2g 2，4-戊二酮和145．5g三乙基硼酸酯。在氮?dú)夥障聦⒒旌衔飻嚢璨⒓訜嶂翜囟?0℃。然后在60分鐘內(nèi)向反應(yīng)混合物中滴加總量為21．3g的正丁胺。在該期間反應(yīng)混合物的溫度于80和85℃間變化。
在整個(gè)操作期間樣品用HPLC分析。色譜表明，4-羥基苯甲醛消失并且隨著時(shí)間二脫甲氧基姜黃素出現(xiàn)和增長。
103分鐘后停止反應(yīng)。在攪拌下將反應(yīng)物料倒入4L熱的5％乙酸中。約2小時(shí)后，分離混合物。將固體殘余物破碎成較小的顆粒，并用2L水處理2小時(shí)。過濾后粗產(chǎn)物總量為265．5g，同時(shí)二脫甲氧基姜黃素的純度為76．4％。
粗產(chǎn)物在真空干燥箱內(nèi)于45-50℃干燥過夜。將55g產(chǎn)物在回流下溶于1L 75％乙腈／25％水中，趁熱過濾，然后置于冰箱中于2℃重新結(jié)晶2天。得到的結(jié)晶產(chǎn)物二脫甲氧基姜黃素重24．9g，純度為100％。實(shí)施例45 合成乙基姜黃素將233g 3-乙氧基-4-羥基苯甲醛(乙基香草醛)、46．6g氧化硼、300g N，N-二甲基乙酰胺、70．2g 2，4-戊二酮和145．5g三甲基硼酸酯和加入1L反應(yīng)器中?；旌衔镌诘?dú)夥障聰嚢杓訜嶂?0℃。在100分鐘內(nèi)向其中滴加正丁胺(21．3g)和二甲基乙酰胺(20g)。在滴加期間溫度升至85℃，隨后冷卻后溫度降至72-74℃。產(chǎn)物為厚的糊狀物。
在整個(gè)操作期間樣品用HPLC分析，分析結(jié)果表明有87．6％乙基香草醛被反應(yīng)。
將粗的反應(yīng)混合物混入4L熱的(65℃)5％乙酸中，混合約2小時(shí)并置于冰箱中于6℃過夜。過濾冷的反應(yīng)產(chǎn)物得到406g固體，該固體于47℃真空干燥過夜，得298．7g粗產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)粗產(chǎn)物含有72％乙基香草醛。
將75g粗產(chǎn)物在回流下溶于650ml 75％乙腈／25％水中，過濾，然后在冰箱中重結(jié)晶一周。所得的泥漿經(jīng)過濾和干燥，得到52．5g乙基姜黃素，其純度大于99％。實(shí)施例46 合成“天然姜黃素”將182．6g香草醛、24．4g 4-羥基苯甲醛、46．6g氧化硼、300g二甲基乙酰胺、70．2g 2，4-戊二酮和145．5g三甲基硼酸酯加入1L反應(yīng)容器中?；旌衔镌诘?dú)夥障聰嚢杓訜嶂?0℃。在100分鐘內(nèi)滴加21．3g正丁胺。在滴加胺期間，溫度升至80℃，然后降至72℃。
于140分鐘停止反應(yīng)，在此刻觀察到姜黃素的含量無進(jìn)一步變化。在整個(gè)操作期間取樣品進(jìn)行HPLC分析。反應(yīng)物料倒入保持在60℃的4L 5％乙酸水溶液中。2小時(shí)后，經(jīng)傾析、用2L水代替酸并冷凍過夜。濾出固體并于45℃烘箱中干燥1小時(shí)(重264g，檢定為含72％姜黃素)。
將91g粗產(chǎn)物等分試樣在回流下溶于75％乙腈／25％水中，趁熱過濾并在冰箱中重結(jié)晶過夜，過濾并干燥。得到30．0g暗橙色粉末，含有68％姜黃素、27％脫甲氧基姜黃素和5％二脫甲氧基姜黃素。除姜黃素類的互變異構(gòu)體外HPLC分析中未觀察到其他峰。從這些結(jié)果可以看到，通過控制反應(yīng)混合物中苯甲醛的比例就可得到類似于“天然”姜黃素的廣泛范圍成分。實(shí)施例47 合成姜黃素對(duì)該實(shí)施例中，合成姜黃素基本上按實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行，但用2，2-二甲氧基丙烷代替三甲基硼酸酯作為該反應(yīng)的水清除劑。
將213g香草醛、46．6g氧化硼、300g二甲基乙酰胺、70．2g 2，4-戊二酮和145．8g 2，2-二甲氧基丙烷加入1L反應(yīng)容器中。混合物在氮?dú)夥障聰嚢璨⒓訜嶂翜囟?0℃。在100分鐘內(nèi)滴加總量21．3g的正丁胺。在該期間反應(yīng)混合物的溫度在70-75℃之間變化。在整個(gè)操作期間取反應(yīng)混合物的樣品進(jìn)行HPLC分析。
反應(yīng)可進(jìn)行127分鐘，但80分鐘后觀察到損失一些姜黃素。反應(yīng)物料倒入4L熱的5％乙酸水溶液中，并冷卻1．5小時(shí)，然后傾析并與2L水混合，冷藏2天。冷藏終止時(shí)，過濾分離得到487g固體。將114g固體等分試樣在回流下溶于500ml 75％乙腈／25％水中。冷卻并于冰箱中重結(jié)晶過夜。得到固體總量41．6g，純度為大于99％姜黃素。
權(quán)利要求
1．合成與姜黃素相關(guān)的化合物的方法，該方法包括以下順序步驟A．在化學(xué)上惰性的強(qiáng)極性的非質(zhì)子傳遞溶劑中，使合適的絡(luò)合劑與通式結(jié)構(gòu)為RCH2-CO-CH2-CO-CH2R的2，4-二酮反應(yīng)，結(jié)果得到通式結(jié)構(gòu)為RCH2-C(OH)=CH-CO-CH2R的穩(wěn)定的烯醇式反應(yīng)物，其中R基團(tuán)獨(dú)立地選自氫和C1-12烴基，而C1-12烴基選自烷基、芳基、芳烷基、烷芳基及其混合基團(tuán)；B．向步驟A中加入足夠量的芳香醛，以便使溶液中所有的中間體烯醇式二酮完全反應(yīng)；C．在保持步驟B的液體溶液至少在40℃的同時(shí)，使其與選自有機(jī)伯胺、仲胺及其混合物的催化劑混合，以便使所述醛與烯醇式二酮進(jìn)行縮合，并同時(shí)伴隨形成與姜黃素相關(guān)的化合物、中間體化合物、水和其他反應(yīng)副產(chǎn)物，并繼續(xù)脫質(zhì)子作用，直至反應(yīng)物料中所有的烯醇式烷基二酮均被消耗；D．將步驟C的反應(yīng)物料與稀酸混合，以便中和存在的有機(jī)胺催化劑，析出結(jié)晶形式的與姜黃素相關(guān)的化合物并且溶解未反應(yīng)的物料；E．從步驟D的酸性反應(yīng)物料中分離析出的與姜黃素相關(guān)的化合物。
2．權(quán)利要求1所述的方法，其中析出的與姜黃素相關(guān)的化合物用含水溶劑洗滌，以除去被吸收的溶劑和反應(yīng)副產(chǎn)物。
3．權(quán)利要求2所述的方法，其中將經(jīng)洗滌過的與姜黃素相關(guān)的化合物再溶于溶劑中并重結(jié)晶，以便使結(jié)晶的與姜黃素相關(guān)的化合物進(jìn)一步純化。
4．權(quán)利要求3所述的方法，其中重結(jié)晶溶劑為含水乙腈。
5．權(quán)利要求3所述的方法，其中重結(jié)晶溶劑為含水乙醇。
6．權(quán)利要求1所述的方法，其中將水清除劑加到步驟B的反應(yīng)物料中，以便清除反應(yīng)中產(chǎn)生的水。
7．權(quán)利要求6所述的方法，其中水清除劑選自C1-5烷基硼酸酯、C1-5烷基磷酸酯及其混合物。
8．權(quán)利要求6所述的方法，其中所述清除劑為可以選擇地吸收反應(yīng)物料中任何水的分子篩。
9．權(quán)利要求1所述的方法，其中強(qiáng)極性的非質(zhì)子傳遞溶劑為有機(jī)酰胺。
10．權(quán)利要求9所述的方法，其中反應(yīng)溶劑中的溶劑為N，N-二甲基乙酰胺。
11．權(quán)利要求1所述的方法，其中烯醇化物是二酮與氧化硼的絡(luò)合物。
12．權(quán)利要求1所述的方法，其中烯醇化物是二酮與C1-5烷基硼酸酯的絡(luò)合物。
13．權(quán)利要求1所述的方法，其中碳環(huán)醛與乙酰丙酮的摩爾比至少為1．8。
14．權(quán)利要求1所述的方法，其中有機(jī)胺催化劑為二烯丙基胺。
15．權(quán)利要求1所述的方法，其中有機(jī)胺催化劑為正-丁胺。
16．權(quán)利要求1所述的方法，其中有機(jī)胺催化劑為嗎啉。
17．權(quán)利要求1所述的方法，其中碳環(huán)醛為香草醛，并且主要反應(yīng)產(chǎn)物為姜黃素。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過2,4－二酮的烯醇式與單碳環(huán)醛在有機(jī)胺催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)合成姜黃素和與姜黃素相關(guān)的化合物的方法。將反應(yīng)物溶于強(qiáng)極性的非質(zhì)子傳遞溶劑中。從反應(yīng)物料中析出結(jié)晶,得到與姜黃素相關(guān)的化合物并用溶劑進(jìn)行重結(jié)晶。
文檔編號(hào)C07C49/255GK1206396SQ96199432
公開日1999年1月27日 申請(qǐng)日期1996年11月1日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月1日
發(fā)明者M·H·克拉科弗, H·E·貝利斯 申請(qǐng)人:基因復(fù)制公司