專利名稱：3－苯基－1－亞甲二氧基苯基－1,2－二氫化茚－2－羧酸衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備芳環(huán)稠合的環(huán)戊烷衍生物的改進(jìn)方法。本發(fā)明優(yōu)選涉及制備1，2-二氫化茚羧酸類化合物和環(huán)戊烷并[b]吡啶衍生物的改進(jìn)方法。有利地是，本發(fā)明涉及制備(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羥基乙-1-基氧)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氫化茚-2-羧酸和其可藥用的鹽和(+)(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氫化茚-2-羧酸和其可藥用的鹽的改進(jìn)方法。該化合物在1994年11月10日公開的國際申請PCT／US94／04603-國際公開WO94／25013和US5389620中描述用作內(nèi)皮素受體拮抗劑。還涉及用于制備這些化合物的中間體。
背景技術(shù)：
上文已描述了制備1，2-二氫化茚羧酸類化合物，尤其是(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羥基乙-1-基氧)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氫化茚-2-羧酸和(+)(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氫化茚-2-羧酸。在1994年11月10日公開的國際公開WO94／25013尤其報(bào)導(dǎo)了由3-(丙-1-基氧)苯甲?；宜峒柞ヒ?％(不包括外消旋分離過程)的總收率制備(+)(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氫化茚-2-羧酸的多步方法和由3-(丙-1-基氧)苯甲?；宜峒柞ヒ?％(不包括外消旋分離過程)的總收率制備(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羥基乙-1-基氧)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氫化茚-2-羧酸的多步方法。在每種化合物中存在三個(gè)手性中心使這些分子合成復(fù)雜化。
上文已描述了制備環(huán)戊烷并[b]吡啶衍生物的方法。尤其是在US5389620中報(bào)導(dǎo)的以低的總收率制備環(huán)戊烷并[b]吡啶衍生物的多步方法。
因此，本領(lǐng)域中人們需要制備1，2-二氫化茚羧酸類化合物和環(huán)戊烷并[b]吡啶衍生物，尤其是(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羥基乙-1-基氧)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氫化茚-2-羧酸和其可藥用的鹽和(+)(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氫化茚-2-羧酸和其可藥用的鹽的經(jīng)濟(jì)方法。
根據(jù)如下的描述可以看出本發(fā)明的方法和中間體的許多優(yōu)點(diǎn)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備芳環(huán)稠合的環(huán)戊烷衍生物的改進(jìn)方法。
本發(fā)明還涉及用于制備芳環(huán)稠合的環(huán)戊烷衍生物的新的中間體。
本發(fā)明涉及制備1，2-二氫化茚羧酸類化合物的改進(jìn)方法。
本發(fā)明還涉及用于制備1，2-二氫化茚羧酸類化合物的新中間體。
本發(fā)明涉及制備環(huán)戊烷并[b]吡啶衍生物的改進(jìn)方法。
本發(fā)明還涉及用于制備環(huán)戊烷并[b]吡啶衍生物的新中間體。
本發(fā)明涉及制備(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羥基乙-1-基氧)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氫化茚-2-羧酸和其可藥用的鹽，優(yōu)選乙二胺2∶1鹽的改進(jìn)方法。
本發(fā)明還涉及用于制備(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羥基乙-1-基氧)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氫化茚-2-羧酸的中間體。
本發(fā)明涉及制備(+)(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氫化茚-2-羧酸和其可藥用的鹽，優(yōu)選二鈉鹽的改進(jìn)方法。
本發(fā)明還涉及用于制備(+)(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氫化茚-2-羧酸的新中間體。
發(fā)明詳述除非另有定義，本發(fā)明中使用的術(shù)語‘芳環(huán)稠合的環(huán)戊烷衍生物’是指式(1)外消旋化合物或其可藥用的鹽
其中A、B、C和D是碳原子或A、B、C和D中的三個(gè)是碳原子，另一個(gè)是氮原子；R1是
其中R3和R4獨(dú)立地是H、OH、C1-8烷氧基、F、CF3或C1-6烷基和R5是-OCH2CO2H或-OCH2CH2OH；R2是
其中R3和R4是如上所述的，和Z是H、OH或C1-5烷氧基。
在式(1)外消旋化合物中優(yōu)選式(17)化合物或其可藥用的鹽
其中A、B、C、D、R1、R2和Z是如式(1)中所述的。
本發(fā)明中使用的術(shù)語1，2-二氫化茚羧酸類化合物是指式(2)外消旋化合物或其可藥用的鹽
其中R1、R2和Z是如式(1)中所述的。
在式(2)外消旋化合物中優(yōu)選式(18)化合物或其可藥用的鹽
其中R1、R2和Z是如式(1)中所述的。
本發(fā)明中使用的術(shù)語環(huán)戊烷[b]吡啶衍生物是指式(3)外消旋化合物或其可藥用的鹽
其中A、B、C和D中的三個(gè)是碳原子，另一個(gè)是氮原子；和R1、R2和Z是如式(1)中所述的。
在式(3)外消旋化合物中優(yōu)選式(19)化合物或其可藥用的鹽
其中A、B、C和D中的三個(gè)是碳原子，另一個(gè)是氮原子；和R1、R2和Z是如式(1)中所述的。
在式(3)化合物、式(19)化合物和式(1)化合物中，當(dāng)A、B、C和D的一個(gè)是氮原子時(shí)，優(yōu)選A是氮。
根據(jù)需要，式(1)、(2)、(3)、(17)、(18)和(19)化合物的可藥用的鹽通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法制備。
根據(jù)需要，(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羥基乙-1-基氧)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氫化茚-2-羧酸和(+)(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氫化茚-2-羧酸的可藥用的鹽通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法制備。
本發(fā)明中使用的術(shù)語“Pr”是指正丙基。
本發(fā)明中使用的術(shù)語“Ph”是指苯基。
除非另有定義，在說明書和權(quán)利要求中使用的術(shù)語Xc是指手性助劑。本發(fā)明中使用的術(shù)語‘手性助劑’是指非外消旋官能團(tuán)，它在遠(yuǎn)離分子的前手性中心參與非對映選擇反應(yīng)。用于本發(fā)明的手性助劑通過與式HXc化合物反應(yīng)形成，其中Xc是如上所述的。用于本發(fā)明的HXc的實(shí)例包括8-苯基薄荷醇(如在D．Comins等，J．Org．Chem．，58卷，4656(1993)中所述)、N-取代的硼烷-2，10-磺內(nèi)酰胺(如在W．Oppolzer J．Am．Chem．Soc．，1122767(1990)中所述)，優(yōu)選由氨基酸衍生物，例如苯基甘氨醇或纈氨醇得到的4-取代或4，5-取代的2-噁唑烷酮(如在D．Evans等，J．Am．Chem．Soc．，1096881(1987)和D．Evans等，Tet．Lett．，28，1123(1990))和最優(yōu)選由化合物，例如麻黃堿得到的4-取代或4，5-取代的2-咪唑烷酮(例如在S．E．Drewes等，Chem．Ber．，126，2663(1993))。用于本發(fā)明的最優(yōu)選的“Xc”主要是下式的旋光純?nèi)〈?
因此，用于本發(fā)明的最優(yōu)選形式的手性助劑是式(u)化合物。
此外，如本發(fā)明中所述，式(1)、(2)和(3)的外消旋化合物通過用手性基團(tuán)，例如烷氧基或氨基取代本發(fā)明中使用的手性Xc取代基制備。
本發(fā)明中使用的術(shù)語‘活化反應(yīng)’是指在本發(fā)明領(lǐng)域技術(shù)人員已知的實(shí)現(xiàn)引入Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F取代基的各種反應(yīng)和反應(yīng)條件。
本發(fā)明中使用的術(shù)語(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羥基乙-1-基氧)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氫化茚-2-羧酸采用標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)術(shù)語，稱為化合物(r)。
本發(fā)明中使用的術(shù)語(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羥基乙-1-基氧)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氫化茚-2-羧酸乙二胺鹽(2∶1)采用標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)術(shù)語，稱為化合物(s)。
本發(fā)明中使用的術(shù)語(+)(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氫化茚-2-羧酸采用化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語，稱為化合物(j)。
本發(fā)明中使用的術(shù)語(+)(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氫化茚-2-羧酸二鈉鹽采用化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語，稱為化合物(k)。
本發(fā)明式(18)的1，2-二氫化茚羧酸類化合物通過如下方案和實(shí)施例中所示的方法由式(a)化合物制備
其中R是H、OH、C1-5烷氧基(優(yōu)選正丙氧基)或保護(hù)的氧基，例如芐氧基。式(a)化合物是已知的或通過由本領(lǐng)域技術(shù)人員易獲得的起始物料制備。
本發(fā)明中使用的術(shù)語‘保護(hù)的氧基’和‘保護(hù)的OH’是指在現(xiàn)有技術(shù)中的任何常規(guī)保護(hù)基團(tuán)，例如在“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”，Theodora W．Greene．Wiley-Interscience，1981，紐約，只要該保護(hù)的基團(tuán)不包括妨礙本發(fā)明方法操作的基團(tuán)。用于本發(fā)明的優(yōu)選的保護(hù)氧基是芐氧基。用于本發(fā)明的優(yōu)選的保護(hù)OH是芐氧基。
此外，如果需要，R可轉(zhuǎn)化為Z取代基。轉(zhuǎn)化R為Z的取代基的反應(yīng)在本發(fā)明公開或要求保護(hù)的合成途徑的產(chǎn)物上進(jìn)行，或根據(jù)需要或優(yōu)選在這些合成途徑的某些中間體上進(jìn)行。例如，羥基可通過烷基化轉(zhuǎn)化為C1-5烷氧基。保護(hù)的氧基可脫保護(hù)，并進(jìn)一步反應(yīng)以形成Z取代基。
如如下方案1和2所述本發(fā)明提供了制備式(18)的1，2-二氫化茚羧酸類化合物的改善方法。
方案1
方案1說明其中R5是-OCH2CO2H的1，2-二氫化茚羧酸類化合物，優(yōu)選二鈉鹽，化合物(k)的制備方法。方案1中所用的R3和R4是如式(1)中所述，R是如式(a)中所述，R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F。在一個(gè)或多個(gè)步驟中通過在活化反應(yīng)中處理式(a)化合物，優(yōu)選用二氯甲烷中的溴處理以引入取代基R7制備式(c)化合物。通過使式(c)化合物與酰氯，例如硫酰氯反應(yīng)，并使用該產(chǎn)物在反應(yīng)中，例如第32頁中所的式(t)化合物進(jìn)行Grignard反應(yīng)或如實(shí)施例1步驟(ⅲ)中所述的friedel-Crafts反應(yīng)作為?；噭┲苽涫?d)化合物。式(e)化合物通過使式(d)化合物與手性助劑在乙酸鈀(Ⅱ)／三苯膦催化劑存在下反應(yīng)制備。用合適的取代的3，4-(亞甲二氧基)苯基溴化鎂(可容易地由工業(yè)上得到的起始物料制備)和銅配合物，例如溴化銅(Ⅰ)-二甲基硫配合物(工業(yè)上由Aldrich Chemical Co．ofMilwaukee，Wisconsin得到)在四氫呋喃中處理式(e)化合物，隨后結(jié)晶得到式(f)化合物，為主要純的非對映體。用甲醇鈉／甲醇處理式(f)化合物得到式(g)化合物。通過用無水酸處理在甲醇中的式(g)化合物制備式(h)化合物。通過在披鈀碳存在下氫化式(h)化合物制備式(i)化合物。用溴乙酸甲酯和碳酸鉀在丙酮／甲醇中處理式(i)化合物，然后通過用氫氧化鋰單水合物進(jìn)行皂化／差向異構(gòu)和酸處理得到相應(yīng)的式(6)的二酸(優(yōu)選本發(fā)明中使用的化合物(j))。式(6)化合物用氫氧化鈉處理得到式(4)化合物(優(yōu)選本發(fā)明使用的化合物(k))。此外，在甲苯中在90-115℃用碳酸亞乙基酯處理式(i)化合物，然后用氫氧化鋰皂化／差向異構(gòu)和酸處理是制備式(7)化合物的優(yōu)選方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解，在上述方案中的取代基-OCH2Ph起保護(hù)的OH作用，在該位置可采用其它的保護(hù)OH，或在合適環(huán)境下可使用不保護(hù)的OH。
方案2
方案2說明其中R5是-OCH2CH2CO2H的1，2-二氫化茚羧酸類化合物，優(yōu)選乙二胺鹽(2∶1)，化合物(s)的制備方法。方案2中所用的R3和R4是如式(1)中所述，R是如式(a)中所述，R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F。由方法1得到的式(c)化合物的酰氯在?；磻?yīng)中，優(yōu)選在Grignard反應(yīng)與如第33頁中所述制備的式(Ⅴ)化合物反應(yīng)制備式(1)化合物。式(m)化合物通過使式(1)化合物與手性助劑在乙酸鈀(Ⅱ)／三苯膦催化劑存在下反應(yīng)制備。用合適的取代的3，4-(亞甲二氧基)苯基溴化鎂(可容易地由工業(yè)上得到的起始物料制備)和銅配合物，優(yōu)選銅(I)鹽，例如CuCl、CuBr、CuCN或最優(yōu)選溴化銅(Ⅰ)-二甲基硫配合物(工業(yè)上由Aldrich Chemical Co．of Milwaukee，Wisconsin得到)在四氫呋喃中處理式(m)化合物，得到式(n)化合物，為主要純的非對映體。用甲醇鈉／甲醇處理式(n)化合物得到式(o)化合物。通過用無水酸處理在甲醇中的式(o)化合物制備式(p)化合物。通過在披鈀碳存在下氫化式(p)化合物制備式(q)化合物。用氫氧化鋰處理式(q)化合物，然后用酸處理得到式(7)的酸(優(yōu)選本發(fā)明中使用的化合物(r))。式(7)化合物用乙二胺處理得到式(8)化合物(優(yōu)選本發(fā)明使用的化合物(s))。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解，在上述方案中的取代基-OCH2Ph起保護(hù)的OH作用，在該位置可采用其它保護(hù)的OH，或在合適環(huán)境下可使用不保護(hù)的OH。
式(1)、(2)和(3)的外消旋化合物根據(jù)方案(1)和(2)和實(shí)施例中描述的方法通過用如下式(9)化合物代替式(a)化合物和用手性基團(tuán)，例如烷氧基或氨基代替手性助劑的手性Xc取代基制備
其中A、B、C和D是碳原子或A、B、C和D中的三個(gè)是碳原子，一個(gè)是氮原子和R是H、OH、C1-5烷氧基(優(yōu)選正丙氧基)或保護(hù)的氧基，例如芐氧基。
式(9)化合物是已知的或本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地由可獲得的起始物料制備。
于是，用手性基團(tuán)代替方案1和2中手性助劑的Xc取代基以制備式(2)化合物和用于制備式(2)化合物的中間體。在方案1和2中通過用手性基團(tuán)代替手性助劑的手性Xc取代基用式(9)化合物制備式(1)化合物和用于制備式(1)化合物的中間體。在方案1和2中通過用手性基團(tuán)代替手性助劑的手性Xc取代基，用其中A、B、C和D中的三個(gè)是碳原子，一個(gè)是氮原子的式(9)化合物制備式(3)化合物和用于制備式(3)化合物的中間體。
本發(fā)明的式(19)環(huán)戊烷并[b]吡啶衍生物根據(jù)方案1和2和實(shí)施例中所述的方法由其中A、B、C和D中的三個(gè)是碳原子，一個(gè)是氮原子的式(9)化合物制備。式(9)中存在氮原子的優(yōu)選的化合物是其中A是氮原子的化合物。
本發(fā)明的式(17)芳環(huán)稠合的環(huán)戊烷衍生物根據(jù)方案1和2和實(shí)施例中所述的方法由其中A、B、C和D中的三個(gè)是碳原子，一個(gè)是氮原子的式(9)化合物制備。式(9)中存在氮原子的優(yōu)選的化合物是其中A是氮原子的化合物。
在合成式(18)的1，2-二氫化茚羧酸類化合物中制備的優(yōu)選化合物(k)和化合物(s)是式(c)的新中間體
其中R是如式(a)中所述的，R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F。
在合成式(18)的1，2-二氫化茚羧酸類化合物中同樣制備的優(yōu)選化合物(k)和化合物(s)是下式的新中間體
其中R是如式(a)中所述的，R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F。
在合成式(18)的1，2-二氫化茚羧酸類化合物中同樣制備的優(yōu)選化合物(k)是式(d)的新中間體
其中R3和R4是如式(1)中所述，R是如式(a)中所述的，R6是OH或保護(hù)的OH，和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F。
在合成式(18)的1，2-二氫化茚羧酸類化合物中同樣制備的優(yōu)選化合物(k)是式(e)的新中間體
其中R3和R4是如式(1)中所述，Xc是如上所述的，R是如式(a)中所述的和R6是OH或保護(hù)的OH。
在合成式(18)的1，2-二氫化茚羧酸類化合物中同樣制備的優(yōu)選化合物(k)是式(f)的新中間體
其中R3和R4是如式(1)中所述，R是如式(a)中所述的和R6是OH或保護(hù)的OH。
在合成式(18)的1，2-二氫化茚羧酸類化合物中同樣制備的優(yōu)選化合物(k)是式(g)的新中間體
其中R3和R4是如式(1)中所述，R是如式(a)中所述的和R6是OH或保護(hù)的OH。
在合成式(18)的1，2-二氫化茚羧酸類化合物中同樣制備的優(yōu)選化合物(k)是式(h)的新中間體
其中R3和R4是如式(1)中所述，R是如式(a)中所述的和R6是OH或保護(hù)的OH。
在合成式(2)的1，2-二氫化茚羧酸類化合物中制備的優(yōu)選化合物(k)是式(27)的新外消旋中間體
其中R3和R4是如式(1)中所述，R是如式(a)中所述的和R6是OH或保護(hù)的OH。
在合成式(18)的1，2-二氫化茚羧酸類化合物中同樣制備的優(yōu)選化合物(k)和化合物(s)是式(ⅰ)的新中間體
其中R3和R4是如式(1)中所述，R是如式(a)中所述的。
在合成式(18)的1，2-二氫化茚羧酸類化合物中制備的優(yōu)選化合物(s)是式(l)的新中間體
其中R3和R4是如式(1)中所述，R是如式(a)中所述的，R6是OH或保護(hù)的OH和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F。
在合成式(18)的1，2-二氫化茚羧酸類化合物中同樣制備的優(yōu)選化合物(s)是式(m)的新中間體
其中R3和R4是如式(1)中所述，R是如式(a)中所述的，R6是OH或保護(hù)的OH。
在合成式(18)的1，2-二氫化茚羧酸類化合物中同樣制備的優(yōu)選化合物(s)是式(n)的新中間體
其中R3和R4是如式(1)中所述，R是如式(a)中所述的，R6是OH或保護(hù)的OH。
在合成式(18)的1，2-二氫化茚羧酸類化合物中同樣制備的優(yōu)選化合物(s)是式(o)的新中間體
其中R3和R4是如式(1)中所述，R是如式(a)中所述的，R6是OH或保護(hù)的OH。
在合成式(18)的1，2-二氫化茚羧酸類化合物中同樣制備的優(yōu)選化合物(s)是式(p)的新中間體
其中R3和R4是如式(1)中所述，R是如式(a)中所述的，R6是OH或保護(hù)的OH。
在合成式(18)的1，2-二氫化茚羧酸類化合物中同樣制備的優(yōu)選化合物(s)是式(28)的新外消旋中間體
其中R3和R4是如式(1)中所述，R是如式(a)中所述的，R6是OH或保護(hù)的OH。
在合成式(18)的1，2-二氫化茚羧酸類化合物中同樣制備的優(yōu)選化合物(s)是式(q)的新中間體
其中R3和R4是如式(1)中所述，R是如式(a)中所述的。
在合成式(1)的芳環(huán)稠合的環(huán)戊烷衍生物中制備的是式(10)的新中間體
其中A、B、C和D是碳原子或A、B、C和D中的三個(gè)是碳原子，一個(gè)是氮原子，R是如式(a)中所述的。
在合成式(19)的環(huán)戊烷并[b]吡啶衍生物中制備的是式(10)中間體，其中A、B、C和D中的三個(gè)是碳原子，一個(gè)是氮原子，R是如式(a)中所述的。
在合成式(1)的芳環(huán)稠合的環(huán)戊烷中制備的是式(11)的新中間體
其中A、B、C和D是碳原子或A、B、C和D中的三個(gè)是碳原子，一個(gè)是氮原子，R是如式(a)中所述的和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F。
在合成式(19)的環(huán)戊烷并[b]吡啶衍生物中制備的是式(11)中間體，其中A、B、C和D中的三個(gè)是碳原子，一個(gè)是氮原子，R是如式(a)中所述的和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F。
在合成式(1)的芳環(huán)稠合的環(huán)戊烷中制備的是下式的新中間體
其中A、B、C和D是碳原子或A、B、C和D中的三個(gè)是碳原子，一個(gè)是氮原子，R是如式(a)中所述的和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F。
在合成式(19)的環(huán)戊烷并[b]吡啶衍生物中制備的是上述化合物的中間體，其中A、B、C和D中的三個(gè)是碳原子，一個(gè)是氮原子，R是如式(a)中所述的和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F。
在合成式(19)的環(huán)戊烷并[β]吡啶衍生物中制備的是式(12)的新中間體
其中A、B、C和D中的三個(gè)是碳原子，一個(gè)是氮原子，R4是如式(1)中所述的，R是如式(a)中所述的，R6是OH或保護(hù)的OH和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F。
在合成式(19)的環(huán)戊烷并[β]吡啶衍生物中同樣制備的是式(13)的新中間體
其中A、B、C和D中的三個(gè)是碳原子，一個(gè)是氮原子，Xc是如上所述的，R3和R4是如式(1)中所述的，R是如式(a)中所述的和R6是OH或保護(hù)的OH。
在合成式(19)的環(huán)戊烷并[β]吡啶衍生物中同樣制備的是式(14)的新中間體
其中A、B、C和D中的三個(gè)是碳原子，一個(gè)是氮原子，Xc是如上所述的，R3和R4是如式(1)中所述的，R是如式(a)中所述的和R6是OH或保護(hù)的OH。
在合成式(19)的環(huán)戊烷并[β]吡啶衍生物中同樣制備的是式(15)的新中間體
其中A、B、C和D中的三個(gè)是碳原子，一個(gè)是氮原子，R3和R4是如式(1)中所述的，R是如式(a)中所述的和R6是OH或保護(hù)的OH。
在合成式(19)的環(huán)戊烷并[β]吡啶衍生物中同樣制備的是式(16)的新中間體
其中A、B、C和D中的三個(gè)是碳原子，一個(gè)是氮原子，R3和R4是如式(1)中所述的，R是如式(a)中所述的和R6是OH或保護(hù)的OH。
在合成式(19)的環(huán)戊烷并[β]吡啶衍生物中同樣制備的是式(29)的新外消旋中間體
其中A、B、C和D中的三個(gè)是碳原子，一個(gè)是氮原子，R3和R4是如式(1)中所述的，R是如式(a)中所述的和R6是OH或保護(hù)的OH。
在合成式(19)的環(huán)戊烷并[β]吡啶衍生物中同樣制備的是式(20)的新中間體
其中A、B、C和D中的三個(gè)是碳原子，一個(gè)是氮原子，R3和R4是如式(1)中所述的，R是如式(a)中所述的。
在合成式(19)的環(huán)戊烷并[β]吡啶衍生物中同樣制備的是式(21)的新中間體
其中A、B、C和D中的三個(gè)是碳原子，一個(gè)是氮原子，R3和R4是如式(1)中所述的，R是如式(a)中所述的，R6是OH或保護(hù)的OH和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F。
在合成式(19)的環(huán)戊烷并[β]吡啶衍生物中同樣制備的是式(22)的新中間體
其中A、B、C和D中的三個(gè)是碳原子，一個(gè)是氮原子，Xc是如上所述的，R3和R4是如式(1)中所述的，R是如式(a)中所述的和R6是OH或保護(hù)的OH。
在合成式(19)的環(huán)戊烷并[β]吡啶衍生物中同樣制備的是式(23)的新中間體
其中A、B、C和D中的三個(gè)是碳原子，一個(gè)是氮原子，Xc是如上所述的，R3和R4是如式(1)中所述的，R是如式(a)中所述的和R6是OH或保護(hù)的OH。
在合成式(19)的環(huán)戊烷并[β]吡啶衍生物中同樣制備的是式(24)的新中間體
其中A、B、C和D中的三個(gè)是碳原子，一個(gè)是氮原子，R3和R4是如式(1)中所述的，R是如式(a)中所述的和R6是OH或保護(hù)的OH。
在合成式(19)的環(huán)戊烷并[β]吡啶衍生物中同樣制備的是式(25)的新中間體
其中A、B、C和D中的三個(gè)是碳原子，一個(gè)是氮原子，R3和R4是如式(1)中所述的，R是如式(a)中所述的和R6是OH或保護(hù)的OH。
在合成式(19)的環(huán)戊烷并[β]吡啶衍生物中同樣制備的是式(30)的新外消旋中間體
其中A、B、C和D中的三個(gè)是碳原子，一個(gè)是氮原子，R3和R4是如式(1)中所述的，R是如式(a)中所述的和R6是OH或保護(hù)的OH。
在合成式(19)的環(huán)戊烷并[β]吡啶衍生物中同樣制備的是式(26)的新中間體
其中A、B、C和D中的三個(gè)是碳原子，一個(gè)是氮原子，R3和R4是如式(1)中所述的和R是如式(a)中所述的。
在合成本發(fā)明的化合物中制備的是主要是旋光純化合物的新中間體。
在合成本發(fā)明的化合物中制備的是主要是旋光純化合物的新中間體。
用于本發(fā)明的所有起始物料和試劑是已知的容易獲得的或可容易地由已知的和容易獲得的試劑制備。
例如，根據(jù)如下步驟制備化合物(t)(如下使用的R3和R4是如式(1)中所述的)a)合適取代的2-溴-5-甲氧基苯酚(例如如在de Paulis等，J．Med．Chem．，28，1236(1985)中所述制備)用芐基溴和碳酸鉀處理以形成下式化合物
b)在四氫呋喃中用鎂處理步驟a)得到的產(chǎn)物形成下式化合物。
例如，根據(jù)如下步驟制備化合物(V)c)在甲苯中用碳酸亞乙基酯和碳酸鉀處理步驟a)的合適取代的2-溴-5-甲氧基苯酚形成下式化合物
d)在N，N-二甲基甲酰胺中用碳酸鉀和芐基氯處理步驟c)的產(chǎn)物以形成下式化合物
e)在四氫呋喃中用鎂處理步驟d)得到的產(chǎn)物形成下式化合物。
例如，最優(yōu)選的化合物(u)根據(jù)如下步驟制備e)工業(yè)上可獲得的(1R，2S)-(-)麻黃堿鹽酸鹽與脲反應(yīng)并加熱以形成下式化合物
f)在堿存在下用丙烯酰氯處理步驟e)的產(chǎn)物以形成化合物(u)。步驟e)的產(chǎn)物優(yōu)選在3-氯丙酰氯和堿存在下反應(yīng)以形成是旋光純的化合物(u)。
無需進(jìn)一步說明，可以相信利用上述描述，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可最充分地利用本發(fā)明。因此，如下實(shí)施例只用來舉例說明，而不是以任何方式對本發(fā)明的范圍的限制。
實(shí)施例實(shí)施例1-相應(yīng)于方案1(+)(1S，2R，3S)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氫化茚-2-羧酸二鈉鹽
(式(a)化合物)在12L三頸燒瓶中加入500g(3．62mol)3-羥基苯甲酸、4L乙腈和在1．1L水的435g(10．88mol)氫氧化鈉，將得到的混合物加熱至60℃40分鐘，在60分鐘內(nèi)用添加漏斗加入硫酸二正丙基酯(2．5eq)，期間保持反應(yīng)溫度65-70℃。在6小時(shí)后在30分鐘內(nèi)在65-70℃加入第二份在1．0L中的氫氧化鈉，在65-70℃另一份1．0L加入后，蒸發(fā)乙腈至其最初一半的體積，加入1．0L水用850mL濃HCl調(diào)節(jié)pH至3．0。加入7L乙酸乙酯，混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨后將混合物移至22L分液漏斗中，加入1L水以溶解無機(jī)顆粒。分離有機(jī)層，用水(2×4L)和鹽水(1×4L)洗滌有機(jī)層。蒸發(fā)溶劑直至僅保留600-700mL。加入700mL己烷，將溶液冷卻至0-5℃3小時(shí)。過濾出沉淀的固體得到274g(1．52mol)，得到第二份產(chǎn)物254g(1．41mol)，所需化合物的總收率為81％；熔點(diǎn)69-71℃。
(式(c)化合物)在22L三頸燒瓶中加入1．037kg(5．70mol)步驟(ⅰ)得到的化合物，14．2L二氯甲烷和579g乙酸鈉。在該攪拌溶液中緩慢加入溴，保持溫度低于34℃。加入溴(1．15eq)直至暗紅棕色溴顏色保持。當(dāng)HPLC監(jiān)測顯示起始物料＜1．5％，認(rèn)為反應(yīng)完成。加入1．0L水和60g亞硫酸氫鈉，除去溶劑直至反應(yīng)體積為～3．0L。加入4L乙酸乙酯，降低反應(yīng)體積至2．5-3L。加入6L乙酸乙酯，用300mL50％濃鹽酸(v／v)調(diào)節(jié)pH至～2。加入2L水，分離有機(jī)層。水層用水(1×4L)和鹽水(1×3L)洗滌。降低溶液至2L，形成白色漿狀物。加入800mL己烷，將燒瓶在攪拌下冷卻至0-5℃3小時(shí)。通過過濾收集固體得到上述產(chǎn)物(1171．8g，4．5mol)，得到第二份產(chǎn)物189．8g(0．73mol)，總共5．23mol，收率91％；熔點(diǎn)100-102℃。
在3L三頸燒瓶中加入1kg(3．86mol)步驟(ⅱ)的化合物，一次加入硫酰氯(114．7，700mL，9．62mol，2．49eq)?；旌鲜俏鼰岬?，反應(yīng)溫度降低至12℃。加熱漿狀物至20-30℃5．75小時(shí)直至HPLC表明原料消失。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入1L甲苯。通過真空蒸餾濃縮反應(yīng)混合物至約700mL，再加入500mL甲苯。持續(xù)真空蒸餾直至收集250mL甲苯。
在12L三頸燒瓶中加入上述溶液(約3．86mol)和1，3-二甲氧基苯(533g，3．86mol)。將得到的溶液冷卻至10℃，置于氮?dú)鈿夥罩?。以一定速率加入三氯化?1M甲苯溶液，4．2L，4．2mol，1．088eq)使得溫度不超過16℃。再進(jìn)行4小時(shí)，在添加完成后反應(yīng)完成91％。將反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)，用冰浴冷卻至10℃，用3L水小心地中止反應(yīng)，保持溫度低于15℃。然后將反應(yīng)漿狀物加熱至50℃以溶解所有固體，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中分離有機(jī)相，用2×2L水、1L50％鹽水洗滌。真空濃縮有機(jī)溶解物，用己烷研制得到粗固體，從2800mL190標(biāo)準(zhǔn)酒精度的乙醇中重結(jié)晶。得到1202．8g標(biāo)題化合物的4-甲氧基-2-羥基前體(85％，HPLC純度，按面積97．0％)。
在3L三頸燒瓶中加入1．5L乙腈、上述4-甲氧基-2-羥基前體(277．4g，0．76mol)和214．4g(1．55mol)碳酸鉀。在室溫和氮?dú)庀录尤肫S基溴(132．6g，0．76mol)，將反應(yīng)混合物回流加熱(80-81℃)2-4小時(shí)，經(jīng)HPLC顯示起始物料消失。將反應(yīng)混合物冷卻至50℃，過濾除去無機(jī)物。真空除去溶劑得到上述所需的化合物白色固體；347．0g(0．762mol)；熔點(diǎn)46-51℃；收率100％。
(式(e)化合物)在12L三頸燒瓶中加入600．0g(1．316mol)步驟(ⅲ)的化合物，312g化合物物(u)(本實(shí)施例中使用的化合物(u)的制備方法在說明書第33頁和實(shí)施例4中描述)、7．4g乙酸鈀(0．033mol)、20．2g三鄰甲苯基膦(0．066mol)、3．3LDMF和107．9(1．316mol)乙酸鈉。反應(yīng)混合物用氮?dú)饷摎?，隨后加熱至135-140℃。由HPLC監(jiān)測反應(yīng)至起始物料消失。將反應(yīng)混合物冷卻至115℃，仔細(xì)加入2L水和2L甲苯。將溶液在氬氣下攪拌7小時(shí)。將反應(yīng)溶液溫?zé)嶂?0-45℃，在50℃加入水(3．3L)和甲苯(3．3L)，轉(zhuǎn)移至12L分液漏斗中。分離有機(jī)層，水層用水(2×3．3L)洗滌。濃縮有機(jī)層產(chǎn)生濕潤固體。將該物質(zhì)溶解在3．2L190乙醇中，將溶液冷卻至0-5℃，經(jīng)過濾收集沉淀的固體，得到586g(0．95mol，72％)上述化合物。
(式(f)化合物)在三頸250ml燒瓶中加入在5mlTHF／二甲硫(3／1比率v／v)中的溴化亞銅二甲硫配合物(319g，0．19mol)，將懸浮液冷卻至-35℃，在該溫度下加入Grignard(0．04mol)。將暗棕色的懸浮液溫?zé)嶂?5℃，攪拌2-3分鐘，然后再冷卻至-35℃。在總共攪拌35分鐘后，在30分鐘內(nèi)加入溶解于THF(33mL)中的步驟(ⅳ)化合物(10．0g，0．016mol)。將反應(yīng)混合物在-35℃攪拌2小時(shí)，在-10℃1小時(shí)。在0℃加入乙酸銨飽和水溶液(100mL)，將懸浮液在室溫下攪拌30分鐘。分離有機(jī)層，水層用叔丁基甲基醚(3×100mL)提取。合并的有機(jī)層用氫氧化銨(25％溶液)洗滌直至不再存在蘭色。真空除去溶劑，加入50mL甲苯，然后真空除去。將殘余物油溶解在150mLIPA中，加入150mL己烷。將溶液在形成懸浮液的溫度下攪拌18小時(shí)，加入附加的150mL己烷，將燒瓶冷卻至0℃，攪拌30分鐘然后過濾。真空干燥固體產(chǎn)物得到上述需要化合物，主要為單一非對映體；熔點(diǎn)164-166℃；9．72g(0．013mol，81％)。
(式(h)化合物)在2．0L三頸圓底燒瓶中加入1．5mL甲苯和80．0g(0．108mol)步驟(ⅴ)的化合物。將溶液回流加熱直至溶液保持～700mL。在10分鐘內(nèi)緩慢3．0eq氫氧化鈉25％水溶液，攪拌溶液直至通過HPLC監(jiān)測殘留＜0．1％的起始物料。將反應(yīng)混合物冷卻至-20℃，用200mL甲醇稀釋。在15分鐘內(nèi)向溶液中滴加4．5eq乙酰氯(純)，期間保持反應(yīng)溫度-10℃。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)。然后在強(qiáng)烈攪拌下用200mLTBME和500mL水稀釋。除去有機(jī)層(pH=1)，用20％乙醇(3×600mL)洗滌以除去手性助劑，得到上述主要為單一對映體的所需化合物。
(式(i)化合物)用100mL甲醇稀釋步驟(ⅵ)化合物(30．0g；0．053mol)的150mL乙酸乙酯溶液。在該溶液中加入4．0g載于碳的氫氧化鈀，然后加入0．5mL濃鹽酸至pH2-3。將反應(yīng)容器加壓至75psi，保持～1．5小時(shí)或直至HPLC顯示起始物料消失。過濾反應(yīng)混合物并濃縮得到18g(70％收率)主要為單一對映體的上述所需化合物。
在裝有空氣驅(qū)動(dòng)的攪拌器和氮?dú)馊肟冢隹诘?L三頸圓底燒瓶中加入212．0g(98．4％wt／wt，437．8mmol)步驟(ⅶ)的化合物、2120mL丙酮和212mL甲醇。在室內(nèi)真空下將得到的漿狀物／溶液脫氣約10分鐘。在釋放真空和用氮?dú)獯祾吆?，逐份加?02．5g(2．19mol)碳酸鉀和87．1g(546．6mmol)溴甲酸乙酯。得到的漿狀物在氮?dú)鈿夥罩性谑覝叵聰嚢?，期間用HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。當(dāng)所有起始物料轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物時(shí)認(rèn)為反應(yīng)完成。漿狀物通過300g氧化鋁過濾用1250mL丙酮漂洗。減壓濃縮得到的濾液至約500mL體積。濃縮物用2000mL叔丁基甲基醚(TBME)稀釋，然后用2×1000mL5％檸檬酸水溶液，然后用1000mL飽和鹽水溶液洗滌得到1720g(+)-(1S，2S，3S)-5-丙氧基-1-(3，4-亞甲二氧基-苯基)-3-(2-甲酯基)甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，2-二氫化茚-2-羧酸甲酯(上述所需化合物的順-烷基化二酯中間體)TBME溶液。HPLC分析表明，15．6％wt／wt和98．5％PAR。通過將濃縮物從己烷和TBME的混合物中結(jié)晶得到分析試樣。
1H NMR(CDCl3)，δ7．36 (d，1H)，7．07(d，1H)，6．73-6．88(m，5H)，6．49(q，1H)，6．37(d，1H)，5．94(s，2H)，5．17(d，1H)，4．68-4．74(m， 3H)，4．02(t，1H)，3．90(t，2H)，3．81(s，3H)，3．75(s，3H)，2．97(s，3H)，1．75-1．87(m，2H)，1．0(t，3H)ppm．通過濃縮TBME溶液，用2-丙醇和水稀釋并隨后用過量50％氫氧化鈉水溶液(25當(dāng)量)處理，將(+)-(1S，2S，3S)-5-丙氧基-1-(3，4-亞甲二氧基-苯基)-3-(2-羧甲氧基)甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，2-二氫化茚-2-羧酸甲基酯皂化／差向異構(gòu)化為(+)-(1S，2R，3S)-5-丙氧基-1-(3，4-亞甲二氧基-苯基)-3-(2-甲酯基)甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，2-二氫化茚-2-羧酸。當(dāng)皂化／差向異構(gòu)化完成后，混合物用6N鹽酸水溶液酸化，隨后進(jìn)行提取加工得到標(biāo)題化合物的二酸中間體，為TBME溶液。用氫氧化鈉處理二酸得到上述所需化合物，主要為單一對映體。
實(shí)施例2-相應(yīng)于方案2(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羥基乙-1-基氧)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氫化茚-2-羧酸乙二胺鹽(2∶1)(ⅰ)根據(jù)實(shí)施例1，步驟(ⅰ)至(ⅶ)通過用1-溴-4-甲氧基-2-(2-芐氧基)乙氧基苯代替步驟(iii)的1，3-二甲氧基苯和采用Grigmard反應(yīng)代替步驟(iii)的Friedel-Crafts條件制備如方案2中所述的化合物(q)的單酯。用在THF中的氫氧化鋰進(jìn)行皂化／差向異構(gòu)得到游離酸，第7頁中所述的化合物(r)?；衔?r)與乙二胺反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例3-相應(yīng)于方案1(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羥基乙-1-基氧)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亞甲二氫基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氫化茚-2-羧酸乙二胺鹽(2∶1)(i)在500mL燒瓶中加入150mL甲苯，然后加入碳酸亞乙基酯(29．4g，98％，327mmol)和15．9g(97．4％，32．6mmol)(1S，2R，3S)-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-3-(4-甲氧基-2-羥基苯基)-5-丙氧基-1，2-二氫化茚-2-羧酸甲-酯(實(shí)施例1步驟(ⅶ)中制備的式(ⅰ)化合物)。在室溫和溫和攪拌下，加入碳酸鉀(23．1g，98％，163．8mmol)。在氮?dú)鈿夥蘸蜏睾蛿嚢柘?，將燒瓶中的反?yīng)物加熱至約112℃。在或約112℃約3小時(shí)后，在20分鐘內(nèi)將反應(yīng)混合物冷卻至25-30℃，加入DI水(120mL)。攪拌混合物，分離水層。減壓濃縮有機(jī)相得到膠狀物，然后用甲醇(50mL)和四氫呋喃(80mL)稀釋。隨后加入溶解在50mL水中的氫氧化鋰單水合物4．5g(477．8mmol)溶液。將反應(yīng)混合物回流加熱(內(nèi)部溫度62-65℃)約15分鐘，期間用HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。通過HPLC分析未檢測到中間體，認(rèn)為反應(yīng)完成。在回流約60分鐘后，反應(yīng)完成，將燒瓶中的反應(yīng)物冷卻至室溫，減壓濃縮反應(yīng)混合物。在得到的溶液中加入甲苯(150mL)、水(150mL)和檸檬酸(15g)，將得到的混合物攪拌約15分鐘。排放底部的水層，有機(jī)層用含水鹽水溶液(100mL)洗滌，從燒瓶中排出有機(jī)層，真空濃縮得到16．2g標(biāo)題化合物的游離酸，為泡沫狀物。
HPLCwt／wt分析表明90．5％純度，校正收率88．8％。
從2-丙醇中重結(jié)晶可得到分析樣品。Mp．125-127℃。
(ii)減壓濃縮(+)(1S，2R，3S)-3-[2-(2-羥基乙-1-基氧)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氫化茚-2-羧酸(868．8g@11．2％wt／wt，192．5mmol)的甲苯溶液至約200mL體積。持續(xù)蒸餾，在濃縮物中加入2-丙醇(500mL)。再次減壓濃縮有機(jī)溶液至約200mL體積，持續(xù)蒸餾，在濃縮物中加入2-丙醇(500mL)。使得到的2-丙醇溶液在室溫下攪拌約15分鐘得到均勻混合物，然后用1000mL2-丙醇稀釋。在氮?dú)饩徛龤饬髦?，?5-20分鐘內(nèi)將得到的混合物加熱至約60℃。持續(xù)加熱，加入乙二胺(11．6g，99．5+％，192．5mmol)。在4小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)混合物冷卻至30-35℃。當(dāng)溶液冷卻至57℃時(shí)，出現(xiàn)標(biāo)題化合物的沉淀。將得到的漿狀物在室溫下攪拌約12小時(shí)，然后冷卻至0℃3小時(shí)，隨后經(jīng)過濾分離標(biāo)題化合物。產(chǎn)物用2-丙醇(300mL)然后用己烷(600mL)洗滌三次，冷卻至0-5℃。在20-25℃真空干燥產(chǎn)物約16小時(shí)得到91．6(87％)標(biāo)題化合物。C30H34NO8的分析計(jì)算值C，67．15；H，6．39；N，2．61。
實(shí)驗(yàn)值C，67．2；H，6．48；N，2．67。實(shí)施例4-手性助劑
L-麻黃堿鹽酸鹽在3頸12L圓底燒瓶中加入5L甲苯和麻黃堿鹽酸鹽(1．625hg，8．06mol)。在機(jī)械攪拌下將燒瓶加熱至110℃，期間持續(xù)用氮?dú)獯祾呷芤?。用蒸餾冷凝器蒸餾出甲苯，溶液在164-170℃加熱3小時(shí)。HPLC顯示大多數(shù)產(chǎn)物消失，隨后使反應(yīng)混合物冷卻至120℃，加入4L水。攪拌混合物，并使其冷卻至室溫并過濾。將白色固體產(chǎn)物溶解在2L乙腈中，濃縮至接近無水，因而大多數(shù)固體產(chǎn)物從溶液中結(jié)晶。將燒瓶存放在冰箱內(nèi)在0℃下過夜。過濾固體，用15％乙腈／水(1L)洗滌，在60℃下真空干燥24小時(shí)。得到主要是旋光純的上述所需化合物，白色固體664．8g(43．4％收率)；熔點(diǎn)177-179℃。
在5L三頸燒瓶中加入300g(1．54mol)步驟ⅰ)的化合物、3-氯丙酰氯(200mL)和3L乙腈。將溶液在75℃加熱8小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入碳酸鉀(435g，3．15mol，2eq)，懸浮液再次加熱至75℃7小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入680mL正丙醇，將溶劑冷卻至0℃，保持1小時(shí)。通過過濾，用己烷(150mL)洗滌和干燥得到主要是旋光純的上述所需化合物326g(85％收率)；149．5-151．0℃。
盡管如上說明了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但應(yīng)理解本發(fā)明并不限制于明確的說明，并保留如下權(quán)利要求書范圍內(nèi)獲得的所有改進(jìn)的權(quán)利。
權(quán)利要求
1．制備式(1)化合物的外消旋混合物或其可藥用的鹽的方法
其中A、B、C和D是碳原子或A、B、C和D中的三個(gè)是碳原子，另一個(gè)是氮原子；R1是
其中R3和R4獨(dú)立地是H、OH、C1-8烷氧基、F、CF3或C1-6烷基和R5是-OCH2CO2H；R2是
其中R3和R4是如上所述的，和Z是H、OH或C1-5烷氧基；其包括如下步驟(1)在活化反應(yīng)中處理如下式(10)化合物
其中A、B、C和D是如上所述的，R是H、OH、保護(hù)的氧基的C1-5烷基，以形成式(11)化合物
其中A、B、C、D和R是如上所述的，R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F；(2)使步驟(1)的產(chǎn)物與酰氯反應(yīng)以形成下式化合物
其中A、B、C、D、R和R7是如上所述的；和下式化合物反應(yīng)
其中R3和R4是如上所述的，R6是OH或保護(hù)的OH，R8是MgBr或H，以形成式(12)化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如上所述的和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F；(3)在催化劑存在下使步驟(2)的產(chǎn)物與下式化合物反應(yīng)
其中XC是手性基團(tuán)；以形成式(13)化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4、R6和Xc是如上所述的；(4)用下式化合物
其中R3和R4是如上所述的，與銅配合物處理步驟(3)的產(chǎn)物以形成下式化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4、R6和Xc是如上所述的；(5)用在甲醇中的甲醇鈉處理步驟(4)的產(chǎn)物，以形成下式化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如上所述的；(6)在酸性條件下處理步驟(5)的產(chǎn)物，形成下式化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如上所述的；(7)在鈀存在下氫化步驟(6)的產(chǎn)物，形成式(29)化合物
其中A、B、C、D、R、R3和R4是如上所述的；(8)在丙酮／甲醇中用溴乙酸甲酯、碳酸鉀處理步驟(7)的產(chǎn)物，然后用氫氧化鋰單水合物皂化和酸性處理，形成下式化合物
其中A、B、C、D、R、R3和R4是如上所述的；(9)用氫氧化鈉處理步驟(8)的產(chǎn)物，以形成最終產(chǎn)物，下式化合物
其中A、B、C、D、R、R3和R4是如上所述的。
2．制備式(1)化合物的外消旋混合物或其可藥用的鹽的方法
其中A、B、C和D是碳原子或A、B、C和D中的三個(gè)是碳原子，另一個(gè)是氮原子；R1是
其中R3和R4獨(dú)立地是H、OH、C1-8烷氧基、F、CF3或C1-6烷基和R5是-OCH2CH2OH；R2是
其中R3和R4是如上所述的，和Z是H、OH或C1-5烷氧基；其包括如下步驟(1)使如下式(11)化合物
其中A、B、C和D是如上所述的，R是H、OH或保護(hù)的氧基的C1-5烷基和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F；與酰氯反應(yīng)以形成下式化合物
其中A、B、C、D、R和R7是如上所述的；和下式化合物反應(yīng)
其中R3和R4是如上所述的，R6是OH或保護(hù)的OH，R8是MgBr，以形成式(21)化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如上所述的和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F；(2)在催化劑存在下使步驟(1)的產(chǎn)物與下式化合物反應(yīng)
其中XC是手性基團(tuán)；以形成式(22)化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4、R6和Xc是如上所述的；(3)用下式化合物
其中R3和R4是如上所述的，與銅配合物處理步驟(2)的產(chǎn)物，以形成下式化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4、R6和Xc是如上所述的；(4)用在甲醇中的甲醇鈉處理步驟(3)的產(chǎn)物，以形成下式化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如上所述的；(5)在酸性條件下處理步驟(4)的產(chǎn)物，形成下式化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如上所述的；(6)在鈀存在下氫化步驟(5)的產(chǎn)物，形成下式化合物
其中A、B、C、D、R、R3和R4是如上所述的；(7)用氫氧化鋰單水合物處理步驟(6)的產(chǎn)物以進(jìn)行皂化和差向異構(gòu)化，然后進(jìn)行酸性處理，形成下式化合物
其中A、B、C、D、R、R3和R4是如上所述的；(8)用乙二胺處理步驟(7)的產(chǎn)物，以形成最終產(chǎn)物，下式化合物
其中A、B、C、D、R、R3和R4是如上所述的。
3．式(11)化合物
其中A、B、C、D、R和R7是如權(quán)利要求1中所定義的。
4．下式化合物
其中A、B、C、D、R和R7是如權(quán)利要求1中所定義的。
5．式(12)化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4、R6和R7是如權(quán)利要求1中所定義的。
6．式(13)化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4、R6和Xc是如權(quán)利要求1中所定義的。
7．下式化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4、R6和Xc是如權(quán)利要求1中所定義的。
8．下式化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如權(quán)利要求1中所定義的。
9．下式化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如權(quán)利要求1中所定義的。
10．下式化合物
其中A、B、C、D、R、R3和R4如權(quán)利要求1中所定義的。
11．式(21)的化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4、R6和R7是如權(quán)利要求1中所定義的。
12．式(22)的化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4、R6和Xc是如權(quán)利要求1中所定義的。
13．下式化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4、R6和Xc是如權(quán)利要求1中所定義的。
14．下式化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如權(quán)利要求1中所定義的。
15．下式化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如權(quán)利要求1中所定義的。
16．下式化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如權(quán)利要求1中所定義的。
17．用于制備結(jié)構(gòu)式(k)化合物的權(quán)利要求1的方法
其包括如下步驟(1)在活化反應(yīng)中處理下式化合物
其中R是如權(quán)利要求1中所定義的，以形成下式化合物
其中R和R7是如權(quán)利要求1中所定義的；(2)使步驟(1)的產(chǎn)物與酰氯反應(yīng)，以形成下式化合物
其中R和R7是如權(quán)利要求1中所定義的；(3)在酰基化反應(yīng)中使步驟(2)的產(chǎn)物與下式化合物反應(yīng)
其中R8是MgBr和R6是芐基或R8是H和R6是OMe，以形成下式化合物
其中R和R7是如權(quán)利要求1中所定義的；(4)在鈀催化劑存在下使步驟(3)的產(chǎn)物與下式化合物反應(yīng)
其中Xc是
以形成下式化合物
其中R是如權(quán)利要求1中所定義的和Xc是如上所述的；(5)用3，4-(亞甲二氧基)苯基溴化鎂與銅配合物處理步驟(4)的產(chǎn)物，以形成下式化合物
其中R是如權(quán)利要求1中所定義的；(6)用在甲醇中的甲醇鈉處理步驟(5)的產(chǎn)物，以形成下式化合物
其中R是如權(quán)利要求1中所定義的；(7)在酸性條件下處理步驟(6)的產(chǎn)物，形成下式化合物
其中R是如權(quán)利要求1中所定義的；(8)在鈀存在下氫化步驟(7)的產(chǎn)物，形成下式化合物
其中R是如權(quán)利要求1中所定義的；(9)在丙酮／甲醇中用溴乙酸甲酯、碳酸鉀處理步驟(8)的產(chǎn)物，然后用氫氧化鋰單水合物皂化和酸性處理，形成下式化合物
(10)用氫氧化鈉處理步驟(9)的產(chǎn)物，以形成最終產(chǎn)物，下式化合物
18．用于制備結(jié)構(gòu)(s)化合物的權(quán)利要求2的方法
其包括如下步驟(1)使下式化合物
其中R和R7是如權(quán)利要求17中所述的，與下式化合物反應(yīng)
以形成下式化合物
(2)在鈀催化劑存在下使步驟(1)的產(chǎn)物與下式化合物反應(yīng)
其中Xc是
以形成下式化合物
其中R是如權(quán)利要求1所述的；(3)用3，4-(亞甲二氧基)苯基溴化鎂與銅配合物處理步驟(2)的產(chǎn)物，以形成下式化合物
其中R是如權(quán)利要求1所述的；(4)用在甲醇中的甲醇鈉處理步驟(3)的產(chǎn)物，以形成下式化合物
其中R是如權(quán)利要求1所述的；(5)在酸性條件下處理步驟(4)的產(chǎn)物，形成下式化合物
其中R是如權(quán)利要求1所述的；(6)在鈀存在下氫化步驟(5)的產(chǎn)物，形成下式化合物
其中R是如權(quán)利要求1所述的；(7)用氫氧化鋰單水合物處理步驟(6)的產(chǎn)物，然后進(jìn)行酸性處理，形成下式化合物
(8)用乙二胺處理步驟(7)的產(chǎn)物，以形成最終產(chǎn)物，下式化合物
19．具有下式的權(quán)利要求3的化合物
其中R是如權(quán)利要求1中所述的，和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F。
20．具有下式的權(quán)利要求4的化合物
其中R是如權(quán)利要求1中所述的，和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F。
21．具有下式的權(quán)利要求5的化合物
其中R是如權(quán)利要求1中所述的，和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F。
22．具有下式的權(quán)利要求6的化合物
其中R是如權(quán)利要求1中所述的，和Xc是如權(quán)利要求17中所述的。
23．具有如下結(jié)構(gòu)的主要為所需單一非對映體的權(quán)利要求7的化合物
24．具有如下結(jié)構(gòu)的主要為所需單一對映體的權(quán)利要求8的化合物
25．具有如下結(jié)構(gòu)的主要為所需單一對映體的權(quán)利要求9的化合物
26．具有下式的權(quán)利要求11的化合物
其中R是如權(quán)利要求1中所述的，和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F。
27．具有下式的權(quán)利要求12的化合物
其中R是如權(quán)利要求1中所述的，和Xc是如權(quán)利要求17中所述的。
28．具有如下結(jié)構(gòu)的主要為所需單一對映體的權(quán)利要求13的化合物
29．具有如下結(jié)構(gòu)的主要為所需單一對映體的權(quán)利要求14的化合物
30．具有如下結(jié)構(gòu)的主要為所需單一對映體的權(quán)利要求15的化合物
31．具有如下結(jié)構(gòu)的主要為所需單一對映體的權(quán)利要求16的化合物
32．用于制備式(19)化合物或其可藥用的鹽的權(quán)利要求1的方法
其中A、B、C和D中的三個(gè)是碳原子，另一個(gè)是氮原子；R1是
其中R3和R4獨(dú)立地是H、OH、C1-8烷氧基、F、CF3或C1-6烷基和R5是-OCH2CO2H；R2是
其中R3和R4是如上所述的，和Z是H、OH或C1-5烷氧基；其包括如下步驟(1)在活化反應(yīng)中處理如下式(10)化合物
其中A、B、C和D是如上所述的，R是H、OH、保護(hù)的氧基的C1-5烷基，以形成式(11)化合物
其中A、B、C、D和R是如上所述的，R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F；(2)使步驟(1)的產(chǎn)物與酰氯反應(yīng)，以形成下式化合物
其中A、B、C、D、R和R7是如上所述的；與式(t)化合物反應(yīng)
其中R3和R4是如上所述的，R6是OH或保護(hù)的OH，R8是MgBr或H，以形成式(12)化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如上所述的和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F；(3)在鈀催化劑存在下使步驟(2)的產(chǎn)物與下式化合物反應(yīng)
其中Xc是
以形成下式化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4、R6和Xc是如上所述的；(4)用下式化合物
其中R3和R4是如上所述的，與銅配合物處理步驟(3)的產(chǎn)物，以形成下式化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4、R6和Xc是如上所述的；(5)用在甲醇中的甲醇鈉處理步驟(4)的產(chǎn)物，以形成式(15)化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如上所述的；(6)在酸性條件下處理步驟(5)的產(chǎn)物，形成式(16)化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如上所述的；(7)在鈀存在下氫化步驟(6)的產(chǎn)物，形成式(20)化合物
其中A、B、C、D、R、R3和R4是如上所述的；(8)在丙酮／甲醇中用溴乙酸甲酯、碳酸鉀處理步驟(7)的產(chǎn)物，然后用氫氧化鋰單水合物皂化和酸性處理，形成下式化合物
其中A、B、C、D、R、R3和R4是如上所述的；(9)用氫氧化鈉處理步驟(8)的產(chǎn)物，以形成最終產(chǎn)物，作為主要為所需單一對映體的下式化合物
其中A、B、C、D、R、R3和R4是如上所述的。
33．用于制備式(19)化合物或其可藥用的鹽的權(quán)利要求2的方法
其中A、B、C和D中的三個(gè)是碳原子，另一個(gè)是氮原子；R1是
其中R3和R4獨(dú)立地是H、OH、C1-8烷氧基、F、CF3或C1-6烷基和R5是-OCH2CH2OH；R2是
其中R3和R4是如上所述的，和Z是H、OH或C1-5烷氧基；其包括如下步驟(1)使如下式(11)化合物
其中A、B、C和D是如上所述的，R是H、OH或C1-5烷基或保護(hù)的氧基和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F；與酰氯反應(yīng)以形成下式化合物
其中A、B、C、D、R和R7是如上所述的；和下式化合物反應(yīng)
其中R3和R4是如上所述的，R6是OH或保護(hù)的OH，R8是MgBr，以形成式(21)化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如上所述的和R7是Br、I、-OSO2CF3或-OSO2F；(2)在催化劑存在下使步驟(1)的產(chǎn)物與下式化合物反應(yīng)
其中Xc是
形成式(22)化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4、R6和Xc是如上所述的；(3)用下式化合物
其中R3和R4是如上所述的，與銅配合物處理步驟(2)的產(chǎn)物，以形成式(23)化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4、R6和Xc是如上所述的；(4)用在甲醇中的甲醇鈉處理步驟(3)的產(chǎn)物，以形成式(24)化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如上所述的；(5)在酸性條件下處理步驟(4)的產(chǎn)物，形成式(25)化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如上所述的；(6)在鈀存在下氫化步驟(5)的產(chǎn)物，形成式(26)化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如上所述的；(7)用氫氧化鋰單水合物處理步驟(6)的產(chǎn)物以進(jìn)行皂化和差向異構(gòu)，然后進(jìn)行酸性處理，形成下式化合物
其中A、B、C、D、R、R3和R4是如上所述的；(8)用乙二胺處理步驟(7)的產(chǎn)物，以形成最終產(chǎn)物，主要為所需單一對映體的下式化合物
其中A、B、C、D、R、R3和R4是如上所述的。
34．主要為所需單一對映體的式(14)的權(quán)利要求7的化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4、R6和Xc是如權(quán)利要求32中所定義的。
35．主要為所需單一對映體的式(15)的權(quán)利要求8的化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如權(quán)利要求32中所定義的。
36．主要為所需單一對映體的式(16)的權(quán)利要求9的化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如權(quán)利要求32中所定義的。
37．主要為所需單一對映體的下式的化合物
其中A、B、C、D、R、R3和R4是如權(quán)利要求32中所定義的。
38．主要為所需單一對映體的式(23)的權(quán)利要求13的化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4、R6和Xc是如權(quán)利要求32中所定義的。
39．主要為所需單一對映體的式(24)的權(quán)利要求14的化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如權(quán)利要求32中所定義的。
40．主要為所需單一對映體的式(25)的權(quán)利要求15的化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如權(quán)利要求32中所定義的。
41．主要為所需單一對映體的式(26)的權(quán)利要求16的化合物
其中A、B、C、D、R、R3、R4和R6是如權(quán)利要求32中所定義的。
42．下式化合物
其中A、B、C、D、R、R3和R4是如權(quán)利要求1中所定義的。
43．主要為所需的單一對映體的下式化合物
44．制備具有如下結(jié)構(gòu)的化合物的方法
其包括使如下結(jié)構(gòu)的化合物
與3-氯丙酰氯和堿反應(yīng)。
45．制備主要為所需單一對映體的具有下式的化合物的方法
其中A、B、C、D、R、R3和R4是如權(quán)利要求33中所定義的，其包括使下式化合物
其中A、B、C、D、R、R3和R4是如權(quán)利要求33中所定義的，與碳酸亞乙基酯和堿，優(yōu)選碳酸鉀，在90-115℃下反應(yīng)，然后用氫氧化鋰單水合物處理以形成游離酸，然后加入乙二胺。
46．根據(jù)權(quán)利要求1制備的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備芳環(huán)稠合的環(huán)戊烷衍生物的改進(jìn)方法。通過本發(fā)明制備的優(yōu)選化合物是1,2－二氫化茚羧酸類化合物和環(huán)戊烷并[b]吡啶衍生物。本發(fā)明制備的最優(yōu)選的化合物是(+)(1S,2R,3S)－3－[2－(2－羥基乙－1－基氧)－4－甲氧基苯基]－1－(3,4－亞甲二氧基苯基)－5－(丙－1－基氧)－1,2－二氫化茚－2－羧酸和其可藥用的鹽和(+)(1S,2R,3S)－3－(2－羧基甲氧基－4－甲氧基苯基)－1－(3,4－亞甲二氧基苯基)－5－(丙－1－基氧)－1,2－二氫化茚－2－羧酸和其可藥用的鹽。本發(fā)明還涉及用于制備這些化合物的新中間體。
文檔編號C07C305/26GK1206415SQ96199421
公開日1999年1月27日 申請日期1996年11月8日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月8日
發(fā)明者Y·W·安德米歇, N·H·拜納, W·M·克拉克, C·J·科瓦爾斯基, M·A·麥圭雷, R·J·米爾斯 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司