專利名稱：吲哚衍生物作為5-ht1類激動(dòng)劑用于治療周期性偏頭痛的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作用于5-羥基色胺(5-HT)受體的吲哚衍生物。
更特定地，本發(fā)明涉及作為5-羥基色胺受體的“5-HT1類”亞類的選擇性激動(dòng)劑3，5-二取代的吲哚。這類“5-HT1-類”受體存在于頸動(dòng)脈血管床中且其活化作用能引起血管收縮并伴隨頸動(dòng)脈中血流減少。具有“5-HT1-類”激動(dòng)活性的化合物因而可用于治療被認(rèn)為是由頸動(dòng)脈過(guò)度擴(kuò)張所引起的病癥，如周期性偏頭痛，偏頭神經(jīng)痛，慢性陣發(fā)性偏頭痛，以及與血管病有關(guān)的頭痛。本發(fā)明的某些化合物也是中樞5-HT1受體激動(dòng)劑，因而可用于治療抑郁癥，焦慮，飲食疾病，肥胖，藥物濫用和嘔吐。
本發(fā)明提供下式化合物 其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的溶劑化物(包括水合物)的任一實(shí)體，其中R1為 或CH2CH2NR3R4(E)；R2為R5R6C(OH)A或R7COA；R3為H；C1-C5烷基；(R8CO)C1-C3亞烷基；(R9O2C)C1-C3亞烷基；(R10R11NOC)C1-C6亞烷基；(R10R11NO2S)C1-C3亞烷基；[R8S(O)m]C1-C3亞烷基；(R12O)C2-C4亞烷基；(R13NH)C2-C4亞烷基；(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基；(芳基)C1-C3亞烷基；(雜芳基)C1-C3亞烷基；可被HO取代的C3-C7環(huán)烷基；可被芳基取代的C3-C6烯基；C5-C7環(huán)烯基；或C3-C6炔基；R4為H或C1-C6烷基；R5和R6各自獨(dú)立地選自H；C1-C5烷基；C1-C4全氟烷基；和C3-C7環(huán)烷基；或與其所聯(lián)碳原子一起形成可摻雜有雙鍵或選自O(shè)，S(O)m，NH，N(C1-C4烷基)，和N(C1-C5烷?；?的3-至7-員碳環(huán)；R7或R8各自獨(dú)立地選自C1-C6烷基；(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基；(芳基)C1-C3亞烷基；C3-C7環(huán)烷基；和芳基；R9為C1-C6烷基；(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基；(芳基)C1-C3亞烷基；或C3-C7環(huán)烷基；R10和R11各自獨(dú)立地選自H；C1-C6烷基；(R14R15NOC)C1-C3亞烷基；(R16O)C2-C4亞烷基；(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基；(芳基)C1-C3亞烷基；或C3-C7環(huán)烷基；或，與其所聯(lián)氮原子一起形成可進(jìn)一步摻雜選自O(shè)，S(O)m，NH，N(C1-C4烷基)，和N(C1-C5烷?；?的雜原子的4-至7-員雜環(huán)；R12為H；C1-C5烷基；(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基；(芳基)C1-C3亞烷基；或C3-C7環(huán)烷基或芳基；R13為H；C1-C5烷酰基；(C1-C4烷基)SO2；或H2NSO2；R14和R15各自獨(dú)立地選自H或C1-C4烷基；R16為H；C1-C4烷基；或芐基；A為一條鍵；帶C1-C4烷基的可分支的C1-C6亞烷基；或帶C1-C4烷基的可分支的C2-C6亞烯基；而k和m各自獨(dú)立地選自0，1和2。
在上述定義中，虛線表示可有可無(wú)的碳-碳單鍵，芳基意指可被一至三個(gè)獨(dú)立地選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，F(xiàn)3C，NC，H2NOC，和HO取代的苯基；雜芳基意指吡咯基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，或吡嗪基；鹵素意指氟，氯，溴或碘。
除非另外指明，亞烷基具有二或更多個(gè)碳原子，烷基和烷氧基具有三或更多個(gè)碳原子，而烷酰基，烯基和炔基具有四或更多個(gè)碳原子，它們可為直鏈或支鏈。
式(I)化合物可含有一或多個(gè)不對(duì)稱中心，因而可存在立體異構(gòu)體，例如對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體。而且，含烯基的式(I)化合物可存在順式-立體異構(gòu)或反式立體異構(gòu)體。在各種情況中，本發(fā)明包括分開(kāi)的單個(gè)立體異構(gòu)體以及其混合物。
優(yōu)選的立體異構(gòu)體是在氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷或哌啶環(huán)的2-位形成R-構(gòu)型的式(IA)化合物，如式(IA′)表示的 式(I)化合物的放射性標(biāo)記衍生物也包括在本發(fā)明中，它們適于作生物學(xué)研究。
式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是，例如，與諸如鹽酸，氫溴酸，硫酸和磷酸的無(wú)機(jī)酸，與有機(jī)羧酸，或與有機(jī)磺酸形成的無(wú)毒性酸加成鹽。對(duì)合適的藥用鹽的綜述見(jiàn)J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19。
優(yōu)選的一組式(I)化合物包括式(IA)化合物，其中R2為R5R6C(OH)A或R7COA；R3為H；C1-C4烷基；(芐基O2C)C1-C3亞烷基；(R10R11NOC)C1-C6亞烷基；(R10R11NO2S)C1-C3亞烷基；(R8SO2)C1-C3亞烷基；(R12O)C2-C4亞烷基；(R13NH)C2-C4亞烷基；(C4-C6環(huán)烷基)C1-C3亞烷基；或(吡啶基)C1-C3亞烷基；R5和R6各自獨(dú)立地選自H；C1-C4烷基；CF3；和環(huán)戊基；或者，與其所聯(lián)碳原子一起形成可摻雜氧原子的4-至6-員碳環(huán)；R7為C1-C4烷基；C4-C5環(huán)烷基；R8為C1-C4烷基；R10和R11各自獨(dú)立地選自H；C1-C4烷基；(R14R15NOC)C1-C3亞烷基；和(R16O)C2-C4亞烷基；或與其所聯(lián)氮原子一起；形成5-至6-員可摻雜一個(gè)氧原子的雜環(huán)R12為H；C1-C4烷基；或芐基A為一條鍵C1-C4亞烷基；或C2-C4亞烯基；k為1而R13，R14，R15和R16如前對(duì)式(IA)所定義；式(IB)化合物其中R2為R5R6C(OH)A；R3為H；芐基；R5和R6與其所聯(lián)碳原子一起形成4-至6-員碳環(huán)；A為亞乙基或乙烯基；而虛線不存在；式(IC)化合物其中R2為R5R6C(OH)A或R7COA；R3為H；C1-C4烷基；芐基；R5和R6各自獨(dú)立地選自H；C1-C4烷基；或者，與其所聯(lián)碳原子一起形成4-至6-員碳環(huán)；R7為C1-C4烷基；A為一條鍵；亞乙基或乙烯基；虛線表示可有可無(wú)的碳-碳單鍵；和式(IE)化合物其中R2為R5R6C(OH)A；R3獨(dú)立地選自H；C1-C4烷基和芐基；R5和R6各自獨(dú)立地選自H；C1-C4烷基；或者與其所聯(lián)碳原子一起形成4-至6-員碳環(huán)；A為亞乙基或乙烯基。
更優(yōu)選的一組式(I)化合物由下述組成式(IA)化合物，其中R2為R5R6C(OH)A或R7COA；R3為H；C1-C3烷基；(R10R11NOC)C1-C5亞烷基；CH3NHO2SCH2CH2；CH3OCH2CH2；或(環(huán)丙基)CH2；R5為甲基，R6為H；甲基，乙基或CF3；或R5和R6與其所聯(lián)碳原子一起形成環(huán)丁基，環(huán)戊基或3，3-四氫呋喃環(huán)；R7為甲基；R10和R11各自獨(dú)立地選自H；甲基；(CH3)2NOCH2；(CH3)2NOCCH2CH2；HOCH2CH2；和CH3OCH2CH2；而A為亞乙基，亞丙基或乙烯基；式(IC)化合物其中R2為R5R6C(OH)A；R3為H或甲基；R5為甲基，R6為H或甲基，或R5和R6與其所聯(lián)碳原子一起形成環(huán)戊基環(huán)；A為亞乙基或乙烯基；虛線表示可有可無(wú)的碳-碳單鍵；和式(IE)化合物其中R2為R5R6C(OH)CH2CH2；R3為甲基；R4為H；R5和R6與其所聯(lián)碳原子一起形成環(huán)戊基環(huán)。
特別優(yōu)選的一組式(I)化合物組成如下式化合物(IA)其中R2為R5R6C(OH)A；R3為H；甲基；2-丙基；CH3NHOCCH2CH2；(CH3)2NOCCH2CH2；CH3NHOCCH2CH2CH2CH2；CH3NHOCCH2CH2CH2CH2CH2；HOCH2CH2NHOCCH2CH2；CH3OCH2CH2；或(環(huán)丙基)CH2；R5為甲基，R6為H，甲基或CF3，或R5和R6與其所聯(lián)碳原子一起形成環(huán)丁基或環(huán)戊基環(huán)；而A為亞乙基，或乙烯基；和式(IC)化合物其中R2為CH3CH(OH)CH2CH2；R3為甲基；而虛線不存在。
尤其優(yōu)選的本發(fā)明個(gè)別化合物包括5-(3-羥基-1-丁基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚；3-(N-環(huán)丙基甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(3-羥基-3-甲基-1-丁基)-1H-吲哚；5-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚；5-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚；5-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-{N-[2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚；和5-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-{N-[2-(N，N-二甲基氨基甲?；?乙基]-2(R)-呲咯烷基甲基}-1H-吲哚；和其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的溶劑化物(包括水合物)的任一實(shí)體。
另一方面，本發(fā)明提供如下說(shuō)明的制備式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的溶劑化物(包括水合物)的任一實(shí)體的方法。本專業(yè)人員應(yīng)該知道，在所述的幾種方法中，所用合成步驟的順序特別依賴于如存在于特定底物中的其它官能團(tuán)的性質(zhì)，關(guān)鍵中間體的獲得，和采用的保護(hù)基策略(如果有)等因素而變化。很清楚，這些因素也影響在所說(shuō)的步驟中所用試劑的選擇。也應(yīng)該清楚，在特定的式(I)化合物中幾種標(biāo)準(zhǔn)的官能團(tuán)互換和轉(zhuǎn)移將提供其它式(I)化合物；例子分別有酮變?yōu)橹俅?，反之亦然，和烯變?yōu)橥椤?A1)其中R3不為H的式(IA)化合物可通過(guò)其中R3為H的式(IA)化合物，例如式(IIA)化合物的飽和雜環(huán)用一或多種下述方法的選擇性N-烷基化而得到 其中R2如前對(duì)式(I)中的定義而k如前對(duì)式(IA)中的定義。1.通過(guò)式(IIA)化合物與式R3X化合物在合適的堿，例如磺酸鈉或鉀或碳酸氫鈉或鉀，或三乙胺存在下，在合適的溶劑如C1-C4烷醇，1，2-二甲氧基乙烷，乙腈，二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中，和可有可無(wú)碘化鈉或鉀存在下反應(yīng)，其中R3如前對(duì)式(I)定義或?yàn)槠淦胀ū槐Ｗo(hù)的前體(例如含-NH2保護(hù)為鄰苯二甲酰亞氨)，而X為合適的離去基，例如鹵素(優(yōu)選為氯，溴，或碘)，C1-C4烷磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基或芳基磺酰氧基(優(yōu)選地為苯磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?。反應(yīng)可在約0℃至約150℃，優(yōu)選室溫至100℃下進(jìn)行，并且，此時(shí)接著進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的去保護(hù)步驟。2.通過(guò)式(IIA)化合物用合適的含R3的醛-，酮-或羧酸前體的還原性烷基化。在醛或酮的情況下，底物(IIA)和碳基試劑可在普通催化氫化條件下或在氰基硼氫化鈉存在下，在合適溶劑如甲醇或乙醇中，在室溫左右一起反應(yīng)。另外，還原性烷基化可用兩步操作實(shí)現(xiàn)，其中中間體烯胺開(kāi)始在普通條件下形成，隨后例如用氰基硼氫化鈉在四氫呋喃-甲醇中在室溫左右還原成所需的胺。
在羧酸前體的情況下，底物(IIA)和所說(shuō)的酸試劑可在過(guò)量硼氫化鈉存在下在合適的溶劑中一起反應(yīng)；只要可能，優(yōu)選地用羧酸本身作溶劑。由于這一還原性烷基化過(guò)程就地形成相應(yīng)的三酰氧基硼氫化鈉，明顯的變化是當(dāng)可買到時(shí)用預(yù)制的試劑，例如三乙酰氧基硼氫化鈉(用于N-乙基化)，或在分開(kāi)的就地步驟中用化學(xué)計(jì)量的羧酸在合適的溶劑中預(yù)制。后一過(guò)程的例子包括用二當(dāng)量的硼氫化鈉在干燥的四氫呋喃中在室溫左右處理六當(dāng)量羧酸。當(dāng)所需三乙酰氧基硼氫化鈉的形成完成后，反應(yīng)混合物用一當(dāng)量的相同溶劑中的底物(IIA)溶劑處理，而后續(xù)反應(yīng)步驟在室溫左右至約70℃，優(yōu)選地50-55℃進(jìn)行。3.當(dāng)R3為C2-C4烷基或C3-C7環(huán)烷基，各自在2-位被羥基取代時(shí)，通過(guò)式(IIA)化合物與合適的含R3的環(huán)氧化物前體，在可有可無(wú)的叔胺堿，例如三乙胺存在下，且優(yōu)選地在合適的溶劑如C1-C4烷醇或1，2-二甲氧基乙烷中反應(yīng)。反應(yīng)可在約0℃至約150℃，優(yōu)選地在室溫至60℃用甲醇作溶劑進(jìn)行。
當(dāng)R3為2-羥基乙基時(shí)，“環(huán)氧乙烷等價(jià)物”被優(yōu)選地使用。因而式(IIA)化合物可與乙烯碳酸酯在合適的溶劑如二甲基甲酰胺中在約120℃反應(yīng)。4.當(dāng)R3為在2-位被拉電子基如R8CO，R9O2C，R10R11NOC，R10R11NO2S，R8SO，R8SO2取代的C2-C3烷基，或某些芳基或雜芳基系(例如2-或4-吡啶基)，或在2-位被R10R11NOC取代的C4-C5烷基時(shí)，通過(guò)式(IIA)化合物與相應(yīng)的含R3的α，β-不飽和酮-，酯-，酰胺-，磺酰胺-，亞砜-，砜-，芳烴-或雜芳烴-前體，其中R8，R9，R10，和R11如式(I)中的定義，在可有可無(wú)三乙胺類叔胺堿存在下共軛加成(Michael-型反應(yīng))。反應(yīng)可在合適的溶劑如1，2-二甲氧基乙烷或N，N-二甲基乙酰胺中，在約0℃至約100℃，優(yōu)選地分別在約85℃或約100℃進(jìn)行。另外，反應(yīng)可在既作叔胺堿又作溶劑的吡啶中，優(yōu)選在約115℃進(jìn)行。
式(IIA)化合物可從式(IIIA)化合物得到 其中R2和k如前對(duì)式(IIA)定義而R13形成普通氨基酸的N-保護(hù)基，例如氨基甲酸酯，其中R13優(yōu)選地為芐基或叔丁基。式(IIIA)化合物的N-去保護(hù)可用標(biāo)準(zhǔn)方法實(shí)現(xiàn)；例如，當(dāng)R13為芐基時(shí)，通過(guò)鈀-催化氫化，而當(dāng)R13為叔丁基時(shí)，通過(guò)用三氟乙酸或氯化氫質(zhì)子分解。
另外，當(dāng)R13為芐基時(shí)，N-去保護(hù)作用可通過(guò)在Tetrahedronletters，1988，29，2983中報(bào)道的修飾方法進(jìn)行，其中(IIIA)用過(guò)量的三(低級(jí)烷基)甲硅烷在鈀(II)鹽和過(guò)量的三(低級(jí)烷基)胺存在下在合適的溶劑如C1-C4烷醇中處理。優(yōu)選地反應(yīng)用三乙基甲硅烷，乙酸鈀(II)和三乙胺在乙醇中室溫左右進(jìn)行。
根據(jù)R2的性質(zhì)，式(IIIA)化合物可通過(guò)幾種合成方法得到。
例如，當(dāng)A為C2-C6亞烷基時(shí)，通過(guò)式(IVA)化合物的還原 其中R14是R5R6C(OH)(CH2)n或R7CO(CH2)n，其中n為0，1，2，3，或4，而R5，R6，和R7如前式(I)中定義，而R13和k如前式(IIIA)中定義。這可通過(guò)普通催化或催化轉(zhuǎn)移氫化，優(yōu)選地用鈀作催化劑并且，在后一方法中用甲酸銨作為氫源實(shí)現(xiàn)。另外，上述三烷基甲硅烷/鈀(II)鹽過(guò)程可被應(yīng)用。
明顯地，當(dāng)R13為芐基時(shí)，式(IVA)化合物可在這些條件下直接轉(zhuǎn)化為其中R2為CH2CH2R14的式(IIA)化合物。
另外，當(dāng)R13為叔丁基時(shí)，式(IVA)化合物通過(guò)前述質(zhì)子分解條件的N-去保護(hù)作用可提供其中R2為CH＝CHR14，例如其中A為C2-C6亞烷基的式(IIA)化合物。
式(IVA)化合物可通過(guò)式(VA)化合物 其中Y氯，溴或碘(優(yōu)選的為溴)，而R13和k如前式(IVA)定義，與式CH2＝CHR14的烯，其中R14如前式(IVA)定義，用Heck反應(yīng)得到。這樣，所需的偶合用，例如，過(guò)量的所需的烯，在乙酸鈀(II)，三鄰甲苯基膦，三乙胺存在下，在合適的溶劑如乙腈或二甲基甲酰胺中，在約80℃至約160℃實(shí)現(xiàn)。
式(VA)化合物可由式(VIA)化合物 其中R13，k和Y如前式(VA)定義，通過(guò)酮羰基的選擇性和徹底還原而得到。這可用堿金屬硼氫鹽，優(yōu)選硼氫化鋰，在四氫呋喃婁合適溶劑中，在室溫左右至約70℃實(shí)現(xiàn)。
式(VIA)化合物可如WO-A-926973中所述得到。(A2)對(duì)其中R2A為C2-C6亞烷基的式(IA)化合物的另一方案包括式(VIIA)化合物 其中R3如前式(I)定義而k和Y如前式(VIA)定義，與其中R14如前定義的式CH2＝CHR14的烯，在前面對(duì)(VA)轉(zhuǎn)化為(IVA)所述的Heck反應(yīng)條件下反應(yīng)，接著如已對(duì)(IVA)還原為(IIIA)所述，還原產(chǎn)生的烯。
其中R3不為H的式(VIIA)化合物可通過(guò)式(VIIIA)化合物 其中k和Y如前式(VIIA)定義，用類似于早先對(duì)(IIA)轉(zhuǎn)化為(IA)所述的過(guò)程選擇性地N-烷基化而得到。
特別地，當(dāng)R3為甲基時(shí)，所說(shuō)的式(VIIA)化合物可由其中R13為芐基，而k和Y如前式(VA)定義的式(VA)化合物通過(guò)如WO-A-926973中其中Y為溴的情況所述的，用氫化鋁鋰還原而得到。
式(VIIIA)化合物可由其中R13，k和Y如前式(VA)定義的式(VA)化合物通過(guò)已敘述的標(biāo)準(zhǔn)N-去保護(hù)方法而得到。然而，當(dāng)R13為芐基時(shí)，優(yōu)選地，去保護(hù)通過(guò)質(zhì)子分解之類的非氫化過(guò)程進(jìn)行，反應(yīng)在合適的溶劑中，例如用冰乙酸中的溴化氫或甲醇中的氯化氫，在室溫左右進(jìn)行，或通過(guò)Lewis酸-催化的親核去保護(hù)，例如，用乙醚化三氟化硼和過(guò)量乙硫醇在合適的溶劑如二氯乙烷中在室溫左右進(jìn)行，或通過(guò)堿性脫保護(hù)，例如用氫氧化鉀在C1-C4烷醇類優(yōu)選正丁醇的合適溶劑中進(jìn)行。(A3)其中R2為R7COA，其中R7如前式(I)定義但不為芳基，而A為一條鍵的某些式(IA)化合物可通過(guò)與前面對(duì)(A1)和(A2)所述類似的方法得到，其中式(VA)或(VIIA)化合物在Heck反應(yīng)條件下與式(IXA)的烯醇醚偶合 其中R15和R16都為H，或R15和R16之一為H而另一個(gè)為C1-C5烷基，(C3-C7環(huán)烷基)C1-C2亞烷基或(芳基)C1-C2亞烷基，或R5和R6與所聯(lián)的碳原子一起形成C3-C7環(huán)烷基，而R17為C1-C4烷基，接著酸催化水解中間體，偶合的烯醇醚。因?yàn)橐蚁┗鸭雌渲蠷15和R16都為H的式(IXA)化合物可從市面買到，所以這是將乙?；胧?VA)或(VIIA)化合物5-位的特別常用的方法。(A4)其中R2為R5R6C(OH)A，其中R5和R6如前式(I)定義而A為一條鍵的式(IA)化合物也可通過(guò)與前面對(duì)(A1)和(A2)所述類似的方法得到，其中5-取代基通過(guò)其5-金屬有機(jī)取代的衍生物，例如芳基鋰或Grignard試劑，與合適的其中R5和R6如前定義的式R5R6C＝O醛或酮偶合而引入式(VA)或(VIIA)化合物中。
例如，(VA)或(VIIA)用所需過(guò)量的叔丁基鋰己烷溶液在合適的無(wú)水溶劑如干燥的四氫呋喃中，在約-50℃至約-70℃處理；如果需要，溫度可以允許升至室溫左右以保證所需5-鋰衍生物的完全形成。一般地，反應(yīng)混合物在加入適當(dāng)醛或酮之前再次冷卻至約-70℃然后淬滅。
變通方法包括相繼用氫化鉀和叔丁基鋰或先保護(hù)吲哚1-位，例如用三異丙基甲硅烷基，接著用正丁基鋰處理，產(chǎn)生所需的5-鋰衍生物。(A5)其中R2為R7COA，其中R7如前式(I)定義而A為一條鍵的式(IA)化合物也可由式(VA)或(VIIA)化合物經(jīng)在上面(A4)中確定的金屬有機(jī)衍生物通過(guò)與適當(dāng)?shù)挠H電子?；瘎├珲セ螂娣磻?yīng)得到(在后一種情況接著水解中間體亞胺鹽)。(A6)如前建議的，某些式(IA)化合物可從其它式(IA)化合物通過(guò)，例如，下列官能團(tuán)互變和轉(zhuǎn)化制備(a)其中R2含仲醇基的式(IA)化合物可由相應(yīng)的式(IA)酮通過(guò)還原得到。適當(dāng)還原劑的選擇將特別依賴R3的性質(zhì)，但將包括氫化鋁和硼氫鹽。優(yōu)選地反應(yīng)用硼氫化鈉在合適溶劑如C1-C4烷醇，優(yōu)選乙醇中，在室溫左右進(jìn)行。
反互換也形成本發(fā)明的一部分，而適當(dāng)氧化劑的恰當(dāng)選擇對(duì)本專業(yè)技術(shù)人員將是明顯的。優(yōu)選的操作是用活性二氧化錳在乙腈-二氯甲烷混合物類合適溶劑中在室溫左右進(jìn)行。
(b)其中R2含叔醇基的式(IA)化合物可由相應(yīng)的式(IA)酮通過(guò)與所需過(guò)量常用的金屬有機(jī)試劑如烷基-或環(huán)烷基鋰或Grignard試劑反應(yīng)得到；(c)其中R2A為C2-C6亞烷基的式(IA)化合物可由其中A為C2-C6亞烯基的相應(yīng)式(IA)化合物通過(guò)幾種已敘述的烯還原過(guò)程得到；(d)其中R3為R10R11NOC取代基的式(IA)化合物可由相應(yīng)的式(IA)酯，即其中R3含R9O2C取代基的式(IA)酯，通過(guò)用式R10R11NH的胺直接胺化得到。反應(yīng)優(yōu)選地用過(guò)量的胺在C1-C4烷醇類合適溶劑中，在升高的溫度，例如反應(yīng)介質(zhì)的回流溫度下進(jìn)行，對(duì)于低沸胺，反應(yīng)優(yōu)選地在封管內(nèi)進(jìn)行。
同樣的總的轉(zhuǎn)化可間接地經(jīng)相應(yīng)的羧酸，即其中R3含HO2C取代基的式(IA)化合物的媒介物進(jìn)行。根據(jù)酯的性質(zhì)，其去保護(hù)可通過(guò)酸或堿性水解，質(zhì)子分解(例如當(dāng)R9為叔丁基時(shí))或氫解(例如當(dāng)R9為芐基時(shí))實(shí)現(xiàn)。酸至所需酰胺的轉(zhuǎn)化也可通過(guò)各種方法實(shí)現(xiàn)。例如，酸可通過(guò)形成相應(yīng)的酰鹵，例如酰溴或酰氯而活化，接著后者與式R10R11NH的胺在有或無(wú)作為酸清除劑的對(duì)反應(yīng)惰性的堿存在下反應(yīng)。優(yōu)選地，任何標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵形成(肽偶合)試劑都可使用。例如，酸用1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳二亞胺類碳二亞胺活化，在有或無(wú)1-羥基苯并三唑和N-甲基嗎啉類反應(yīng)惰性胺存在下活化，接著活化的酸與式R10R11NH的胺就地反應(yīng)；(e)其中R3含R8SO或R8SO2取代基的式(IA)化合物可由相應(yīng)的式(IA)硫化物，即其中R3含R8S取代基的式(IA)硫化物，分別或者通過(guò)用化學(xué)計(jì)量的氧化劑，或者通過(guò)用過(guò)量所需氧化劑控制氧化得到。合適的氧化劑有，例如，過(guò)酸如間氯過(guò)氧苯甲酸，過(guò)氧化氫或四氟硼酸硝鎓。(B)一般來(lái)說(shuō)，式(IB)化合物可按照類似于上述制備式(IA)化合物的方法(A1)-(A6)來(lái)得到。
例如和方法(A1)相比，其中R3不是H的式(IB)化合物可以從其中R3是H的式(IB)化合物，即化合物式(IIB) 其中R2同于上述在式(I)中的定義，虛線同于上述在式(IB)中的定義，通過(guò)類似于上述將式(IIA)化合物轉(zhuǎn)變成式(IA)化合物的方法得到。
其中R2和雜環(huán)3-取代基含完全飽和的碳-碳鍵的某些式(IIB)化合物可以方便地從式(IIIB)化合物得到 其中R18是保護(hù)基，它可以在上述將式(IVA)轉(zhuǎn)變成式(IIIA)中所用的方便的催化氫化條件下被除去，R14同于上述式(IVA)中的定義，R18優(yōu)選芐基。
式(IIIB)化合物可從式(IVB)化合物 其中Y同于上述式(VA)中的定義，R18同于上述式(IIIB)中的定義，通過(guò)類似于上述將式(VA)轉(zhuǎn)變成式(IVA)中采用的Heck反應(yīng)的方法得到。
式(IVB)化合物可以通過(guò)還原式(VB)化合物得到 其中Y和R18同于式(IVB)中的定義。例如可以在合適的溶劑如四氫呋喃，在約室溫至約70℃，優(yōu)選65-70℃下，使用氫化鋰鋁來(lái)完成。
式(VB)化合物可以通過(guò)式(VIB)化合物和式(VIIB)化合物進(jìn)行偶聯(lián)而得到 其中Y同于上述式(VB)中的定義， 其中R18同于上述式(VB)中的定義，反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤绫姿嶂?，?yōu)選在約115-120°下完成。
很清楚，當(dāng)R18同于上述式(IB)中R3的定義時(shí)，類似于方法(A2)，式(IB)的某些化合物可以直接從式(IVB)化合物使用如前述的Heck反應(yīng)步驟得到，隨后也可以將取代基R2進(jìn)一步轉(zhuǎn)化(參見(jiàn)上文)。式(IVB)的這類化合物也可以在類似于(A3)，(A4)和(A5)的方法中采用。
然而，某些式(IB)化合物可以更為直接地從其中的R1是H及R2同于上述式(I)化合物中的定義的式(I)化合物(該式(I)化合物可從式(VIB)化合物通過(guò)上述類似方法得到)和其中R18同于上述式(IB)中R3的定義的式(VIIB)化合物進(jìn)行偶聯(lián)得到。(C)一般說(shuō)來(lái)，式(IC)化合物也可通過(guò)類似于方法(A1)-(A6)來(lái)得到。
例如，對(duì)照于方法(A1)，其中R3不是H的式(IC)化合物可以從其中R3是H的式(IC)化合物，即式(IIC)化合物 其中R2同于上述式(I)中的定義以及虛線同于上述式(IC)中的定義，通過(guò)類似于上述將式(IIA)轉(zhuǎn)變成式(IA)的方法得到。
式(IIC)化合物可以從式(IIIC)化合物 其中R13同于上述式(IIIA)中的定義以及R2同于上述式(IIC)中的定義，通過(guò)類似于上述將式(IIIA)轉(zhuǎn)變成式(IIA)的方法得到。
某些式(IIIC)化合物可以從式(IVC)化合物 其中R14同于上述式(IVA)中的定義及R13同于上述式(IIIC)中的定義，通過(guò)類似于上述將式(IVA)轉(zhuǎn)變成式(IIIA)的方法得到。
式(IVC)化合物可以從式(VC)化合物 其中Y同于上述式(VA)中的定義及R13同于上述式(IVC)中的定義，通過(guò)類似于上述將式(VA)轉(zhuǎn)變成式(IVA)的方法得到。
式(VC)化合物可以通過(guò)式(VIB)化合物和式(VIC)化合物反應(yīng)得到 其中R13同于上述式(VC)中的定義，上述反應(yīng)在堿例如氫氧化鉀存在下，在合適的溶劑如C1-C3烷醇，優(yōu)選甲醇中，在大約反應(yīng)介質(zhì)回流溫度下進(jìn)行。另一種反應(yīng)條件如EP-A-0303507所述。
另外，上述方法可以有某些變化。例如，當(dāng)式(VIIC)的某些化合物 其中R3同于上述式(IC)中的定義，可以很容易地被制得。所述化合物可直接和式(VIB)化合物或者和式(VIIIC)化合物縮合 其中R14同于上述式(IVC)中的定義。式(VIIIC)化合物可以從式(VIB)化合物使用上述對(duì)于式(VA)轉(zhuǎn)變成式(IVA)中使用的Heck方法得到。
很清楚，所述式(VIIC)化合物可更直接地和式(I)化合物縮合，式(I)化合物中R1是H而且R2同于上述式(I)中的定義。該式(I)化合物又是從式(VIB)化合物通過(guò)上述類似方法得到的。
類似于方法(A2)，將式(VIIC)和式(VIB)的縮合產(chǎn)物進(jìn)行上述Heck反應(yīng)。另外，還可以使用類似于(A3)，(A4)和(A5)的方法。
更具體地說(shuō)，當(dāng)R3為芐基時(shí)，即當(dāng)N-芐基-4-哌啶酮作為原料時(shí)，對(duì)于其中虛線不表示一個(gè)鍵的式(IIC)化合物將提供另一條路線。(D)式(ID)化合物通過(guò)類似于制備式(IC)化合物的于(C)中記載的方法得到。
例如，其中R3不是H的式(ID)化合物可以從其中R3是H的式(ID)化合物，即式(IID)化合物 其中R2同于上述式(I)中的定義及虛線同于上述式(ID)中的定義，通過(guò)類似于上述將式(IIA)轉(zhuǎn)變成式(IA)的方法得到。
式(IID)化合物可以通過(guò)類似于上述制備式(IIC)化合物的方法步驟，使用式(VIC)和式(VIIC)的3-哌啶酮類似物得到。(E)使用十分類似于(A1)的方法，式(IE)化合物可以從式(IIE)化合物 其中R2同于上述式(I)中的定義，通過(guò)類似于上述式(IIA)轉(zhuǎn)變成式(IA)的方法得到。然而當(dāng)R3和R4不相同但不是H，或者當(dāng)R3和R4中僅有一個(gè)是H時(shí)，使用氨基保護(hù)基的路線以便避免伯氨基的二烷基化是有好處的。通常的氨基保護(hù)基的實(shí)例有芐基，三氟乙?；宥⊙豸驶?，芐氧羰基和2，2，2-三氯乙氧羰基。當(dāng)特別是考慮到所使用的烷基化試劑以及原料和產(chǎn)品中存在的官能團(tuán)時(shí)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠明白所需的最合適的保護(hù)基；當(dāng)通常保護(hù)吲哚-1位是有利的時(shí)候，本領(lǐng)域的技術(shù)人員也能辯認(rèn)出來(lái)。當(dāng)R3和R4是相同的但不是H時(shí)，所需的式(IE)化合物可在“一鍋”反應(yīng)中方便地得到，不需要保護(hù)伯氨基團(tuán)。
某些式(IIE)化合物，即在R2取代基中不含酮基的那些化合物(除非酮基是適當(dāng)被保護(hù)的)可以從其中R2同于上述式(IIE)中定義的式(IIIE)化合物通過(guò)脫除氨基得到 例如，用過(guò)量的水合肼處理鄰苯二甲酰亞胺衍生物，反應(yīng)用C1-C4烷醇，優(yōu)選乙醇作溶劑，約于室溫至約反應(yīng)介質(zhì)的回流溫度，優(yōu)選75-80℃下進(jìn)行。
某些式(IIIE)化合物可以從其中R14同于上述式(IVA)中定義的式(IVE)化合物，通過(guò)類似于上述式(IVA)轉(zhuǎn)變成式(IIIA)的方法得到 某些式(IVE)化合物可以從其中Y同于上述式(VA)定義的式(VE)化合物，通過(guò)類似于上述將式(VA)轉(zhuǎn)變成式(IVA)的Heck反應(yīng)的方法得到。 式(VE)化合物可使用標(biāo)準(zhǔn)的Fischer吲哚合成法得到。例如，使適當(dāng)?shù)?-鹵代苯肼鹽酸鹽和4-鄰苯二甲酰亞氨基-正丁醛的二乙基縮醛反應(yīng)，如合成相應(yīng)的5-溴代類似物的美國(guó)專利4,252,803所述。
在類似于方法(A2)的另一種方法中，式(IE)化合物可以直接從式(VIE)化合物 其中R3和R4同于上述式(IE)中的定義，并且Y同于上述式(VE)中的定義，通過(guò)類似于上述將式(VA)轉(zhuǎn)變成式(IVA)的Heck反應(yīng)的方法得到。
式(VIE)的吲哚也可以使用Fischer吲哚反應(yīng)制得，其實(shí)例記載于US4,252,803中。
另一個(gè)通過(guò)式(VIE)化合物制備某些式(IE)化合物的方便的方法包括使式(VIB)化合物和草酰氯反應(yīng)，反應(yīng)在合適的溶劑如無(wú)水四氫呋喃中，于約0℃-38℃，優(yōu)選于室溫上下進(jìn)行，隨后原地用式R3R4NH的胺處理其中間產(chǎn)物酰氯，上式中R3和R4同于上述(IE)中的定義，反應(yīng)于約0至約室溫下進(jìn)行，優(yōu)選于0℃左右進(jìn)行，再將所得到的酰胺用強(qiáng)還原劑如氫化鋰鋁徹底還原為式(VIE)化合物，反應(yīng)在合適溶劑如無(wú)水四氫呋喃中，于約室溫至約70℃下，優(yōu)選65-70℃下進(jìn)行。
很清楚，若R3是芐基并且在式(VIE)進(jìn)一步加工成式(IE)化合物期間被脫去，則如前所述，進(jìn)一步處理末端的仲氨基將得到另一些式(IE)化合物。
另一些變化包括于類似(A3)，(A4)和(A5)的方法中，同時(shí)也類似于(A6)中記載的方法中使用式(VIE)化合物。
其中R14同于上述式(IVA)中定義的式CH2＝CHR14化合物，式(IXA)，(VIB)，和(VIIB)化合物，以及式(VIC)，(VIIC)的化合物及相應(yīng)的3-哌啶酮及上述方法中所需的各種試劑，當(dāng)市場(chǎng)上買不到或者本文其后沒(méi)有說(shuō)明時(shí)，可以按照類似于實(shí)施例及制備例中所記載的反應(yīng)，或通過(guò)常規(guī)的合成方法，根據(jù)有機(jī)化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)教材或現(xiàn)有文獻(xiàn)，從容易得到的原料使用適當(dāng)?shù)脑噭┘胺磻?yīng)條件制備。很明顯，當(dāng)需要優(yōu)選的式(IA′)的立體異構(gòu)體時(shí)，式(VIA)化合物將具有2R-構(gòu)型。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以明白，前述的烯類能以順式或反應(yīng)立體異構(gòu)體的形式，或以順-和反-異構(gòu)體混合物的形式被制備，并且為了清楚和方便起見(jiàn)，僅以一種形式表示。本領(lǐng)域的技術(shù)人員還應(yīng)明白其后所記載的制備式(I)化合物的那些反應(yīng)的各種變化及改變。
式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽也可以用常規(guī)的方法制備。例如，將其游離堿的溶液在有或無(wú)適當(dāng)溶劑時(shí)用適當(dāng)?shù)乃崽幚?，并且通過(guò)過(guò)濾或者于真空下蒸發(fā)反應(yīng)溶劑的方法分離出所得到的鹽，某些上述鹽也可以使用離子交換樹(shù)脂技術(shù)制備成互相轉(zhuǎn)化。
本發(fā)明化合物是5-HT(5-羥色胺)受體的“5-HT1”亞型激動(dòng)劑，因之可用作治療和預(yù)防周期性偏頭痛及有關(guān)的疾病如偏頭神經(jīng)痛，慢性陣發(fā)性偏頭痛以及與血管疾病有關(guān)的頭痛。某些此類化合物也是中樞的5-HT1受體激動(dòng)劑并用作治療抑郁癥，焦慮，飲食疾病，肥胖，濫用藥物及嘔吐。
在體外評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物“5-HT1”亞型受體激動(dòng)劑活性是通過(guò)試驗(yàn)它們棋似Sumatriptan使剝離的狗的隱靜脈收縮的程度(P.P.A.Humphrey等，Brit.J.Pharmaco1.，1988，94，1123)。這種效應(yīng)能被一公知的5-HT拮抗劑methiothepin阻斷。Sumatriptan用于治療偏頭痛是公知的，它能選擇性地增加麻醉狗的靜動(dòng)脈血管的阻力并且隨后降低靜動(dòng)脈血液的流動(dòng)，這被認(rèn)為是衡量其有效性的基礎(chǔ)(W.Feniuk等，Brit.J.Pharmacol.，1989，96，83)。
本發(fā)明化合物的5-HT1激動(dòng)劑活性在體外試驗(yàn)中能通過(guò)受體結(jié)合試驗(yàn)測(cè)定，正如和對(duì)于5-HT1A受體的情況一樣，使用大鼠皮作為受體來(lái)源并且用[3H]8-OH-DPAT作為放射性配位體(D.Hoyer等.，Europ.J.Pharmacol.，1985，118，13)，以及如對(duì)于5-HT1D受體的情況所記載的，使用牛尾作為受體來(lái)源并使用[3H]5-BT作為放射性配位體(R.E.Heuring.和S.J.Peroutka，J.Neurascience，1987，7，894)。
在治療方面，式(I)化合物，它們的藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的溶劑化物的任一實(shí)體均可單獨(dú)給藥，但一般是以與藥學(xué)上可接受的載體的混合物給藥，載體要根據(jù)預(yù)期的給藥方式及標(biāo)準(zhǔn)的藥物學(xué)實(shí)踐來(lái)選擇。例如，它們能以含賦形劑如淀粉和乳糖的片劑形式口服給藥，或者單獨(dú)地或以與賦形劑的混合物的形式以膠囊或卵狀小體給藥，或者以含調(diào)味劑或著色劑的酏劑，溶液或懸浮液的形式給藥。它們也能以非腸道給藥，例如靜脈，肌肉內(nèi)或皮下注射。對(duì)于非腸道給藥，它們最好能以無(wú)菌水溶液的形式使用，該溶液可含其它物質(zhì)如足夠量的食鹽或葡萄糖以使該溶液和血液是等滲的。對(duì)于口腔或舌下給藥，它們能以片劑或錠劑形式給藥，它們能以常規(guī)的方法配制。
在給患者進(jìn)行口服，非腸道，口腔及舌下給藥時(shí)，式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的溶劑化物的任一實(shí)體的日劑量水平為0.1ng至20mg/Kg(單劑量或者分劑量)，因此對(duì)于每次單劑量，二或多劑量給藥，片劑或膠囊含5ng到0.5g活性化合物。任何情況下應(yīng)由醫(yī)生來(lái)決定最適宜每個(gè)患者的實(shí)際劑量并且隨年齡，體重及每個(gè)患者的反應(yīng)而改變，上述劑量?jī)H是一般情況下的典型劑量。當(dāng)然，在個(gè)別情況下，更高或更低的劑量范圍是有好處的，并也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
另外，式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的溶制化物的任一實(shí)體也能以栓劑或陰道栓劑的形式給藥，或者它們能以洗劑，溶液，乳油，膏或粉劑的形式用于表皮給藥。例如可將它們加入到由水性乳液或聚乙烯基甘醇或液體石蠟組成的乳油中，或者它們能在濃度為1-10％范圍內(nèi)摻入到由白蠟或白軟石蠟和某些所需的穩(wěn)定劑及防腐劑組成的乳膏中。
式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的溶劑化物的任一實(shí)體也能以鼻內(nèi)或以吸入的方法給藥。并且能方便地以溶液或懸浮液的形式從可抽吸的噴灑容器中被患者擠出或壓出，或者也可以是存放于壓力容器或噴灑器中的一種氣霧噴灑劑，這種氣霧劑含適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)劑如二氯二氟甲烷，三氯一氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合適的氣體。在壓縮的氣霧劑情況下，通過(guò)一個(gè)計(jì)量閥來(lái)確定劑量單位。壓力容器或噴灑器可含有活性化合物的溶液或懸浮液。用于吸入或噴注的膠囊或藥筒(例如，可用明膠制備)可配制成含本發(fā)明化合物和適當(dāng)粉末載體如乳糖或淀粉的粉狀混合物。
噴霧劑優(yōu)選配制成每一計(jì)量的劑量或每噴一次噴霧劑就給患者施用了1ng至1000μg式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑化物的任一實(shí)體。噴霧劑的總?cè)談┝繛?ng至10mg范圍內(nèi)，它可于一天中以單劑或更通常是以分劑量給藥。
因此，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該組合物包括式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑化物(包括水合物)的任一實(shí)體以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明還提供了作為藥劑使用的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或藥學(xué)上可接受的溶劑化物(包括水合物)的任一實(shí)體，或者含上述任何一種物質(zhì)的藥物組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步包括式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或藥學(xué)上可接受的溶劑化物(包括水合物)的任一實(shí)體，或者含上述任何一種物質(zhì)的藥物組合物的用途，該用途包括兩方面，其一是制備治療和預(yù)防周期性偏頭痛或其有關(guān)疾病的藥物，包括偏頭神經(jīng)痛，慢性陣發(fā)性偏頭痛或與血管病有關(guān)的頭痛，或者抑郁癥，焦慮，飲貪疾病，肥胖，濫用藥物或嘔吐；其二是制備治療和預(yù)防與5-HT1亞型受體的選擇性激動(dòng)劑有關(guān)的疾病的藥物。
另一方面，本發(fā)明還為人類提供了治療和預(yù)防周期性偏頭痛或有關(guān)疾病的方法，這些疾病如偏頭神經(jīng)痛，慢性陣發(fā)性偏頭痛，或與血管病有關(guān)的頭痛，或抑郁癥，焦慮，飲貪疾病，肥胖，濫用藥物或嘔吐；以及為人類提供了治療和預(yù)防與5-HT1亞型受體的選擇性激動(dòng)劑有關(guān)的疾病的方法，上述方法包括使用有效量的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或藥學(xué)上可接受的溶劑化物(包括水合物)的任一實(shí)體，或含上述任何一種物質(zhì)的藥物組合物來(lái)對(duì)人類進(jìn)行治療。
本發(fā)明化合物及所用的中間體的合成通過(guò)下述實(shí)施例和制備例加以說(shuō)明，化合物的純度通常通過(guò)薄層色譜法(Rf)監(jiān)測(cè)，使用MerckKieselgel 60 F254板及下述溶劑體系(SS)1.二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水＝93∶7∶1；2.二氯甲烷∶乙醇∶O.880氨水＝90∶10∶1；3.己烷∶乙醚＝1∶1；4.二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨水＝25∶8∶1；5.己烷∶乙酸乙酯＝3∶1；6.乙酸乙酯∶二乙胺＝95∶5；7.二氨甲烷∶甲醇∶0.880氨水＝90∶10∶1；
8.二氯甲烷∶甲醇＝99∶1；9.二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水＝90∶10∶2；10.己烷∶乙酸乙酯＝1∶1；11.二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水＝89∶10∶1；12.二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水＝80∶20∶2；13.二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水＝90∶10∶0.5；14.己烷∶乙酸乙醋∶二乙胺＝70∶25∶5；15.二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水＝86.5∶12.5∶1；16.二氯甲烷；17.乙酸乙酯；18.二氯甲烷∶甲醇＝98∶2；19.二氯甲烷∶乙醇＝95∶5；20.二氯甲烷∶甲醇＝95∶5；1H核磁共振譜(NMR)用Nicolet QE-300或Bruker AC-300分光計(jì)測(cè)定，在每一情況下均和目的結(jié)構(gòu)一致?；瘜W(xué)位移以ppm表示(δ)，低場(chǎng)從四甲基硅烷開(kāi)始，使用通用的縮寫字表示主峰s代表單峰，d代表二重峰，dd代表雙重雙峰，t代表三重峰，m代表多重峰，br代表寬峰。LRMS表示低分辨率質(zhì)譜，HRMS表示高分辨率質(zhì)譜，室溫是指20-25℃。
實(shí)施例15-(3-羥基-3-甲基-1-丁-1-烯基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚于氮?dú)夥障拢瑢嚢柚?-溴-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚(WO-A-92/06973，879mg，3.0mmol)，2-甲基-丁-3-烯-2-醇(0.408ml，3.9mmol)，三-O-甲苯基膦(273mg，0.90mmol)，醋酸鈀(II)(45mg，0.20mmol)，三乙胺(0.84ml，6.0mmol)和乙腈(50ml)的溶液加熱回流24小時(shí)，冷卻，在乙酸乙酯和2M碳酸鈉水溶液之間分配，分離有機(jī)相，相繼用2M碳酸鈉水溶液(×2)，鹽水(×1)洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)，粗品用硅膠柱色譜法提純，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0∶5∶95到0.5∶5∶95)進(jìn)行梯度洗脫，得標(biāo)題化合物，為固體(226mg)。m.p.155-158℃。Rf0.10(SS1)。[a]D25＋81°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，75.27；H，8.96；N，8.99。C19H26N2O；0.25H2O計(jì)算值C，75.33；H，8.82；N，9.25％。
實(shí)施例25-(3-羥基-3-甲基-1-丁基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚實(shí)施例1標(biāo)題化合物(500mg，1.65mmol)的乙醇(50ml)溶液于5％鈀/碳上(250mg)，15p.s.i.(1.04巴)及室溫下氫化18小時(shí)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)濾液得一油狀物，同二氯甲烷(2×50ml)共沸蒸餾，得白色泡沫(488mg)，用硅膠柱色譜法提純，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0∶0∶100-0∶5∶95-0.5∶3.5∶96)梯度洗脫，得標(biāo)題化合物，為白色固體(318mg)。m.p.125-126℃。[a]D25＋93°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，74.61；H，9.33；N，8.92。C19H28N2O；0.05CH2Cl2；0.17H2O計(jì)算值C，74.36；H，9.31；N，9.11％。
實(shí)施例35-(3-羥基-1-丁-1-烯基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚類似于實(shí)施例1所述方法，使用丁-3-烯-2-醇為適當(dāng)?shù)南?，得一泡沫狀物。Rf0.10(SS2)。測(cè)定值C，72.53；H，8.23；N，9.28。C18H24N2O；0.20CH2Cl2計(jì)算值C，72.53；H，8.16；N，9.30％。
實(shí)施例45-(3-羥基-1-丁基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚從實(shí)施例3的標(biāo)題化合物開(kāi)始，通過(guò)類似于實(shí)施例2所述之方法，但使用10％鈀/碳作催化劑，得泡沫狀物。Rf0.80(SS4)。[α]D25＋76°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，73.95；H，9.03；N，9.70。C18H26N2O；0.25H2O計(jì)算值C，74.31；H，9.18；N，9.63％。
實(shí)施例55-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙烯基]-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚(a)1-乙烯基環(huán)戊醇于氮?dú)夥占凹s0℃下將環(huán)戊酮(7.5g，0.09mol)的無(wú)水四氫呋喃(30ml)溶液滴加到攪拌著的1M溴化乙烯基鎂的無(wú)水四氫呋喃(99ml，0.099mol)溶液之中，反應(yīng)混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，冷卻至約0℃，滴加飽和氯化銨水溶液(45ml)進(jìn)行處理，用乙酸乙酯充分萃取，結(jié)合萃取液，干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)，蒸餾殘留的液體得到1-乙烯基環(huán)戊醇，為無(wú)色油狀物(5.68g)，b.p.92-100℃/100mm。Rf0.40(SS3)(b)通過(guò)類似于實(shí)施例1所述方法，使用1-乙烯基環(huán)戊醇為適當(dāng)?shù)南┑玫綐?biāo)題化合物，為油狀物。Rf0.30(SS2)。[α]D25＋89°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，76.15；H，8.50；N，8.62。C21H28N2O；0.33H2O計(jì)算值C，76.31；H，8.74；N，8.48％。
實(shí)施例65-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚從實(shí)施例5的標(biāo)題化合物，通過(guò)類似于實(shí)施例2所述之方法得到，為泡沫狀物。RfO.30(SS 2)。[α]25D＋70°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，75.12；H，9.12；N，8.51。C21H30N2O；0.50H2O計(jì)算值C，75.17；H，9.31；N，8.35％。
實(shí)施例75-[2-(1-羥基環(huán)己基)乙烯基]-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚(a)1-乙烯基環(huán)己醇使用類似于實(shí)施例5(a)所述方法，用環(huán)己酮作為適當(dāng)?shù)耐?，得一油狀物，不用蒸餾法，粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜法提純，用乙醚∶己烷(2.5∶100)洗脫。Rf0.50(SS3)。測(cè)定值C，75.83；H，11.91.C6H14O；0.04(C2H5)2O計(jì)算值C，75.53；H，11.89％。
(b)通過(guò)類似于實(shí)施例1所述之方法，使用1-乙烯基環(huán)己醇作適當(dāng)?shù)南?，得到?biāo)題化合物，為油狀物。Rf0.17(SS2)。[α]D25＋52。(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，75.91；H，8.85；N，8.06。C22H30N2O；0.50H2O計(jì)算值C，76.03；H，9.04；N，7.94％。
實(shí)施例85-[2-(1-羥基環(huán)己基)乙基]-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚從實(shí)施例7的標(biāo)題化合物，通過(guò)類似于實(shí)施例2所述之方法制備，為一泡沫狀物。Rf0.25(SS 2)。[α]D25＋56°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，74.24；H，8.86；N，8.04.C22H32N2O；0.20CH2Cl2計(jì)算值C，74.57；H，9.13；N，7.84％。
實(shí)施例95-(3-乙基-3-羥基-1-戊-1-烯基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚(a)3-乙基戊-1-烯-3-醇通過(guò)類似于實(shí)施例(5a)方法得到，使用戊-3-酮作為適當(dāng)?shù)耐?，為一油狀物。用硅膠柱色譜法提純，用乙醚∶己烷(1∶1)洗脫，Rf0.40(SS3)。
(b)通過(guò)類似于實(shí)施例1所述之方法，使用3-乙基戊-1-烯-3-醇作適當(dāng)?shù)南┑脴?biāo)題化合物。為油狀物。Rf0.25(SS2)。[a]D25＋72°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，74.72；H，8.56；N，8.68。C21H30N2O；0.67H2O計(jì)算值C，74.51；H，8.93；N，8.28％。
實(shí)施例105-(3-乙基-3-羥基-1-戊基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚從實(shí)施例9的標(biāo)題化合物開(kāi)始，通過(guò)類似于實(shí)施例2所述方法得一泡沫狀物。Rf0.25(SS2)。[α]D25＋64°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，72.31；H，9.15；N，8.31.C21H32N2O；0.25CH2Cl2；0.20H2O計(jì)算值C，72.22；H，9.38；N，7.93％。
實(shí)施例115-[2-(4-羥基-4-四氫吡喃基)乙烯基]-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚(a)4-乙烯基四氫-4H-吡喃-4-醇通過(guò)類似于實(shí)施例5(a)所述方法，使用四氫-4H-吡喃-4-酮作為適當(dāng)?shù)耐?，得一油狀物，用硅膠柱色譜法提純，用乙酸乙酯∶己烷(1∶3)洗脫。Rf0.35(SS5)。測(cè)定值C，63.56；H，9.29.C7H12O2；0.25H2O計(jì)算值C，63.37；H，9.50％。
(b)通過(guò)類似于實(shí)施例1所述方法，使用4-乙烯基-四氫-4H-吡喃-4-醇作適當(dāng)?shù)南脴?biāo)題化合物，為一泡沫。Rf0.28(SS6)。[α]D25＋80°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，70.33；H，8.02；N，8.09.C21H28N2O2；0.25CH2Cl2；計(jì)算值C，70.57；H，7.94；N，7.74％。
實(shí)施例125-[2-(4-羥基-4-四氫吡喃基)乙基]-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚從實(shí)施例11的標(biāo)題化合物，通過(guò)類似于實(shí)施例2所述之方法，但使用10％鈀/碳作催化劑得一泡沫狀物。Rf0.27(SS6)。[α]D25＋51°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，70.58；H，8.71；N，7.71.C21H30N2O2；0.20CH2Cl2；計(jì)算值C，70.83；H，8.52；N，7.79％。
實(shí)施例135-[2-(1-羥基環(huán)丁基)乙烯基]-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚(a)1-乙烯基環(huán)丁醇通過(guò)類似于實(shí)施例5(a)所述方法，使用環(huán)丁酮作為適當(dāng)?shù)耐靡挥蜖钗?，Rf0.40(SS3)。
(b)通過(guò)類似于實(shí)施例1所述之方法，使用1-乙烯基環(huán)丁醇作為適當(dāng)?shù)南┑玫綐?biāo)題化合物，為油狀物。Rf0.30(SS2)。[α]D25＋73°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，77.60；H，8.66；N，8.83。C20H28N2O計(jì)算值C，77.38；H，8.44；N，9.03％。
實(shí)施例145-[2-(1-羥基環(huán)丁基)乙基]-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚從實(shí)施例13的標(biāo)題化合物，通過(guò)類似于實(shí)施例2所述之方法，但使用10％鈀/碳作催化劑得一泡沫狀物。Rf0.40(SS7)。[α]D25＋65°(c＝0.1，CH3OH)。LRMSm/z313.4(M＋1)+。
實(shí)施例155-(4-羥基-1-戊-1-烯基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚通過(guò)類似于實(shí)施例1所述方法，使用戊-4-烯-2-醇作為適當(dāng)?shù)南靡还腆w。Rf0.15(SS7)。測(cè)定值C，75.64；H，8.74；N，8.51.C19H26N2O；0.30H2O計(jì)算值C，75.10；H，8.82；N，9.21％。
實(shí)施例165-(4-羥基-1-戊基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚從實(shí)施例15的標(biāo)題化合物，通過(guò)類似于實(shí)施例2所述之方法，但使用10％鈀/碳作為催化劑得一泡沫狀物。Rf0.16(SS7)。測(cè)定值C，75.18；H，8.91；N，9.07。C19H28N2O；0.17H2O計(jì)算值C，75.19；H，9.41；N，9.22％。
實(shí)施例175-(4-羥基-1-丁-1-烯基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚通過(guò)類似于實(shí)施例1所述之方法，使用丁-3-烯-1-醇作為適當(dāng)?shù)南?，得一泡沫狀物。Rf0.13(SS7).[α]D25＋9°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，75.67；H，8.30；N，9.72.C18H24N2O；計(jì)算值C，76.02；H，8.51；N，9.84％。
實(shí)施例185-(4-羥基-1-丁基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚從實(shí)施例17的標(biāo)題化合物，通過(guò)類似于實(shí)施例2所述之方法，但使用10％鈀/碳作催化劑，得一泡沫狀物。Rf0.14(SS7)。測(cè)定值C，71.04；H，8.27；N，8.61。C18H25N2O；0.33CH2Cl2計(jì)算值C，70.47；H，8.59；N，8.97％。
實(shí)施例195-(4-羥基-4-甲基-1-戊-1-烯基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚通過(guò)類似實(shí)施例1之方法，使用2-甲基-戊-4-烯-2-醇(J.Chem.Soc.Perkin Trans.II，1987，1683)作為適當(dāng)?shù)南?，得?biāo)題化合物，為泡沫狀物。Rf0.17(SS7).測(cè)定值C，75.30；H，9.27；N，8.90.C20H28N2O；0.33H2O計(jì)算值C，75.57；H，9.06；N，8.80％。
實(shí)施例205-(4-羥基-4-甲基-1-戊基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚從實(shí)施例19的標(biāo)題化合物，通過(guò)類似于實(shí)施例2之方法，但使用10％鈀/碳作為催化劑，得一泡沫狀物。Rf0.19(SS7)。測(cè)定值C，73.41；H，9.27；N，8.02。C20H30N2O；0.20CH2Cl2計(jì)算值C，73.19；H，9.24；N，8.44％。
實(shí)施例215-[3-(1-羥基環(huán)戊基)-1-丙-1-烯基]-3-(N-甲基-2(R)-呲咯烷基甲基)-1H-吲哚(a)1-烯丙基環(huán)戊醇通過(guò)類似于實(shí)施例19參考文獻(xiàn)所述方法，使用環(huán)戊酮作為適當(dāng)?shù)耐靡挥蜖钗?，無(wú)需進(jìn)一步提純可用于下步反應(yīng)。
(b)通過(guò)類似實(shí)施例1所述方法，使用1-烯丙基-環(huán)戊醇作適當(dāng)?shù)南?，得?biāo)題化合物為一固體。Rf0.18(SS7)。[α]D25＋87°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，77.81；H，8.95；N，8.37。C22H30N2O計(jì)算值C，78.06；H，8.93；N，8.27％。
實(shí)施例225-[3-(1-羥基環(huán)戊基)-1-丙基]-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚從實(shí)施例21標(biāo)題化合物，使用類似于實(shí)施例2所述之方法，使用10％鈀/碳作催化劑，得一固體。Rf0.19(SS9)。測(cè)定值C，70.90；H，8.56；N，7.23。C22H32N2O；0.50CH2Cl2計(jì)算值C，70.56；H，8.68；N，7.31％。
實(shí)施例235-(3-羥基-3-甲基-1-丁-1-烯基)-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚從5-溴-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚(制備例2)和2-甲基丁-3-烯-2-醇開(kāi)始，通過(guò)類似于實(shí)施例1所述方法得到，為一固體。Rf0.20(SS12)。[α]D25-40°(c＝0.1，CH3OH)。
實(shí)施例243-(N-環(huán)丙基甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(3-羥基-3-甲基-1-丁-1-烯基)-1H-吲哚標(biāo)題化合物通過(guò)下述任一方法制備(A)(a)5-溴-3-(N-環(huán)丙基甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚攪拌著的5-溴-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚(制備例2，1.84g，6.3mmol)，環(huán)丙基甲基溴(0.67ml，6.9mmol)，無(wú)水碳酸鈉(0.73g，6.9mmol)，碘化鈉(1.0g，6.7mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(10ml)的混合物于氮?dú)夥障录訜峄亓?4小時(shí)，冷卻，在乙酸乙醋和2M碳酸鈉水溶液之間分配，分離有機(jī)相，用2M碳酸鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)，殘留物用硅膠柱色譜法提純，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0.05∶10∶90)洗脫，得所需產(chǎn)品，為泡沫狀物(2.09g)。Rf0.24(SS6)。[α]D25＋72°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，61.22；H，6.40；N，8.39。C17H21BrN2計(jì)算值C，61.26；H，6.35；N，8.41％。
(b)從上述產(chǎn)品開(kāi)始(實(shí)施例24(A)(a)，通過(guò)類似于實(shí)施例1所述方法，使用2-甲基-丁-3-烯-2-醇作為適當(dāng)?shù)南?，得到?biāo)題化合物，為一泡沫狀物。Rf0.48(SS9)。[α]D25＋59°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，75.52；H，8.66；N，8.00。C22H30N20O；0.17CH2Cl2計(jì)算值C，75.60；H，8.68；N，7.95％。
(B)從實(shí)施例23的標(biāo)題化合物和環(huán)丙基甲基溴，通過(guò)類似于實(shí)施例24(A)(a)所述方法，得到標(biāo)題化合物，為一固體。Rf0.44(SS7)。[α]D25＋53°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，74.17；H，9.11；N，7.68。C22H30N2O；0.125CH2Cl2；0.50H2O計(jì)算值C，74.21；H，8.79；N，7.82％。
實(shí)施例253-(N-環(huán)丙基甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(3-羥基-3-甲基-1-丁基)-1H-吲哚從實(shí)施例24的標(biāo)題化合物，通過(guò)類似于實(shí)施例2所述方法，但使用10％鈀/碳作催化劑和30p.s.i.(2.07巴)的氫壓得到，為一泡沫狀物。Rf0.49(SS9)。測(cè)定值C，75.94；H，9.24；N，7.53。C22H32N2O；0.15CH2Cl2；計(jì)算值C，75.31；H，9.21；N，7.92％。
實(shí)施例265-(3-羥基-3-甲基-1-丁-1-烯基)-3-[N-(2-丙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚
(a)5-溴-3-[N-(2-丙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚通過(guò)類似于實(shí)施例24(A)(a)所述方法，使用2-碘丙烷作適當(dāng)?shù)耐榛瘎┑玫?，為一泡沫狀物。Rf0.24(SS13)。[α]D25＋66°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，59.81；H，6.99；N，8.50。C16H21BrN2計(jì)算值C，59.82；H，6.59；N，8.72％。
(b)從上步產(chǎn)品(實(shí)施例26(a))，通過(guò)類似于實(shí)施例1所述方法，使用2-甲基丁-3-烯-2-醇作為適當(dāng)?shù)南┲频脴?biāo)題化合物，為泡沫狀物。Rf0.07(SS13)。[α]D25＋56°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，74.67；H，9.49；N，8.09。C21H30N2O；0.07H2O計(jì)算值C，74.38；H，9.32；N，8.26％。
實(shí)施例275-(3-羥基-3-甲基-1-丁-1-烯基)-3-[N-(2-甲氧乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚(a)5-溴-3-[N-(2-甲氧乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚通過(guò)類似于實(shí)施例24(A)(a)所述方法，使用2-甲氧乙基溴作為適當(dāng)?shù)耐榛瘎┑玫?，為一油狀物。Rf0.45(SS11)。測(cè)定值C，57.25；H，6.41；N，8.14。C16H21BrN2O計(jì)算值C，56.98；H，6.28；N，8.31％。
(b)從上述產(chǎn)品(實(shí)施例27(a))，通過(guò)類似于實(shí)施例1所述方法，使用2-甲基丁-3-烯-2-醇作為適當(dāng)?shù)南?，得到?biāo)題化合物，為泡沫狀物。Rf0.51(SS7)。[α]D25＋46°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，67.21；H，8.15；N，7.34。C21H30N2O2；0.50 CH2Cl2計(jì)算值C，67.08；H，8.12；N，7.27％。LRMSm/z343.5(M＋1)+。
實(shí)施例283-[N-(2-氨基甲?；一?-2(R)-吡咯烷基甲基]-5-(3-羥基-3-甲基-1-丁-1-烯基)-1H-吲哚(a)5-溴-3-[N-(2-氨基甲?；一?-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚攪拌著的5-溴-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚(制備例2，600mg，2.1mmol)，丙烯酰胺(168mg，2.4mmol)，三乙胺(0.60m1)及1，2-二甲氧基乙烷(11.9ml)的混合物于氮?dú)夥障录訜峄亓?小時(shí)，冷卻，在乙酸乙酯(400ml)和水(400ml)之間分配，分離有機(jī)相，用水洗滌(400ml)，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)，殘留物用硅膠柱色譜法提純，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0.1∶10∶90-0.4∶10∶90)進(jìn)行梯度洗脫，得所需產(chǎn)品為一泡沫狀物，Rf0.26(SS7)。[α]D25＋59°(c＝0.1，CH3OH)。
(b)從上述產(chǎn)品(實(shí)施例28(a))，通過(guò)類似于實(shí)施例1所述方法，使用2-甲基-丁-3-烯-2-醇作為適當(dāng)?shù)南┑玫綐?biāo)題化合物，為白色固體。Rf0.08(SS7)。[α]D25＋70°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，67.37；H，8.32；N，10.71。C21H29N3O2；0.22CH2Cl2；0.25H2O計(jì)算值C，67.32；H，7.97；N，11.10％。
實(shí)施例295-(3-羥基-3-甲基-1-丁基)-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚(a)3-(N-芐氧羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(3-羥基-3-甲基-1-丁-1-烯基)-1H-吲哚從3-(N-芐氧羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-溴-1H-吲哚(制備例1)和2-甲基丁-3-烯-2-醇，通過(guò)類似于實(shí)施例1所述之方法得到，為一泡沫狀物。Rf0.40(SS5)。[α]D25-10°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，73.72；H，6.92；N，6.18。C26H30N2O3；0.10CH2Cl2計(jì)算值C，73.41；H，7.13；N，6.56％。
(b)從上述產(chǎn)物(實(shí)施例29(a)，通過(guò)類似于實(shí)施例2所述方法，但使用10％鈀/碳作催化劑制得標(biāo)題化合物，為一泡沫狀物。Rf0.10(SS7)。[α]D25-8°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，70.77；H，8.96；N，9.09。C18H26N2O；H2O計(jì)算值C，71.02；H，9.27；N，9.20％。
實(shí)施例305-(3-羥基-3-甲基-1-丁基)-3-{N-[2-(4-吡啶基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚從實(shí)施例29的標(biāo)題化合物和4-乙烯基吡啶開(kāi)始，通過(guò)類似于實(shí)施例28(a)所述方法得到(除了在反應(yīng)中不使用三乙胺以外)。為一泡沫狀物。Rf0.18(SS13)。[α]D25＋25°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，74.94；H，8.71；N，10.20。C25H33N3O；0.50H2O計(jì)算值C，74.96；H，8.56；N，10.49％。LRMSm/z392.5(M＋1)+。
實(shí)施例313-{N-[2-(乙基磺?；?乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-5-(3-羥基-3-甲基-1-丁基)-1H-吲哚從實(shí)施例29標(biāo)題化合物和乙基乙烯基砜，通過(guò)類似于實(shí)施例28(a)所述方法得到，為一泡沫狀物。Rf0.42(SS13)。[α]D25＋40°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，64.20；H，8.54；N，6.88；S.7.94。C22H34N2O3S；0.25H2O計(jì)算值C，64.28；H，8.46；N，6.81；S，7.80％。
實(shí)施例325-(3-羥基-3-甲基-1-戊基)-3(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚(a)3-(N-芐氧羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(3-羥基-3-甲基-1-戊-1-烯基)-1H-吲哚從3-(N-芐氧羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-溴-1H-吲哚(制備例1)和3-甲基-1-戊烯-3-醇，通過(guò)類似于實(shí)施例1所述方法得到，為一泡沫狀物。Rf0.90(SS7)。[α]D25-9°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，71.27；H，6.98；N，5.83；C27H32N2O3；0.33CH2Cl2計(jì)算值C，71.23；H，7.14；N，6.08％。
(b)從上述產(chǎn)品(實(shí)施例32(a))，通過(guò)類似于實(shí)施例2所述方法，但使用10％鈀/碳作為催化劑制得標(biāo)題化合物，為泡沫狀物。Rf0.10(SS7)。[α]D25-12°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，73.41；H，9.63；N，8.86。C19H28N2O；0.50H2O計(jì)算值C，73.74；H，9.44；N，9.05％。LRMSm/z301.2(M＋1)+。
實(shí)施例335-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚(a)3-(N-芐氧羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙烯基]-1H-吲哚通過(guò)類似于實(shí)施例1所述方法，從3-(N-芐氧羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-溴-1H-吲哚(制備例1)和1-乙烯基環(huán)戊醇(實(shí)施例5(a))制得，為一泡沫狀物。Rf0.40(SS10)。[α]D25-31°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，75.58；H，7.24；N，6.22；C28H32N2O3計(jì)算值C，75.64；H，7.26；N，6.30％。
(b)從上述產(chǎn)品(實(shí)施例33(a))通過(guò)下述的任意一種方法得到標(biāo)題化合物(A)通過(guò)類似于實(shí)施例2所述方法，但使用10％鈀/碳作為催化劑得到，為一泡沫狀物。Rf0.15(SS7)。[α]D25-13°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，73.32；H，8.89；N，8.51。C20H28N2O；0.20CH2Cl2計(jì)算值C，73.64；H，8.69；N，8.50％。(B)實(shí)施例29(a)的標(biāo)題化合物(290mg，0.65mmol)的乙醇(2.5ml)溶液于室溫及氮?dú)夥障碌渭拥綌嚢柚囊宜徕Z(II)(30mg，0.13mmol)，三乙基硅烷(0.6ml，3.8mmol)和三乙胺(0.5ml，3.5mmol)的混合物中，72小時(shí)后過(guò)濾反應(yīng)混合物，減壓蒸發(fā)濾液，殘留物與二氯甲烷共沸，粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜法提純，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0∶0∶100到0∶10∶90到1∶10∶90)進(jìn)行梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(125mg)，為泡沫狀物。Rf0.10(SS7)。[α]D25-18°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，74.01；H，9.01；N，8.58。C20H28N2O；0.06CH2Cl2；0.33H2O計(jì)算值C，74.36；H，8.96；N，8.64％。
實(shí)施例345-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙烯基]-3-{N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚(a)5-溴-3-{N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚從5-溴-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚(制備例2)和N，N-二甲基丙烯酰胺，通過(guò)類似于實(shí)施例28(a)所述方法制得，為一泡沫狀物。Rf0.58(SS7)。測(cè)定值C，55.53；H，6.18；N，10.66。C18H24BrN3O；0.20CH2Cl2計(jì)算值C，55.30；H，6.22；N，10.63％。
(b)從上述產(chǎn)品(實(shí)施例34(a))和1-乙烯基環(huán)戊醇(實(shí)施例5(a))，通過(guò)類似于實(shí)施例1所述方法制得標(biāo)題化合物，為一泡沫狀物。Rf0.40(SS7)。[α]D25＋27°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，70.55；H，8.74；N，9.47。C25H35N3O2；0.125CH2Cl2；0.50H2O計(jì)算值C，70.31；H，8.51；N，9.79％。LRMSm/z410.7(M＋1)+。
用乙酸乙酯研制樣品，再?gòu)囊宜嵋阴ブ兄亟Y(jié)晶得一固體。m.p.151-152℃。測(cè)定值C，73.23；H，8.48；N，9.93.C25H35N3O2計(jì)算值C，73.31；H，8.61；N，10.23％。
實(shí)施例355-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-{N-[2-(N，N-二甲基氨基甲?；?乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚標(biāo)題化合物用下述任意一種方法制得(A)從實(shí)施例33的標(biāo)題化合物和N，N-二甲基丙烯酰胺，使用類似于實(shí)施例28(a)所述方法制得，為一泡沫狀物。Rf0.37(SS7)。[α]D25＋29°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，70.08；H，9.06；N，9.59。C25H37N3O2；0.25CH2Cl2計(jì)算值C，70.06；H，8.73；N，9.71％。
(B)從實(shí)施例34標(biāo)題化合物，通過(guò)類似于實(shí)施例2所述方法，但使用10％鈀/碳作催化劑得到，為一泡沫狀物。[α]D25＋31°(c＝0.1，CH3OH)。Rf0.35(SS7)。測(cè)定值C，69.62；H，8.75；N，9.31。C25H37N3O2；0.25CH2Cl2；0.17H2O計(jì)算值C，69.58；H，8.75；N，9.64％。
樣品從乙酸乙酯一水中重結(jié)晶，得一固體。m.p.84-85℃。測(cè)定值C，69.78；H，9.32；N，9.79。C25H37N3O2；H2O計(jì)算值C，69.89；H，9.15；N，9.78％。LRMSm/z412.0(M＋1)+。
制得其鹽酸化物，為一固體。m.p.182-183℃(CH3COCH3)。Rf0.24(SS7)。[α]D25-52°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，66.00；H，8.65；N，8.98。C25H37N3O2；HCl計(jì)算值C，65.70；H，8.49；N，9.19％。
實(shí)施例365-[2-(1-羥基環(huán)丁基)乙基]-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚(a)3-(N-芐氧羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-[2-(1-羥基環(huán)丁基)乙烯基]-1H-吲哚從3-(N-芐氧羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-溴-1H-吲哚(制備例1)和1-乙烯基環(huán)丁醇(實(shí)施例13(a))，通過(guò)類似于實(shí)施例1所述方法制得，為油狀物。Rf0.50(SS7)。測(cè)定值C，68.35；H，6.73；N，5.29.C27H30N2O3；0.67CH2Cl2計(jì)算值C，68.18；H，6.48；N，5.75％。
(b)從上述產(chǎn)品(實(shí)施例36(a))，通過(guò)類似于實(shí)施例2所述方法，但使用10％鈀/碳作催化劑制得標(biāo)題化合物，為一泡沫狀物。Rf0.11(SS4)。[α]D25-22°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，74.33；H，8.84；N，8.82。C19H26N2O；0.12CH2Cl2計(jì)算值C，74.41；H，8.57；N，9.08％。LRMSm/z299.3(M＋1)+。
實(shí)施例375-(3-氧代-1-丁基)-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
(a)3-(N-芐氧羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(3-氧代-1-丁-1-烯基)-1H-吲哚通過(guò)類似于實(shí)施例1所述方法，從3-(N-芐氧羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-溴-1H-吲哚(制備例1)和甲基乙烯基酮制得，為一泡沫狀物。Rf0.60(SS7)。[α]D25-51°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，74.16；H，6.39；N，6.92。C25H26N2O3計(jì)算值C，74.60；H，6.51；N，6.96％。
(b)從上述產(chǎn)品(實(shí)施例37(a))，通過(guò)類似于實(shí)施例2所述方法，但使用10％鈀/碳作催化劑得到標(biāo)題化合物，為一膠狀物。Rf0.15(SS7)。[α]D25-8°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，69.63；H，7.75；N，9.30。C17H22N2O；0.17CH2Cl2；0.67H2O計(jì)算值C，69.52；H，8.04；N，9.45％。
實(shí)施例385-(3-羥基-1-丁基)-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚于室溫氮?dú)夥障拢?0分鐘內(nèi)將硼氫化鈉(423mg，11mmol)分次加入到攪拌著的實(shí)施例37的標(biāo)題化合物(1.34g，5mmol)的乙醇(50ml)溶液中，繼續(xù)攪拌18小時(shí)，用2N鹽酸將所得反應(yīng)混合物的pH調(diào)至2，再用固體碳酸鈉調(diào)至8，減壓蒸發(fā)使體積減少至約一半，然后在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，分離有機(jī)相，用水洗滌并干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)得一泡沫狀物，用硅膠柱色譜法提純，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0∶0∶100到0∶10∶90到1∶10∶90到1.5∶15∶85)進(jìn)行梯度洗脫，得標(biāo)題化合物，為泡沫狀物。Rf0.10(SS7)。[α]D25-22°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，72.07；H，8.96；N，9.56。C17H24N2O；0.10CH2Cl2；0.17H2O計(jì)算值C，72.34；H，8.71；N，9.87％。
實(shí)施例395-(3-羥基-1-丁基)-3-[N-(2-甲氧乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚從實(shí)施例38的標(biāo)題化合物，通過(guò)類似于實(shí)施例24(A)(a)所述方法，使用2-甲氧乙基溴作適當(dāng)?shù)耐榛瘎┑玫綐?biāo)題化合物，為一膠狀物。Rf0.30(SS7)。[α]D25＋41°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，70.35；H，9.40；N，8.28。C20H30N2O2；0.08CH2Cl2；0.25 H2O計(jì)算值C，70.52；H，9.04；N，8.19％。
實(shí)施例403-(N-環(huán)丙基甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(3-羥基-1-丁基)-1H-吲哚從實(shí)施例38的標(biāo)題化合物，通過(guò)類似于實(shí)施例24(A)(a)所述方法，使用環(huán)丙基甲基溴作適當(dāng)?shù)耐榛瘎┲频脴?biāo)題化合物，為泡沫狀物。Rf0.40(SS7)。[α]D25＋73°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，75.26；H，9.33；N，8.22。C21H30N2O；0.50H2O計(jì)算值C，75.18；H，9.31；N，8.35％。
實(shí)施例415-(3-乙基-3-羥基-1-戊基)-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚(a)3-(N-芐氧羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(3-乙基-3-羥基-1-戊-1-烯基)-1H-吲哚通過(guò)類似于實(shí)施例1所述方法，從3-(N-芐氧羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-溴-1H-吲哚(制備例1)和3-乙基戊-1-烯-3-醇(實(shí)施例9(a))得到，為一泡沫狀物。Rf0.66(SS7)。[α]D25-27°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，75.33；H，7.29；N，5.65。C28H34N2O3計(jì)算值C，75.30；H，7.67；N，6.26％。
(b)從上述產(chǎn)品(實(shí)施例41(a))，通過(guò)類似于實(shí)施例2所述方法，但使用10％鈀/碳作催化劑，得到標(biāo)題化合物，為一泡沫狀物。Rf0.12(SS7)。[α]D25-6°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，74.51；H，9.74；N，8.51。C20H30N2O；0.50H2O計(jì)算值C，74.26；H，9.66；N，8.66％。
實(shí)施例425-(3-羥基-1-丁-1-烯基)-3-(N-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚通過(guò)類似于實(shí)施例1所述方法，使用5-溴-3-(N-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚(EP-A-0303507)和丁-3-烯-2-醇制得，為泡沫狀物。Rf0.50(SS4)。測(cè)定值C，72.85；H，8.22；N，9.17.C18H24N2O；0.17CH2Cl2計(jì)算值C，73.08；H，8.22；N，9.38％。
實(shí)施例435-(3-羥基-1-丁基)-3-(N-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚從實(shí)施例42的標(biāo)題化合物，通過(guò)類似于實(shí)施例2所述方法，但使用10％鈀/碳作催化劑制得，為泡沫狀物。Rf0.50(SS4)。測(cè)定值C，73.39；H，8.77；N，9.06。C18H26N2O；0.125CH2Cl2計(jì)算值C，73.28；H，8.91；N，9.43％。
實(shí)施例445-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙烯基]-3-(N-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚通過(guò)類似于實(shí)施例42所述方法，使用1-乙烯基環(huán)戊醇(實(shí)施例5(a))作為適當(dāng)?shù)南┲频?，為一泡沫狀物。Rf0.40(SS7)。[α]D25-21°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，70.70；H，8.19；N，7.31。C21H28N2O；0.50CH2Cl2計(jì)算值C，70.37；H，7.97；N，7.64％。LRMSm/z325(M＋1)+。
實(shí)施例455-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-(N-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚用類似實(shí)施例43的方法，由實(shí)施例44的標(biāo)題化合物制得。Rf0.40(SS7)。測(cè)定值C，73.55；H，8.90；N，8.12。C21H30N2O；0.25CH2Cl2計(jì)算值C，73.44；H，8.85；N，8.06％。
實(shí)施例465-(3-羥基-3-甲基-1-丁-1-烯基-3-(N-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚用類似實(shí)施例42的方法，用2-甲基丁-3-烯-2-醇作相應(yīng)的烯烴，得白色固體。m.p.161-161.5℃。Rf0.39(SS7)。測(cè)定值C，66.41；H，7.84；N，7.78。C19H26N2O；0.67CH2Cl2計(jì)算值C，66.49；H，7.75；N，7.88％。LRMSm/z299.2(M＋1)+。
實(shí)施例473-(2-氨基乙基)-5-(3-羥基-3-甲基-1-丁-1-烯基)-1H-吲哚(a)5-(3-羥基-3-甲基-1-丁-1-烯基)-3-(2-苯二甲酰亞氨基乙基)-1H-吲哚用類似實(shí)施例1中所述的方法，用5-溴-3-(2-苯二甲酰亞氨基乙基)-1H-吲哚(按US4252803中所述制得)和2-甲基丁-3-烯-2-醇制得，為泡沫狀物。Rf0.10(SS8)。測(cè)定值C，72.31；H，6.09；N，7.16。C23H22N2O3；0.15CH2Cl2計(jì)算值C，71.82；H，5.81；N，7.23％。
(b)氮?dú)夥障拢谑覝貙⑺想?0.5ml)的乙醇(20ml)溶液加入攪拌過(guò)的在乙醇(5ml)中的上述產(chǎn)品(實(shí)施例47(a)；0.864g，2.3mmol)中，然后將所得溶液加熱回流24小時(shí)，讓其冷卻并減壓蒸發(fā)。將殘留物溶于乙酸乙酯并將該溶液順序用10％碳酸鈉水溶液(×4)和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)得油狀物，將其與二氯甲烷共沸，將所得泡沫用柱色譜法進(jìn)行純化，使用0.880氨水∶乙醇∶二氯甲烷(1∶8∶25)作洗脫液，制得白色泡沫狀標(biāo)題化合物(250mg)。Rf0.30(SS4)。測(cè)定值C，71.52；H，8.15；N，11.06.C15H20N2O；0.10CH2Cl2計(jì)算值C，71.73；H，8.05N，11.08％。
實(shí)施例483-(2-氨基乙基)-5-(3-羥基-3-甲基-l-丁基)-1H-吲哚用類似實(shí)施例2中所述的方法，由實(shí)施例47的標(biāo)題化合物制得為白色泡沫狀物。Rf0.30(SS4)。測(cè)定值C，70.77；H，8.78；N，10.71。C15H22N2O；0.05CH2Cl2；0.25H2O計(jì)算值C，70.86；H，8.92；N，10.98％。
實(shí)施例493-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(3-氧代-1-丁-1-烯基)-1H-吲哚用類似實(shí)施例1中所述方法，使用甲基乙烯基酮作相應(yīng)烯烴制得，為泡沫狀物。Rf0.38(SS7)。[α]D25＋99°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，71.97；H，7.71；N，9.34。C18H22N2O；0.10CH2Cl2；0.50H2O計(jì)算值C，72.15；H，7.86；N，9.35％。
實(shí)施例503-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(3-氧代-1-丁基)-1H-吲哚用類似實(shí)施例2中所述的方法，但使用10％的鈀/碳作催化劑，由實(shí)施例49的標(biāo)題化合物制得，為泡沫狀物。[α]D25＋83°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，71.61；H，8.36；N，9.02.C18H24N2O；0.20CH2Cl2計(jì)算值C，71.84；H，8.16；N，9.30％。LRMSm/z285.3(M＋1)+。
實(shí)施例513-(N-甲基-2(R)-呲咯烷基甲基)-5-(3-氧代-1-戊-1-烯基)-1H-吲哚用類似實(shí)施例1中所述的方法，使用甲基乙烯基酮作相應(yīng)的烯烴制得，為泡沫狀物。Rf0.70(SS7)。[α]D25＋115°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，74.85；H，8.22；N，9.47。C19H24N2O；0.10CH2Cl2計(jì)算值C，75.24；H，7.99；N，9.19％。
實(shí)施例523-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(3-氧代-1-戊基)-1H-吲哚用類似實(shí)施例2中所述的方法，但使用10％的鈀/碳作催化劑，由實(shí)施例51的標(biāo)題化合物制得，為膠狀物。Rf0.70(SS7)。[α]D25＋105°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，73.04；H，8.66；N，8.97。C19H25N2O；0.75H2O計(jì)算值C，73.15；H，8.88；N，8.98％。
實(shí)施例535-乙?；?3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚第一步是在類似實(shí)施例1中所述方法的Heck反應(yīng)條件下進(jìn)行，但用乙基乙烯基醚作相應(yīng)的烯烴。
將中間體粗品5-(1-乙氧基乙烯基)-3-(N-甲基-2(a)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚溶于2M鹽酸中，并將所得溶液于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后用10％碳酸鈉水溶液堿化至pH9。用乙酸乙酯萃取(×3)，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)合并的萃取液，得粗產(chǎn)品，將其用柱色譜法在硅膠上純化，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(1∶12.5∶86.5)洗脫，得標(biāo)題化合物。Rf0.30(SS15)。測(cè)定值C，74.08；H，8.11；N，10.81。C16H20N2O；0.17CH2Cl2計(jì)算值C，73.73；H，7.75；N，10.71％。
實(shí)施例543-(N-甲基-4-哌啶基)-5-(3-氧代-1-戊-1-烯基)-1H-吲哚氫溴酸鹽用類似實(shí)施例42的方法，使用乙基乙烯基酮作相應(yīng)的烯烴來(lái)制備，但避免在反應(yīng)處理期間用堿水溶液處理，而是將所得反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)得到粗產(chǎn)品，然后將其純化，一般使用柱色譜法在硅膠上進(jìn)行，得標(biāo)題化合物。Rf0.70(SS4)。測(cè)定值C，58.15；H，6.60；N，7.18。C19H24N2O；HBr；0.25CH2Cl2計(jì)算值C，58.01；H，6.45；N，7.03％。
實(shí)施例553-(N-甲基-4-哌啶基)-5-(3-氧代-1-戊基)-1H-吲哚用類似實(shí)施例2中所述的方法，但使用10％的鈀/碳作催化劑，由實(shí)施例54的標(biāo)題化合物制備。用二乙基氨∶乙酸乙酯∶己烷(5∶25∶70)作洗脫液，用柱色譜法在硅膠上純化，得標(biāo)題化合物，為自由堿。Rf0.08(SS14)。測(cè)定值C，76.05；H，8.61；N，8.81。C19H26N2O；0.05CH2Cl2；0.06(C2H5)2NH計(jì)算值C，76.47；H，8.78；N，9.39％。
實(shí)施例565-(1-羥基乙基)-3-(N-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚氮?dú)夥障?，于約-70℃將1.7M叔丁基鋰的己烷溶液(8.03ml，13.65mmol)滴加到攪拌的5-溴-3-(N-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚(EP-A-0303507，1.0g，3.4mmol)的無(wú)水四氫呋喃(35ml)溶液中，在滴加期間確保反應(yīng)混合物的溫度不升高至約-50℃。于1小時(shí)期間使所得混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后再次冷至約-70℃并用滴加乙醛(0.15g，3.4mmol)的無(wú)水四氫呋喃(5ml)溶液處理。于約-70℃下再攪拌0.5小時(shí)后，用水使反應(yīng)混合物停止反應(yīng)并溫?zé)嶂潦覝?。減壓蒸發(fā)除去大部分有機(jī)溶劑，剩下的混合物在乙酸乙酯和10％氯化銨水溶液間進(jìn)行分配。分離有機(jī)相，與水相的另兩次乙酸乙酯萃取液合并，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)，得油狀物，將其用柱色譜法在硅膠上純化，用0.880氮水∶甲醇∶二氯甲烷(1∶20∶79)洗脫，得標(biāo)題化合物，無(wú)需進(jìn)一步表征就可用于下述實(shí)施例中。
實(shí)施例575-乙酰基-3-(N-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚將實(shí)施例56的標(biāo)題化合物(160mg，0.62mmol)，活性二氧化錳(1.6g)，二氯甲烷(12ml)和乙腈(3ml)的混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，那時(shí)再加入一份活性二氧化錳(0.6g)。再過(guò)4天后，過(guò)濾反應(yīng)混合物并減壓蒸發(fā)濾液。用柱色譜法在硅膠上純化殘留物，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(1∶12.5∶86.5)洗脫，得標(biāo)題化合物(35mg)。Rf0.35(SS15)。測(cè)定值C，73.30；H，7.76；N，10.65。C16H20N2O；0.17CH2Cl2計(jì)算值C，73.73；H，7.75；N，10.71％。
實(shí)施例585-(3-羥基-3-甲基-1-丁基)-3-[N-(2-甲氧乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚用類似實(shí)施例2中所述的方法，但使用10％的鈀/碳作催化劑，由實(shí)施例27的標(biāo)題化合物制得，為膠狀物。Rf0.50(SS7)。[α]D25＋64°(c＝0.1，CH3OH)。LRMSm/z345.7(M＋1)+。
實(shí)施例595-(3-羥基-3-甲基-1-丁基)-3-[N-(2-丙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚用下述兩種方法的任一種制備標(biāo)題化合物。
(A)用類似實(shí)施例2中所述的方法，但用10％的鈀/碳作催化劑，由實(shí)施例26的標(biāo)題化合物制得，為泡沫狀物。Rf0.17(SS7)。[α]D25＋24°(c＝0.1，CH3OH)。LRMSm/z329.8(M＋1)+。
(B)用類似24(A)(a)中所述的方法，但在4-二甲基氨基吡啶(0.05當(dāng)量)存在下制得，為泡沫狀物。Rf0.24(SS13)。[α]D25＋16°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，70.62；H，9.27；N，7.92。C21H32N2O；0.42CH2Cl2計(jì)算值C，70.69；H，9.09；N，7.70％。
實(shí)施例605-[2-(羥基環(huán)戊基)乙基]-3-[N-(2-羥基乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚于氮?dú)夥障?，將攪拌過(guò)的實(shí)施例33的標(biāo)題化合物(400mg，1.3mmol)，碳酸亞乙酯(124mg，1.4mmol)和二甲基甲酰胺(6ml)的混合物于100-120℃加熱48小時(shí)，使其冷卻，然后在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)相，用水洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)，得到一種油(180mg)，將其在硅膠上用柱色譜法純化，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0∶0∶100至0∶10∶90至1∶10∶90)溶劑梯度洗脫，得標(biāo)題化合物，為泡沫狀。Rf0.50(SS7)。[α]D25＋55°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，72.60；H，9.34；N，7.58。C22H32N2O2；0.50H2O計(jì)算值C，72.29；H，9.10；N，7.67％。LRMSm/z357.4(M＋1)+。
實(shí)施例615-(3-羥基-3-甲基-1-丁基)-3-[N-(2-羥基-2-甲基丙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚將攪拌過(guò)的實(shí)施例29的標(biāo)題化合物(400mg，1.4mmol)，2，2-二甲基環(huán)氧乙烷(0.19ml，2.1mmol)和三乙胺(0.51ml)的1，2-二甲氧基乙烷(10ml)溶液于氮?dú)夥障禄亓骷訜?4小時(shí)。加入再一份2，2-二甲基環(huán)氧乙烷(0.19ml，2.1mmol)和三乙胺(0.25ml)，再繼續(xù)回流加熱68小時(shí)，向反應(yīng)混合物中再加入相同量的試劑，再繼續(xù)回流加熱42小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)。將殘留物在乙酸乙酯和2M碳酸鈉水溶液之間進(jìn)行分配，然后用乙酸乙酯萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的乙酸乙酯溶液并減壓蒸發(fā)，然后用柱色譜法將殘留物在硅膠上純化，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0.1∶5∶95)洗脫，得泡沫狀標(biāo)題化合物。[α]D25＋58°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，72.88；H，9.62；N，7.54。C22H34N2O2；0.25H2O計(jì)算值C，72.79；H，9.58；N，7.72％。LRMSm/z359.5(M＋1)+。
實(shí)施例625-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-[N-(N-甲基氨基甲?；谆?-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚(a)N-甲基-2-溴乙酰胺于-10℃將α-溴代乙酰溴(12.5ml，140mmol)的二氯甲烷(17.5ml)溶液在1.5小時(shí)期間滴加到攪拌過(guò)的25/30％W/V甲胺水溶液(12.5ml)，6.25M氫氧化鈉水溶液(25ml)和二氯甲烷(105ml)的混合物中。再0.5小時(shí)后，移去冷浴，于室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。分離有機(jī)相，將其與水相的二氯甲烷萃取液合并，用飽和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。用柱色譜法在硅膠上純化殘留物，用乙酸乙酯∶己烷(0∶100至70∶30)溶劑梯度洗脫，得所需酰胺(12.5g)為泡沫狀。Rf0.45(SS17)。δ(CDCl3)2.90(3H，d)，3.92(2H，s)，6.30-6.70(1H，brs)。
用類似實(shí)施例24(A)(a)中所述方法，由上述產(chǎn)物(實(shí)施例62(a))和實(shí)施例33的標(biāo)題化合物制備本標(biāo)題化合物，為泡沫狀。Rf0.50(SS7)。[α]D25＋5°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，71.68；H，8.77；N，10.73。C23H33N3O2計(jì)算值C，72.02；H，8.67；N，10.96％。LRMSm/z384.3(M＋1)+。
實(shí)施例633-[N-(2-氨基甲?；一?-2(R)-吡咯烷基甲基]-5-(3-羥基-3-甲基-1-丁基)-1H-吲哚用類似實(shí)施例2中所述的方法，但使用10％的鈀/碳作催化劑，由實(shí)施例28的標(biāo)題化合物制得，為泡沫狀。Rf0.25(SS7)。[α]D25＋61°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，67.28；H，8.75；N，10.94。C21H31N3O2；H2O計(jì)算值C，67.17；H，8.86；N，11.19％。LRMSm/z358.2(M＋1)+。
實(shí)施例645-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-{N-[2-(N-甲基氨基甲?；?乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚(a)N-甲基丙烯酰胺將N，N-二異丙基乙胺(57.8ml，331mmol)加入攪拌過(guò)的冰冷卻的丙烯酰氯(15g，165.7mmol)的無(wú)水二氯甲烷(200ml)溶液中，接著分批加入甲胺鹽酸鹽(11.19g，165.7mmol)以保持反應(yīng)混合物的內(nèi)溫低于5℃。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓髢纱斡盟?100，然后150ml)洗滌。合并的水洗滌液用氯化鈉飽和并用二氯甲烷(×7)仔細(xì)萃取，然后合并二氯甲烷萃取液和反應(yīng)溶液，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。用柱色譜法在硅膠上純化殘留的固體，用乙酸乙酯∶己烷(0∶100至100∶0)溶劑梯度洗脫，得所需油狀酰胺。Rf0.10(SS10)。δ(CDCl3)2.88(3H，d)，5.60(1H，d)，5.95-6.30(3H，m)。
(b)用類似實(shí)施例28(a)中所述的方法，由上述產(chǎn)物(實(shí)施64(a))和實(shí)施例33的標(biāo)題化合物得到泡沫狀本標(biāo)題化合物。Rf0.40(SS7)。[α]D25＋37°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，70.81；H，8.81；N，10.17。C24H35N3O2；0.14CH2Cl2計(jì)算值C，70.71；H，8.68；N，10.26％。
實(shí)施例655-(3-羥基-3-甲基-1-丁-1-烯基)-3-{N-[2-(N-甲基氨基甲?；?乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚(a)5-溴-3-{N-(N-甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚用類似實(shí)施例28(a)中所述的方法，由制備2的產(chǎn)物和實(shí)施例64(a)的產(chǎn)物制得，為泡沫狀。Rf0.54(SS7)。[α]D25＋66°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，55.53；H，5.96；N，11.42。C17H22BrN3O計(jì)算值C，56.05；H，6.09；N，11.53％。LRMSm/z364.0(79BrM＋1)+和366.3(81BrM＋1)+。
(b)用類似實(shí)施例1中所述的方法，使用2-甲基丁-3-烯-2-醇作相應(yīng)的烯烴，由上述產(chǎn)物(實(shí)施例65(a)制得本標(biāo)題化合物，為泡沫狀。Rf0.18(SS7)。[α]D25＋43°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，67.85；H，8.56；N，10.20。C22H31N3O2；0.33CH2Cl2計(jì)算值C，67.81；H，8.06；N，10.63％。
實(shí)施例665-(3-羥基-3-甲基-1-丁基)-3-{N-[2-(N-甲基氨基甲?；?乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚用下述兩種方法的任意一種制得本標(biāo)題化合物。
(A)用類似實(shí)施例2中所述的方法，但使用10％的鈀/碳作催化劑，于30p.s.i.(2.07巴)氫壓下，由實(shí)施例65的標(biāo)題化合物制得，為泡沫狀。Rf0.35(SS7)。[α]D25＋41°(c＝0.1，CH3OH)。LRNSm/z372.2(M＋1)+。
(B)用類似實(shí)施例28(a)中所述的方法，由實(shí)施例29的標(biāo)題化合物和N-甲基丙烯酰胺(實(shí)施例64(a))制得，為泡沫狀。Rf0.05(SS13)。[α]D25＋58°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，69.91；H，8.97；N，10.61。C22H33N3O2；0.125CH2Cl2計(jì)算值C，69.54；H，8.77；N，11.00％。LRMSm/z372.3(M＋1)+。
實(shí)施例675-(3-羥基-3-甲基-1-丁-1-烯基)-3-{N-[2-(N，N-二甲基氨基甲?；?乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚用類似實(shí)施例1中所述的方法，由實(shí)施例34(a)的產(chǎn)物和2-甲基丁-3-烯-2-醇制得，為泡沫狀。Rf0.37(SS7)。[α]D25＋21°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，70.68；H，8.66；N，10.38。C23H33N3O2；0.11CH2Cl2計(jì)算值C，70.65；H，8.52；N，10.69％。
實(shí)施例685-(3-羥基-3-甲基-1-丁基)-3-{N-[2-(N，N-二甲基氨基甲?；?乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚用下述兩種方法的任一種制得標(biāo)題化合物。
(A)用類似實(shí)施例2中所述的方法，使用10％的鈀/碳作催化劑，由實(shí)施例67的標(biāo)題化合物制得，為泡沫狀。Rf0.39(SS7)。[α]D25＋12°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，68.09；H，9.21；N，10.38。C23H35N3O2；0.10CH2Cl2；0.67H2O計(jì)算值C，68.33；H，9.04；N，10.35％。
(B)用類似實(shí)施例28(a)中所述的方法，由實(shí)施例29的標(biāo)題化合物和N，N-二甲基丙烯酰胺制得，為泡沫狀。[α]D25＋41°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，69.62；H，8.98；N，10.26。C23H35N3O2；0.70H2O計(jì)算值C，69.37；H，9.22；N，10.55％。LRMSm/z384.3(M＋1)+。
實(shí)施例693-{N-[2-(N，N-二甲基氨基甲?；?乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-5-(3-氧代-1-丁-1-烯基)-1H-吲哚用類似實(shí)施例1中所述的方法，由實(shí)施例34(a)的產(chǎn)物和甲基乙烯基酮制得，為膠狀物。Rf0.50(SS7)。[α]D25＋42°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，68.80；H，8.09；N，11.04。C22H29N3O2；0.10CH2Cl2；0.50H2O計(jì)算值C，68.95；H，7.91；N，10.92％。
實(shí)施例703-{N-[2-(N，N-二甲基氨基甲?；?乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-5-(3-氧代-1-丁基)-1H-吲哚用類似實(shí)施例2中所述的方法，但使用10％的鈀/碳作催化劑，由實(shí)施例69的標(biāo)題化合物制得，為膠狀物。Rf0.35(SS7)。[α]D25＋82°(c＝0.1，CH3OH)。LRMSm/z370.6(M＋1)+。
實(shí)施例715-(3-羥基-1-丁基)-3-{N-[2-(N，N-二甲基氨基甲?；?乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚用類似實(shí)施例38中所述的方法，由實(shí)施例70的標(biāo)題化合物制得，為泡沫狀物。Rf0.28(SS7)。[α]D25＋51°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，69.12；H，9.34；N，10.93。C22H33N3O2；0.67H2O計(jì)算值C，68.90；H，9.02；N，10.96％。LRMSm/z372.2(M＋1)+。
實(shí)施例725-(3-羥基-3-甲基-1-丁基)-3-{N-[2-(N，N-二甲基氨基甲?；?-1-丙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚氮?dú)夥障拢瑢嚢柽^(guò)的實(shí)施例29的標(biāo)題化合物(400mg，1.4mmol)和N，N-二甲基甲基丙烯酰胺(174mg，1.5mmol)的吡啶(2ml)溶液回流加熱61小時(shí)，然后向反應(yīng)混合物中再加N，N-二甲基甲基丙烯酰胺(315mg，2.8mmol)。再回流91小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋冷的反應(yīng)混合物，然后用2M碳酸鈉水溶液洗滌兩次。用乙酸乙酯萃取合并的水洗滌液，然后干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)溶液并減壓蒸發(fā)。用柱色譜法在硅膠上純化殘留物，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0.5∶5∶95)洗脫，得到標(biāo)題化合物為單一的非對(duì)映異構(gòu)體。[α]D25＋50°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，70.59；H，9.02；N，9.94。C24H37N3O2；0.15CH2Cl2計(jì)算值C，70.35；H，9.12；N，10.19％。LRMSm/z400.3(M＋1)+。
實(shí)施例735-(3-羥基-3-甲基-1-丁基)-3-{N-[2-(N-甲基氨基甲?；?-1-丙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚用類似實(shí)施例72中所述的方法，由實(shí)施例29的標(biāo)題化合物和N-甲基甲基丙烯酰胺制得，為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，用色譜法在硅膠上分離，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0∶1∶5∶95)洗脫。非對(duì)映異構(gòu)體A泡沫.Rf0.39(SS7)。[α]D25＋55°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，68.97；H，9.04；N，10.12。C23H35N3O2；0.225CH2Cl2計(jì)算值C，68.93；H，8.83；N，10.38％。LRMSm/z386.3(M＋1)+。非對(duì)映異構(gòu)體B泡沫.Rf0.32(SS7)。[α]D25＋6°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，68.70；H，9.00；N，10.12。C23H35N3O2；0.25CH2Cl2計(jì)算值C，68.65；H，8.80；N，10.33％。
實(shí)施例745-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-[N-(2-嗎啉代羰基乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚用類似實(shí)施例28(a)中所述的方法，由實(shí)施例33的標(biāo)題化合物和N-丙烯酰嗎啉制得，為泡沫狀物。Rf0.46(SS7)。[α]D25＋24°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，67.91；H，8.72；N，8.57。C27H39N3O3；0.33CH2Cl2；0.10H2O計(jì)算值C，68.17；H，8.34；N，8.73％。LRMSm/z454.3(M＋1)+。
實(shí)施例755-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-{N-[2-(N-2-甲氧基乙基氨基甲?；?乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚
(a)N-(2-甲氧乙基)丙烯酰胺氮?dú)夥障?，將N，N-二異丙基乙胺(3.21g，25mmol)加入攪拌過(guò)，冰冷卻的烯丙酰氯(2.25g，25mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中，兩分鐘后，1小時(shí)期間接著滴加入2-甲氧基乙胺(1.92g，25.6mmol)。移去冷浴，然后于室溫下將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)并用水洗滌兩次。用氯化鈉飽和合并的水洗滌液，用二氯甲烷仔細(xì)萃取。合并全部的二氯甲烷溶液，用2M碳酸鈉水溶液洗滌兩次，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。用柱色譜法在硅膠上純化殘留物，用乙醇∶二氯甲烷(0∶100至5∶95)溶劑梯度洗脫，得到所需油狀酰胺。Rf0.63(SS7)。測(cè)定值C，54.97；H，9.24；N，10.68。C6H11NO2；0.10H2O計(jì)算值C，55.04；H，8.62；N，10.70％。LRMSm/z130.4(M＋1)+。
(b)用類似實(shí)施例28(a)中所述的方法，由實(shí)施例33的標(biāo)題化合物和上述產(chǎn)物(實(shí)施例75(a))制得本標(biāo)題化合物，為泡沫狀。Rf0.44(SS7)。[α]D25＋42°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，68.59；H，9.02；N，9.11。C26H39N3O3；H2O計(jì)算值C，68.61；H，8.96；N，9.23％。LRMSm/z442.4(M＋1)+。
實(shí)施例763-{N-[2-(N-2-芐氧基乙基氨基甲?；?乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-5-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-1H-吲哚(a)N-(2-芐氧乙基)乙酰胺氮?dú)夥障?，于室溫將N-乙?；掖及?10.0g，6.79ml，97mmol)在無(wú)水四氫呋喃(100ml)和二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中的溶液加入攪拌過(guò)的80％氫化鈉在油中的分散體(2.90g，97mmol)在無(wú)水四氫呋喃(140ml)中的懸浮液。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物加熱至40-50℃，然后，再0.5小時(shí)后冷至冰浴溫度。接著，加入芐基溴(13.8ml，116mmol)并將所得懸浮液于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后用水(400ml)細(xì)心地中止反應(yīng)。用乙酸乙酯(2×300ml)萃取所得混合物，用水(200ml)洗滌合并的萃取液，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。將所得殘留物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，用水洗滌有機(jī)相三次，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。用柱色譜在硅膠上純化粗產(chǎn)物，用甲醇∶乙酸乙酯(0∶100至10∶90)溶劑梯度洗脫，得所需產(chǎn)物(7.8g)，為油狀物。Rf0.21(SS17)。LRMSm/z194.3(M＋1)+。
(b)2-芐氧基乙胺將6M鹽酸(60ml)加入攪拌過(guò)的上述產(chǎn)物(實(shí)施例76(a)；7.80g，40mmol)的甲醇(125ml)溶液中，將所得混合物加熱回流48小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配，用2M氫氧化鈉水溶液將分離出的水相的pH調(diào)至中性。用乙酸乙酯仔細(xì)萃取水相，干燥(Na2SO4)合并的萃取液并減壓蒸發(fā)，得到所需的油狀胺。Rf0.16(SS7)。LRMSm/z152.4(M＋1)+。
(c)N-丙烯酰-2-芐氧基乙胺用類似實(shí)施例75(a)中所述的方法，由上述產(chǎn)物(實(shí)施例76(b))和烯丙酰氯制得，為油狀物。Rf0.68(SS7)。測(cè)定值C，68.94；H，7.13；N，6.42。C12H15NO2；0.06CH2Cl2計(jì)算值C，68.83；H，7.24；N，6.65％。LRMSm/z206.1(M＋1)+。
(d)用類似實(shí)施例28(a)中所述的方法，由實(shí)施例33的標(biāo)題化合物和上述產(chǎn)物(實(shí)施例76(c))制得本標(biāo)題化合物，為泡沫狀。Rf0.42(SS7)。[α]D25＋30°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，73.23；H，8.36；N，7.99。C32H43N3O3；0.10CH2Cl2計(jì)算值C，73.26；H，8.27；N，7.98％。LRMSm/z519.0(M＋1)+。
實(shí)施例775-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-{N-[2-(N-2-羥基乙基氨基甲?；?乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚用類似實(shí)施例2中所述的方法，但使用10％的鈀/碳作催化劑，由實(shí)施例76的標(biāo)題化合物制得，為泡沫狀。Rf0.19(SS7)。[α]D25＋41°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，67.50；H，8.40；N，8.96。C25H37N3O3；0.17CH2Cl2計(jì)算值C，67.05；H，8.46；N，9.32％.LRMSm/z428.8(M＋1)+。
實(shí)施例785-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-{N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基]氨基甲?；?乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚(a)N-芐氧羰基甘氨酸二甲基甲酰胺用類似實(shí)施例81(b)中所述的“肽偶聯(lián)方法”，由N-芐氧羰基甘氨酸和鹽酸二甲胺制得，為油狀物。Rf0.35(SS20)。測(cè)定值C，60.76；H，6.93；N，11.62。C12H16N2O3計(jì)算值C，61.00；H，6.83；N，11.86％。LRNSm/z237.0(M＋1)+。
(b)甘氨酸二甲基甲酰胺用類似實(shí)施例2中所述的方法，但使用10％的鈀/碳作催化劑，由上述產(chǎn)物(實(shí)施例78(a))制得，為油狀物。Rf0.21(SS7)。LRMSm/z103.1(M＋1)+。HRMSm/z103.08710。
(c)N-丙烯酰甘氨酸二甲基甲酰胺用類似實(shí)施例75(a)中所述的方法，由上述產(chǎn)物(實(shí)施例78(b))和烯丙酰氯制得，為固體。m.p.74-75℃。Rf0.61(SS7)。測(cè)定值C，53.84；H，7.86；N，17.58。C7H12N2O2計(jì)算值C，53.83；H，7.74；N，17.94％。LRMSm/z157.2(M＋1)+。
(d)用類似實(shí)施例28(a)中所述的方法，由上述產(chǎn)物(實(shí)施例78(c))和實(shí)施例33的標(biāo)題化合物制得本標(biāo)題化合物，為泡沫狀。Rf0.21(SS7)。[α]D25＋40°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，65.44；H，8.42；N，10.78。C27H40N4O3；0.33CH2Cl20.50H2O計(jì)算值C，65.16；H，8.33；N，11.13％。LRMSm/z469.7(M＋1)+。
實(shí)施例795-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-{N-(2-(N-[2-(N，N-二甲基氨基甲?；?乙基]氨基甲?；?乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚(a)N-芐氧羰基-B-丙氨酸二甲基甲酰胺用類似實(shí)施例81(b)的方法，由N-芐氧羰基-B-丙氨酸和鹽酸二甲胺制備，為油狀物。Rf0.51(SS7)。LRMSm/z251.3(M＋1)+。
(b)B-丙氨酸二甲基甲酰胺用類似實(shí)施例2中所述的方法，但使用10％的鈀/碳作催化劑，由上述產(chǎn)物(實(shí)施例79(a))制得，為油狀。Rf0.10(SS7)。LRMSm/z117.0(M＋1)+。
(c)N-丙烯酰-B-丙氨酸二甲基甲酰胺用類似實(shí)施例75(a)中所述的方法，由上述產(chǎn)物(實(shí)施例79(b))和烯丙酰氯制備，為固體。m.p.79-80.5℃。Rf0.46(SS7)。測(cè)定值C，55.42；H，8.29；N，16.04。C8H14N2O2；0.20H2O計(jì)算值C，55.28；H，8.35；N，16.12％。LRMSm/z171.4(M＋1)+。
(d)用類似實(shí)施例28(a)中所述的方法，由上述產(chǎn)物(實(shí)施例79(c))和實(shí)施例33的標(biāo)題化合物制得本標(biāo)題化合物，為泡沫狀。Rf0.16(SS7)。[α]D25＋44°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，67.35；H，8.35；N，11.00。C28H42N4O3；0.33CH2Cl2計(jì)算值C，67.74；H，8.45；N，11.03％。LRMSm/z483.2(M＋1)+。
實(shí)施例803-[N-(3-芐氧羰基-1-丙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-5-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-1H-吲哚(a)4-溴丁酸芐酯氮?dú)夥障?，?0％氫化鈉在油中的分散體(0.18g，5.9mmol)滴加到攪拌過(guò)的芐醇(0.64g，5.9mmol)的無(wú)水四氫呋喃(10ml)溶液中。于室溫再過(guò)1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷至-70℃并滴加入4-溴丁酰氯(1.0g，5.4mmol)的無(wú)水四氫呋喃(3ml)溶液。0.5小時(shí)后，移去冷浴，于室溫下用5％氯化銨水溶液(20ml)使反應(yīng)混合物停止反應(yīng)，然后用二氯甲烷(3×20ml)萃取。用飽和鹽水洗滌合并的萃取液，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)，然后用柱色譜法在硅膠上純化殘留物，用二氯甲烷洗脫，得所需的酯，呈膠狀。Rf0.60(SS16)。
(b)用類似實(shí)施例24(A)(a)中所述的方法，由上述產(chǎn)物(實(shí)施例80(a))和實(shí)施例33的標(biāo)題化合物制得膠狀本標(biāo)題化合物。Rf0.50(SS7)。[α]D25＋8°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，74.62；H，8.11；N，5.43。C31H40N2O3；0.83CH2Cl2；0.25H2O計(jì)算值C，74.63；H，8.19；N，5.60％。
實(shí)施例815-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-{N-[3-(N-甲基氨基甲?；?-1-丙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚(a)5-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-[N-(3-羧基-1-丙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚用類似實(shí)施例2中所述的方法，但使用10％的鈀/碳作催化劑，由實(shí)施例80的標(biāo)題化合物制得，為泡沫狀。Rf0.15(SS7)。[α]D25-49°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，66.41；H，8.43；N，6.38。C24H34N2O3；0.50CH2Cl2計(jì)算值C，66.72；H，8.00；N，6.35％。LRMSm/z381.2(M＋1－H2O)+。
(b)將上述產(chǎn)物(實(shí)施例81(a))；200mg，0.05mmol)鹽酸二甲胺(37mg，0.55mmol)，1-羥基苯并三唑(68mg，0.5mmol)，1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳化二亞胺鹽酸鹽(125mg，0.65mmol)和N-甲基嗎啉(0.19ml，1.7mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液于氮?dú)夥障拢?-5℃攪拌1小時(shí)，然后于室溫再攪拌24小時(shí)。用冰浴再冷卻反應(yīng)混合物并再加一份1-羥基苯并三唑(68mg，0.5mmol)，1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳化二亞胺鹽酸鹽(100mg，0.52mmol)和N-甲基嗎啉(0.2ml)。再過(guò)0.5小時(shí)后，再加一份甲胺鹽酸鹽(100mg，1.5mmol)，于0-5℃再繼續(xù)攪拌2小時(shí)，然后于室溫再攪拌70小時(shí)。用水和飽和鹽水洗滌所得反應(yīng)混合物，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)，然后用柱色譜法在硅膠上純化殘留物，先用二氯甲烷洗脫，然后用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0∶10∶90至1∶10∶90至2∶20∶80)溶劑梯度洗脫，得泡沫狀標(biāo)題化合物。Rf0.15(SS7)。[α]D25＋22°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，68.66；H，8.54；N，9.61。C25H37N3O2；0.17CH2Cl2；0.75H2O計(jì)算值C，68.81；H，8.91；N，9.58％。LRMSm/z412.7(M＋1)+。
實(shí)施例825-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-{N-[4-(N-甲基氨基甲酰基)-1-丁基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚(a)N-甲基-5-溴代戊酰胺用類似實(shí)施例81(b)中所述的方法，由5-溴戊酸和鹽酸甲胺制得，為油狀物。Rf0.35(SS17)。測(cè)定值C，36.61；H，6.58；N，6.82.C6H12BrNO計(jì)算值C，37.13；H，6.23；N，7.22％。
(b)用類似實(shí)施例24(A)(a)中所述的方法，由上述產(chǎn)物(實(shí)施例82(a))和實(shí)施例33的標(biāo)題化合物制得本標(biāo)題化合物，為泡沫狀。Rf0.15(SS7)。[α]D25＋41°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，71.18；H，9.23；N，9.57。C26H39N3O2；0.67H2O計(jì)算值C，71.35；H，9.29；N，9.60％。LRMSm/z425.8(M)+。
實(shí)施例835-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-{N-[5-(N-甲基氨基甲?；?-1-戊基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚(a)N-甲基-6-碘代己酰胺用類似實(shí)施例81(b)中所述的方法，由6-碘代己酸和鹽酸甲胺制得，為泡沫狀。Rf0.30(SS17)。測(cè)定值C，33.84；H，5.47；N，5.35。C7H14TNO；0.10CH3CO2CH2CH3計(jì)算值C，33.67；H，5.65；N，5.31％。LRMSm/z256.1(M＋1)+。
(b)用類似實(shí)施例24(A)(a)中所述的方法，由上述產(chǎn)物(實(shí)施例83(a))和實(shí)施例33的標(biāo)題化合物制備本標(biāo)題化合物，為泡沫狀物。Rf0.10(SS7)。[α]D25＋32°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，71.31；H，9.82；N，9.24。C27H41N3O2；0.75H2O計(jì)算值C，71.56；H，9.45；N，9.27％。LRMSm/z440.4(M＋1)+。
實(shí)施例845-(3-羥基-3-甲基-1-丁基)-3-{N-[5-(N-甲基氨基甲?；?-1-戊基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚用類似實(shí)施例24(A)(a)中所述的方法，由實(shí)施例83(a)的產(chǎn)物和實(shí)施例29的標(biāo)題化合物制得，為泡沫狀物。Rf0.30(SS7)。[α]D25＋51°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，69.12；H，9.76；N，9.53。C25H39N3O2；0.10CH2Cl2；0.75H2O計(jì)算值C，69.21；H，9.42；N，9.65％。LRMSm/z414.6(M＋1)+。
實(shí)施例855-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-[N-(2-氨磺酰乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚用類似實(shí)施例28(a)中所述的方法，但用二甲基甲酰胺作溶劑由實(shí)施例33的標(biāo)題化合物和乙烯基氨磺酰制得，為泡沫狀物。Rf0.40(SS7)。[α]D25＋49°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，61.38；H，8.16；N，9.60。C22H33N3O3S；0.17CH2Cl2計(jì)算值C，61.38；H，7.75；N，9.69％。LRMSm/z420.1(M＋1)+。
實(shí)施例865-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-{N-[2-(N-甲基氨磺酰)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚用類似實(shí)施例28(a)中所述的方法，由實(shí)施例33的標(biāo)題化合物和N-甲基乙烯基氨磺酰(WO-A-92/06937 )制得，為泡沫狀物。Rf0.49(SS7)。[α]D25＋38°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，62.47；H，8.11；N，9.29。C23H35N3O3S；0.05CH2Cl2；0.25H2O計(jì)算值C，62.57；H，8.11；N，9.49％。LRMSm/z434.7(M＋1)+。
實(shí)施例875-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-{N-[2-(N，N-二甲基氨磺酰)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚用類似實(shí)施例28(a)中所述的方法，由實(shí)施例33的標(biāo)題化合物和N，N-二甲基乙烯基氨磺酰(WO-A-92/06973)制得，為固體。m.p.118.5-119.5℃。Rf0.91(SS7)。[α]D25＋31°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，64.03；H，8.57；N，9.30。C24H37N3O3S計(jì)算值C，64.39；H，8.33；N，9.39％。LRMSm/z448.3(M＋1)+。
實(shí)施例883-[N-(2-氨乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-5-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-1H-吲哚(a)5-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-[N-(2-苯二甲酰亞氨基乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚用類似實(shí)施例24(A)(a)中所述的方法，但用無(wú)水碳酸鉀作堿和乙腈作溶劑，由實(shí)施例33的標(biāo)題化合物和N-(2-溴乙基)苯二甲酰亞胺制得，為泡沫狀物。Rf0.48(SS7)。[α]D25＋25°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，69.10；H，6.75；N.7.47。C30H35N3O3；0.50CH2Cl2；0.10H2O計(jì)算值C，69.12；H，6.88；N，7.93％。LRMSm/z486.3(M＋1)+。
(b)用類似實(shí)施例47(b)中所述的方法，由上述產(chǎn)物(實(shí)施例88(a))和水合肼制得標(biāo)題化合物，為泡沫狀物。Rf0.19(SS4)。[α]D25＋48°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，72.42；H，9.07；N，11.14。C22H33N3O；0.03CH2Cl2；0.50H2O計(jì)算值C，72.11；H，9.35；N，11.45％。LRNSm/z356.5(M＋1)+。
實(shí)施例893-[N-(2-乙酰氨乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-5-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-1H-吲哚氮?dú)夥障?，?40℃將三乙胺(86μl，0.62mmol)，然后將乙酸酐(58μl，0.62mmol)加到攪拌過(guò)的實(shí)施例88的標(biāo)題化合物(200mg，0.56mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。移去冷浴，2小時(shí)后將反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水中分配。用水洗滌有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)，得泡沫狀物，將其用柱色譜法在硅膠上純化，先用二氯甲烷洗脫，然后用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0∶5∶95至1∶10∶90)；溶劑梯度洗脫，得泡沫狀標(biāo)題化合物(180mg)。Rf0.19(SS7)。[α]D25＋46°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，70.59；H，8.49；N，10.40。C24H35N3O2；0.10CH2Cl2；0.50H2O計(jì)算值C，70.87；H，8.93；N，10.29％。LRMSm/z397.9(M＋1)+。
實(shí)施例905-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-[N-(2-甲基氨磺酰乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚用類似實(shí)施例89的方法，但使用甲磺酰氯作親電子試劑，加入時(shí)溫度-78℃，然后于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，由實(shí)施例88的標(biāo)題化合物制得，為泡沫狀物。測(cè)定值C，59.88；H，7.87；N，9.51。C23H35N3O2S；0.25CH2Cl2；0.50H2O計(jì)算值C，60.19；H，7.92；N，9.06％。LRMSm/z433.7(M＋1)+。
實(shí)施例915-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-[N-(2-硫酰氨基乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚氮?dú)夥障?，將攪拌過(guò)的實(shí)施例88的標(biāo)題化合物(200mg，0.56mmol)和硫酰胺(270mg，2.8mmol)的1，4-二噁烷(5ml)溶液加熱回流1.5小時(shí)。減壓除去溶劑，殘留物在二氯甲烷和水之間進(jìn)行分配。干燥(Na2SO4)有機(jī)相并減壓蒸發(fā)，得一種油，將其用柱色譜法在硅膠上純化，先用二氯甲烷洗脫，然后用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0∶1∶99至1∶10∶90)溶劑梯度洗脫，得泡沫狀標(biāo)題化合物。Rf0.25(SS7)。[α]D25＋57°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，60.43；H，7.91；N，11.75。C22H34N4O3S；0.40CH3CH2OH計(jì)算值C，60.44；H，8.09；N，12.37％。LRMSm/z435.4(M＋1)+。
實(shí)施例925-(3-羥基-3，4-二甲基-1-戊基)-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚(a)3，4-二甲基戊-1-烯-3醇用3-甲基丁-2-酮作相應(yīng)的酮，用類似實(shí)施例5(a)中所述的方法制得，為油狀物。用柱色譜法在硅膠上純化其粗產(chǎn)物，用正戊烷洗脫，得所需的醇，是與正戊烷1∶1的混合物，就這樣將其用于下-步驟。Rf0.50(SS10)。δ(CDCl3)0.82-1.00(12H，m)，1.15-1.38(9H，m)，1.65-1.90(1H，m)，5.08-5.25(2H，dd)，5.88-5.98(1H，dd)。
(b)3-(N-芐氧羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(3-羥基-3，4-二甲基-1-戊-1-烯基)-1H-吲哚用類似實(shí)施例1中所述的方法，由上述產(chǎn)物(實(shí)施例92(a))和制備1的標(biāo)題化合物制備，為泡沫狀。Rf0.70(SS7)。測(cè)定值C，74.96；H，7.48；N，6.01。C28H34N2O3；0.05CH2Cl2計(jì)算值C，74.73；H，7.62；N，6.21％。
(c)用類似實(shí)施例2中所述的方法，但使用10％的鈀/碳作催化劑，由上述產(chǎn)物(實(shí)施例92(b))制得泡沫狀本標(biāo)題化合物。Rf0.10(SS7)。[α]D25-19°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，73.66；H，9.52；N，8.32。C20H30N2O；0.10CH2Cl2；0.25H2O計(jì)算值C，73.72；H，9.45；N，8.56％。LRMSm/z315.3(M＋1)+。
實(shí)施例935-(3-環(huán)戊基-3-氧代-1-丙基)-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚(a)N-環(huán)戊基羰基-N，O-二甲基羥胺于氮?dú)夥障?，室溫，將草酰?7.5ml，85mmol)滴加到攪拌過(guò)的環(huán)戊基甲酸(4.56g，40mmol)和二甲基甲酰胺(2滴)的二氯甲烷(20ml)溶液中。2小時(shí)后，減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物，用二氯甲烷共沸除去殘留的草酰氯。將所得的油溶于二氯甲烷(50ml)，并將N，O-二甲基羥胺(4.3g，44mmol)分幾份加入攪拌過(guò)的溶液中。用冰浴冷卻所得混合物，加入吡啶(7.1ml，88mmol)，移去冷浴并繼續(xù)攪拌18小時(shí)。然后用二氯甲烷(50ml)稀釋反應(yīng)混合物，用5％檸檬酸水溶液(2×)和飽和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。用色譜法在硅膠上純化殘留物，用甲烷∶二氯甲烷(0∶100至2∶98)溶劑梯度洗脫，得所需油狀胺。Rf0.50(SS18)。測(cè)定值C，59.28；H，9.74；N，8.81。C8H15NO2；0.25H2O計(jì)算值C，59.41；H，9.66；N，8.66％。
(b)環(huán)戊基乙烯基酮用類似實(shí)施例5(a)中所述的方法，由上述產(chǎn)物(實(shí)施例93(a))和溴化乙烯基鎂制得(用二氯甲烷作溶劑)，為油狀物。Rf0.60(SS16)。
(c)3-(N-芐氧羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(3-環(huán)戊基-1-丙-1-烯基)-1H-吲哚用類似實(shí)施例1中所述的方法，由上述產(chǎn)物(實(shí)施例93(b))和制備1的標(biāo)題化合物制得，為泡沫狀物。Rf0.50(SS19)。[α]D25-44°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，75.18；H，7.06；N，5.83。C29H32N2O3；0.10CH2Cl2計(jì)算值C，75.15；H，6.98；N，6.02％。LRMSm/z457.2(M＋1)+。
(d)用類似實(shí)施例2中所述的方法，但用10％的鈀/碳作催化劑，由上述產(chǎn)物(實(shí)施例93(c))制得泡沫狀本標(biāo)題化合物。Rf0.20(SS7)。測(cè)定值C，74.65；H，8.40；N，8.20。C21H28N2O；0.20CH2Cl2計(jì)算值C，74.57；H，8.38；N，8.21％。LRMSm/z325.2(M＋1)+。
實(shí)施例945-(3-環(huán)戊基-3-羥基-1-丙基-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚用類似實(shí)施例38中所述的方法，由實(shí)施例93的標(biāo)題化合物制得本標(biāo)題化合物，為泡沫狀。Rf0.10(SS7)。[α]D25-19°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，74.71；H，9.21；N，8.33。C21H30N2O；0.67H2O計(jì)算值C，74.51；H，9.33；N，8.38％。LRMSm/z327.3(M＋1)+。
實(shí)施例955-(3-羥基-3-三氟甲基-1-丁基)-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚(a)2-三氟甲基丁-3-烯-2-醇用類似實(shí)施例5(a)中所述的方法，由1，1，1-三氟丙酮和溴化乙烯基鎂制得(用四氫呋喃作溶劑)，為油狀物(產(chǎn)物∶四氫呋喃(30∶70))。δ(CDCl3)1.42(3H，s)，1.78-1.95(4.7H，m)，2.42(1H，s)，3.65-3.80(4.7H，m)，5.38(1H，d)，5.55(1H，d)，5.95-6.18(1H，dd)。
(b)3-N-(芐氧羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(3-羥基-3-三氟甲基-1-丁-1-烯基)-1H-吲哚用類似實(shí)施例1中所述的方法，由上述產(chǎn)物(實(shí)施例95(a))和制備1的標(biāo)題化合物制得，為泡沫狀物。Rf0.75(SS7)。[α]D25-14°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，64.36；H，5.65；N，5.59.C26H27F3N2O3；0.10CH2Cl2計(jì)算值C，64.37；H，5.77；N，5.75％。
(c)用類似實(shí)施例2中所述的方法，但用10％的鈀/碳作催化劑，由上述產(chǎn)物(實(shí)施例95(b))制得本標(biāo)題化合物，為泡沫狀。Rf0.08(SS7)。[α]25D-24°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，61.46；H，6.48；N，7.83。C18H23F3N2O；0.10CH2Cl2；0.25H2O計(jì)算值C，61.52；H，6.76；N，7.93％。LRMSm/z341.2(M＋1)+。
實(shí)施例965-(3-羥基-3-三氟甲基-1-丁-1-烯基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚用類似實(shí)施例1中所述的方法，由實(shí)施例95(a)的產(chǎn)物和5-溴-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚(WO-A-92/06973)制得，為泡沫狀。Rf0.15(SS7)。測(cè)定值C，60.50；H，6.61；N，7.61。C19H23F3N2O；0.125CH2Cl2計(jì)算值C，60.29；H，6.68；N，7.35％。LRMSm/z353.2(M＋1)+。
實(shí)施例975-(3-羥基-3-三氟甲基-1-丁基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚用類似實(shí)施例2中所述的方法，但用10％的鈀/碳作催化劑，由實(shí)施例96的標(biāo)題化合物制得，為泡沫狀。Rf0.40(SS7)。測(cè)定值C，59.55；H，6.86；N，7.10。C19H25F3N2O；0.17CH2Cl2；H2O計(jì)算值C，59.55；H，7.13；N，7.25％。LRMSm/z355.0(M＋1)+。
實(shí)施例985-(3-羥基-3-三氟甲基-1-丁-1-烯基)-3-{N-[2-(N-甲基氨基甲?；?乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚用類似實(shí)施例1中所述的方法，由實(shí)施例95(a)和實(shí)施例65(a)的產(chǎn)物制得，為泡沫狀。Rf0.15(SS 7)。測(cè)定值C，60.51；H，6.81；N，9.34。C22H28F3N3O2；0.10CH2Cl2；0.50H2O計(jì)算值C，60.19；H，6.67；N，9.53％。LRMSm/z424.5(M＋1)+。
實(shí)施例995-(3-羥基-3-三氟甲基-1-丁基)-3-{N-[2-(N-甲基氨基甲?；?乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚用類似實(shí)施例2中所述的方法，但用10％的鈀/碳作催化劑，由實(shí)施例98的標(biāo)題化合物制得，為泡沫狀。Rf0.45(SS7)。[α]D25＋39°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，59.07；H，7.16；N，9.21。C22H30F3N3O2；0.05CH2Cl2；H2O計(jì)算值C，59.15；H，7.22；N，9.39％。LRMSm/z426.4(M＋1)+
實(shí)施例1005-[2-(3-羥基-3-四氫呋喃基)乙烯基]-3-{N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚(a)3-羥基-3-乙烯基四氫呋喃用類似實(shí)施例5(a)中所述的方法，由四氫呋喃-3-酮(J.Org.Chem.，1989，54，1249)和溴化乙烯基鎂制得，為油狀物。Rf0.45(SS7)。δ(CDCl3)1.90(1H，brs)，1.92-2.20(2H，m)，3.62-3.78(2H，m)，3.92-4.10(2H，m)，5.20(1H，d)，5.44(1H，d)，5.95-6.08(1H，dd)。HRMSm/z114.068。
(b)用類似實(shí)施例1中所述的方法，由上述產(chǎn)物(實(shí)施例100(a))和實(shí)施例34(a)的產(chǎn)物制得泡沫狀本標(biāo)題化合物。Rf0.26(SS7)。[α]D25＋33°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，64.18；H，7.92；N，9.06。C24H33N3O3；0.05CH2Cl2；0.10H2O計(jì)算值C，64.08；H，7.51；N，9.13％。LRMSm/z412.0(M＋1)+。
實(shí)施例1015-[2-(3-羥基-3-四氫呋喃基)乙基]-3-{N-[2-(N，N-二甲基氨基甲?；?乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚用類似實(shí)施例2中所述的方法，但用10％的鈀/碳作催化劑，由實(shí)施例100的標(biāo)題化合物制得，為泡沫狀物。Rf0.16(SS7)。[α]D25＋42°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，67.20；H，9.18；N，9.41。C24H35N3O3；0.10CH3CH2OH；0.90H2O計(jì)算值C，66.91；H，8.67；N，9.67％。LRMSm/z414.47(M＋1)+。
實(shí)施例1025-(3-羥基-3-甲基-1-丁基)-3-(N-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚用類似實(shí)施例2中所述的方法，但用10％的鈀/碳作催化劑，由實(shí)施例46的標(biāo)題化合物制得，為固體。m.p.144-145℃。Rf0.32(SS7)。測(cè)定值C，74.57；H，9.61；N，8.98。C19H28N2O；0.12CH3CH2OH計(jì)算值C，74.68；H，9.46；N，9.16％。LRMSm/z301.2(M＋1)+。
實(shí)施例1035-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-[4-(1，2，5，6-四氫吡啶基)]-1H-吲哚(a)5-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙烯基]-1H-吲哚用類似實(shí)施例1中所述的方法，由實(shí)施例5(a)的產(chǎn)物和5-溴吲哚制得，為固體。Rf0.57(SS7)。測(cè)定值C，78.42；H，7.24；N，5.51。C15H17NO；0.13H2O計(jì)算值C，78.41；H，7.58；N，6.09％。LRMSm/z210.1(M＋1－H2O)+。
(b)5-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-1H-吲哚用類似實(shí)施例2中所述的方法，但使用10％的鈀/碳作催化劑，并用N，N-甲基乙酰胺∶乙醇之比為1∶10的混合物作溶劑，由上述產(chǎn)物(實(shí)施例103(a))制得，為固體。m.p.117-118℃。Rf0.67(SS7)。測(cè)定值C，77.93；H，8.44；N，5.58。C15H19NO；0.10H2O計(jì)算值C，77.95；H，8.37；N，6.06％。LRMSm/z212(M＋1－H2O)+。
(c)氮?dú)夥障?，將氫氧化?53.9mg，0.96mmol)加入攪拌過(guò)的上述產(chǎn)物(實(shí)施例103(b)；200mg，0.87mmol)和4-哌啶酮單水合物鹽酸鹽(148mg，0.096mmol)的甲醇(10ml)溶液中，將所得混合物加熱回流48小時(shí)。將冷卻反應(yīng)混合物傾入水(50ml)中，收集所得的固體，用水洗滌并真空干燥。用色譜法在硅膠上純化粗產(chǎn)物，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0∶8∶25至0∶5∶8∶25)溶劑梯度洗脫，得固體標(biāo)題化合物(112mg)。m.p.168-169℃。測(cè)定值C，75.66；H，8.34；N，8.57。C20H26N2O；0.10CH2Cl2計(jì)算值C，75.36；H，8.28；N，8.78％。LRMSm/z311.2(M＋1)+。
實(shí)施例1043-[4-(1-羥基-1，2，5，6-四氫吡啶基)]-5-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-1H-吲哚用類似實(shí)施例103(c)中所述的方法，由實(shí)施例103(b)的產(chǎn)物和1-芐基-4-哌啶酮制得，為固體。Rf0.65(SS7)。測(cè)定值C，78.87；H，7.78；N，6.85。C27H32N2O；0.10CH2Cl2；0.17H2O計(jì)算值C，78.73；H，7.95；N，6.80％。LRMSm/z401.6(M＋1)+。
實(shí)施例1055-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚用類似實(shí)施例2中所述的方法，但用10％的鈀/碳作催化劑，由實(shí)施例104的標(biāo)題化合物制得，為固體。m.p.190-191℃。測(cè)定值C，71.26；H，8.72；N，8.04。C20H28N2O；0.30CH2Cl2計(jì)算值C，71.22；H，8.53；N，8.29％。LRMSm/z313.3(M＋1)+。
實(shí)施例1063-[2-(N-芐基-N-甲氨基)乙基]-5-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙烯基]-1H-吲哚(a)N-芐基-N-甲基-5-溴-3-吲哚基乙醛酰酰胺氮?dú)夥障?，于室溫，將草酰?2.24ml，25mmol)滴加到攪拌過(guò)的5-溴吲哚(5.0g，25mmol)的無(wú)水四氫呋喃(60ml)溶液中。2小時(shí)后，冰冷反應(yīng)混合物，滴加入N-甲基芐胺(10.8g，89mmol)的無(wú)水四氫呋喃(15ml)溶液，然后于0-5℃攪拌所得混合物2小時(shí)，在乙酸乙酯和2M鹽酸間進(jìn)行分配。用2M鹽酸，然后用水洗滌有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)，得固體物，將其用己烷∶乙醚為1∶2的混合物研制，用乙醚(×3)洗滌，真空干燥，得所需固體產(chǎn)物(7.02g)。Rf0.60(SS7)。測(cè)定值C，57.65；H，4.02；N，7.50。C18H15BrN2O2；0.33H2O計(jì)算值C，57.30；H，4.16；N，7.42％。
(b)3-[2-(N-芐基-N-甲氨基)乙基]-5-溴-1H-吲哚氮?dú)夥障?，將上述產(chǎn)物(實(shí)施例106(a)；7.0g，18mmol)的無(wú)水四氫呋喃(50ml)溶液于10分鐘期間滴加到攪拌過(guò)的氫化鋰鋁(2.0g，53mmol)在無(wú)水四氫呋喃(50ml)中的懸浮液中。然后將所得混合物加熱回流4小時(shí)，讓其冷卻，于室溫再攪拌18小時(shí)。冰冷反應(yīng)混合物，順序滴加入水(2ml)，4M氫氧化鈉水溶液(2ml)和水(6ml)小心地使反應(yīng)混合物停止反應(yīng)，然后過(guò)濾。減壓蒸發(fā)濾液，殘留物與二氯甲烷共沸得產(chǎn)物，通過(guò)光譜分析(紅外和1H-NMR)看出產(chǎn)物含部分還原物質(zhì)。
于回流溫度下，用氫化鋰鋁(4.0g，106mmol)在無(wú)水四氫呋喃(50ml)中作用18小時(shí)完成進(jìn)一步的處理，將所得反應(yīng)混合物如前述處理。用柱色譜法在硅膠上純化殘留物，用乙醇∶二氯甲烷(0∶100至0.5∶99.5至3∶97)溶劑梯度洗脫，產(chǎn)生所需油狀產(chǎn)物(2.67g)。測(cè)定值C，64.51；H，5.85；N，8.26。C18H19BrN2；0.10CH2Cl2計(jì)算值C，64.51；H，5.78；N，8.32％。LRMSm/z343.0(79BrM＋1)+和345.0(81BrM＋1)+。
(c)用類似實(shí)施例1中所述的方法，由上述產(chǎn)物(實(shí)施例106(b))和實(shí)施例5(a)的產(chǎn)物制得本標(biāo)題化合物，為泡沫狀。Rf0.64(SS7)。測(cè)定值C，78.53；H，8.00；N，7.38。C25H30N2O；0.10CH2Cl2計(jì)算值C，78.39；H，7.95；N，7.32％。LRMSm/z375.3(M＋1)+。
實(shí)施例1075-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-[2-(N-甲氨基)乙基]-1H-吲哚用類似實(shí)施例2中所述的方法，但使用10％的鈀/碳作催化劑，由實(shí)施例106的標(biāo)題化合物制得本標(biāo)題化合物，為泡沫狀。Rf0.06(SS7)。測(cè)定值C，71.90；H，8.88；N，9.15。C18H26N2O；0.08CH2Cl2；0.50H2O計(jì)算值C，71.49；H，9.05；N，9.26％。LRMSm/z287.6(M＋1)+。
實(shí)施例1083-(N-芐基-3-吡咯烷基)-5-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙烯基]-1H-吲哚(a)3-(N-芐基-3-琥珀酰亞胺基)-5-溴-1H-吲哚氮?dú)夥障?，將攪拌過(guò)的5-溴吲哚(8.0g，41mmol)，N-芐基馬來(lái)酰亞胺(8.13g，45mmol)和冰醋酸的混合物加熱回流48小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)。用甲苯(2×50ml)，然后乙酸乙酯(2×50ml)共沸除去殘留的溶劑，用柱色譜法在硅膠上純化殘留物，用乙酸乙酯∶己烷(1∶3至2∶3)的溶劑梯度洗脫，得所需固體產(chǎn)物(11.49g)。m.p.169-170℃。Rf0.04(SS5)。測(cè)定值C，59.74；H，3.87；N，7.07。C19H15BrN2O2計(jì)算值C，59.54；H，3.94；N，7.31％。
(b)4-(N-芐基-3-吡咯烷基)-5-溴-1H-吲哚氮?dú)夥障?，將前述產(chǎn)物(實(shí)施例108(a)；3.80g，9.9mmol)的無(wú)水四氫呋喃溶液滴加到攪拌過(guò)的氫化鋰鋁(2.26g，59mmol)在無(wú)水四氫呋喃(50ml)的懸浮液中并將所得混合物加熱回流22小時(shí)。順序滴加水(2.26ml)，4M氫氧化鈉水溶液(2.26ml)，再滴加水(6.78ml)小心地使冰冷卻的反應(yīng)混合物停止反應(yīng)，然后過(guò)濾。減壓蒸發(fā)濾液，然后使殘留物與二氯甲烷共沸并用柱色譜法在硅膠上純化，用乙醇∶二氯甲烷(0∶100至4∶96)的溶劑梯度洗脫，得所需泡沫狀產(chǎn)物(2.18g)。Rf0.44(SS7)。LRMSm/z355.0(79BrM＋1)+和357.0(81BrM＋1)+。
(c)用類似實(shí)施例1中所述的方法，由前述產(chǎn)物(實(shí)施例108(b))和實(shí)施例5(a)的產(chǎn)物制得泡沫狀本標(biāo)題化合物。Rf0.51(SS7)。測(cè)定值C，79.08；H，7.71；N，6.97。C26H30N2O；0.08CH2Cl2計(jì)算值C，79.41；H，7.72；N，7.12％。LRMSm/z387.0(M＋1)+。
實(shí)施例1095-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-(3-吡咯烷基)-1H-吲哚用類似實(shí)施例2中所述的方法，但使用10％的鈀/碳作催化劑，由實(shí)施例108的標(biāo)題化合物制得泡沫狀本標(biāo)題化合物。Rf0.04(SS7)。測(cè)定值C，71.39；H，8.96；N，8.12。C19H26N2O；0.50CH3CH2OH；0.10H2O計(jì)算值C，70.90；H，9.09；N，8.67％。LRMSm/z299.1(M＋1)+。
制備13-(N-芐氧羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-溴-1H-吲哚將3-(N-芐氧羰基-2(R)-吡咯烷基羰基)-5-溴-1H-吲哚(WO-A-92/06973；0.67g，1.57mmol)溶于無(wú)水四氫呋喃(20ml)中，于室溫，氮?dú)夥障孪蚱渲屑尤肱饸浠?在四氫呋喃中的2M溶液，1.2ml，2.4mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，加熱回流16小時(shí)，然后使其冷至室溫。滴加入2M鹽酸(10ml)，然后將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。用飽和碳酸鈉水溶液(×2)和鹽水(×1)洗滌分離出的有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)，得無(wú)色油狀物。用柱色譜法在硅膠上純化，用二氯甲烷洗脫，得油狀標(biāo)題化合物(0.32g)。Rf0.20(SS16)。測(cè)定值C，59.94；H，5.07；N，6.58。C21H21N2O2；0.10CH2Cl2計(jì)算值C，60.08；H，5.07；N，6.64％。δ(CDCl3)-旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物1.63-1.90(4H，m)，2.60-2.82(1H，m)，3.10-3.28(1H，m)，3，30-3.54(2H，m)，4.18(1H，m)，5.15-5.25(2H，m)，5.30(0.2H，s，CH2Cl2)，6.90和6.95(1H，2xs)，7.05-7.50(7H，m)，7.70和7.85(1H，2xs)，8.25(1H，brs)。
制備25-溴-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚用下述方法的任一種制備標(biāo)題化合物。
(A)將制備1的標(biāo)題化合物(10.0g，24.2mmol)和溴化氫的冰醋酸溶液(36％W/W；17ml)的混合物于約0℃攪拌1小時(shí)，然后減壓除去溶劑，將殘留物與甲苯共沸。將所得油在二氯甲烷和2M碳酸鈉水溶液之間分配，分離有機(jī)相，與水相的再次二氯甲烷萃取液合并，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。用柱色譜法在硅膠上純化粗產(chǎn)物，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0∶5∶95至2∶5∶95)溶劑梯度洗脫，得油狀標(biāo)題化合物(2.01g)。Rf0.10(SS7)。[α]D25-9°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，54.75；H，5.41；N，9.63。C13H15BrN2；0.20CH2Cl2計(jì)算值C，54.84；H，5.37；N，9.67％。
(B)室溫、氮?dú)夥障?，將制?的標(biāo)題化合物(5.0g，12.1mmol)的二氯甲烷溶液滴加到三氟化硼乙醚合物(17.15g，14.9ml，12.1mmol)和乙硫醇(21.4g，25.5ml，344mmol)的攪拌過(guò)的混合物中。68小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入10％碳酸鈉水溶液中，然后用乙酸乙酯(3×400ml)完成萃取。減壓蒸發(fā)干燥(Na2SO4)過(guò)的合并的萃取液，接著用柱色譜法在硅膠上純化粗產(chǎn)物，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(1∶10∶90)洗脫，得泡沫狀標(biāo)題化合物(2.10g)。Rf0.10(SS7)。[α]D25-12°(c＝0.1，CH3OH)。測(cè)定值C，55.04；H，5.29；N，9.83。C13H15BrN2；0.06CH2Cl2計(jì)算值C，55.10；H，5.35；N，9.83％。
(C)將飽和的氯化氫甲醇溶液(20ml)于氮?dú)夥障录拥綌嚢柽^(guò)的冰冷卻的制備1的標(biāo)題化合物(10.0g，42.2mmol的二氯甲烷(20ml)溶液中。1小時(shí)后，移去冰浴并于室溫下將反應(yīng)混合物攪拌48小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)。將殘留的油用乙醚(2×20ml)研制，然后在乙醚(50ml)和水(50ml)之間分配。用乙醚(2×75ml)洗滌水相，用固體碳酸鈉堿化并用乙酸乙酯(2×75ml)萃取，然后用飽和的鹽水洗滌合并的萃取液，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。殘留物用柱色譜法在硅膠上純化，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0∶0∶100至0∶10∶90至1∶10∶90)溶液梯度洗脫，得固體標(biāo)題化合物。m.p.120-123.5℃。Rf0.15(SS7)。測(cè)定值C，55.06；H，5.33；N，9.59。C13H15BrN2；0.25H2O計(jì)算值C，55.04；H.5.51；N，9.88％。
(D)將攪拌過(guò)的制備1的標(biāo)題化合物(360mg，0.87mmol)和氫氧化鉀(1.0g，17.8mmol)的乙醇(20ml)溶液加熱回流72小時(shí)。減壓蒸發(fā)除去乙醇并用正丁醇(20ml)置換，然后將所得混合物再攪拌回流48小時(shí)并減壓蒸發(fā)。按上述(C)中所述純化殘留物，得標(biāo)題化合物(73mg)。Rf0.10(SS7)。生物活性下表列出本發(fā)明化合物在剝離出隱靜脈靜脈帶的狗身上的體外活性。EC50代表通過(guò)此化合物作用引起50％最大收縮的化合物濃度。
表
完全試驗(yàn)將本發(fā)明的一些化合物(例如實(shí)施例25和29)用于試驗(yàn)清醒的動(dòng)物，對(duì)狗于劑量高至1mg/Kg(靜脈內(nèi))，對(duì)小鼠高至10mg/Kg(靜脈內(nèi))未顯示出有害的急性毒性。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物， 或其藥學(xué)上可接受的鹽，或藥學(xué)上可接受的溶劑化物(包括水合物)的任一實(shí)體，其中R1為 或CH2CH2NR3R4(E)；R2為R5R6C(OH)A或R7COA；R3為H；C1-C6烷基；(R8CO)C1-C3亞烷基；(R9O2C)C1-C3亞烷基；(R10R11NOC)C1-C6亞烷基；(R10R11NO2S)C1-C3亞烷基；[R8S(O)m]C1-C3亞烷基；(R12O)C2-C4亞烷基；(R13NH)C2-C4亞烷基；(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基；(芳基)C1-C3亞烷基；(雜芳基)C1-C3亞烷基；可被HO任選取代的C3-C7環(huán)烷基；可被芳基任選取代的C3-C5烯基；C5-C7環(huán)烯基；或C3-C6炔基；R4為H或C1-C6烷基；R5和R6各自獨(dú)立地選自H；C1-C6烷基；C1-C4全氟烷基；和C3-C7環(huán)烷基；或與其所聯(lián)碳原子一起形成可摻雜有雙鍵或選自O(shè)，S(O)m，NH，N(C1-C4烷基)，和N(C1-C5烷?；?的3-至7-員碳環(huán)；R7和R8各自獨(dú)立地選自C1-C6烷基；(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基；(芳基)C1-C3亞烷基；C3-C7環(huán)烷基；和芳基；R9為C1-C6烷基；(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基；(芳基)C1-C3亞烷基；或C3-C7環(huán)烷基；R10和R11各自獨(dú)立地選自H；C1-C6烷基；(R14R15NOC)C1-C3亞烷基；(R16O)C2-C4亞烷基；(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基；(芳基)C1-C3亞烷基；和C3-C7環(huán)烷基；或，與其所聯(lián)氮原子一起形成可進(jìn)一步摻雜選自O(shè)，S(O)m，NH，N(C1-C4烷基)，和N(C1-C5烷?；?的雜原子的4-至7-員雜環(huán)；R12為H；C1-C6烷基；(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基；(芳基)C1-C3亞烷基；C3-C7環(huán)烷基或芳基；R13為H；C1-C5烷?；?；(C1-C4烷基)SO2；或H2NSO2；R14和R15各自獨(dú)立地選自H或C1-C4烷基；R16為H；C1-C4烷基；或芐基；A為一條鍵；可任選支接C1-C4烷基的C1-C6亞烷基；或可任選支接C1-C4烷基的C2-C5亞烯基；k和m各自獨(dú)立地選自0，1和2。虛線表示可有可無(wú)的碳-碳單鍵。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，式(IA)化合物其中R2為R5R6C(OH)A或R7COA；R3為H；C1-C4烷基；(芐基O2C)C1-C3亞烷基；(R10R11NOC)C1-C5亞烷基；(R10R11NO2S)C1-C3亞烷基；(R8SO2)C1-C3亞烷基；(R12O)C2-C4亞烷基；(R13NH)C2-C4亞烷基；(C4-C5環(huán)烷基)C1-C3亞烷基；或(吡啶基)C1-C3亞烷基；R5和R6各自獨(dú)立地選自H；C1-C4烷基；CF3；和環(huán)戊基；或者，與其所聯(lián)碳原子一起形成可任選摻雜氧原子的4-至6-員碳環(huán)；R7為C1-C4烷基或C4-C5環(huán)烷基R8為C1-C4烷基；R10和R11各自獨(dú)立地選自H；C1-C4烷基；(R14R15NOC)C1-C3亞烷基；和(R16O)C2-C4亞烷基；或與其所聯(lián)氮原子一起；形成5-至6-員可任選摻雜一個(gè)氧原子的雜環(huán)；R12為H；C1-C4烷基；或芐基；A為一條鍵；C1-C4亞烷基；或C2-C4亞烯基；k為1；而R13，R14，R15和R16如前對(duì)式(IA)所定義；式(IB)化合物其中R2為R5R6C(OH)A；R3為H或芐基R5和R6與其所聯(lián)碳原子一起形成4-至6-員碳環(huán)；A為亞乙基或乙烯基；而虛線不存在；式(IC)化合物其中R2為R5R6C(OH)A或R7COA；R3為H；C1-C4烷基或芐基R5和R6各自獨(dú)立地選自H和C1-C4烷基；或者，與其所聯(lián)碳原子一起形成4-至6-員碳環(huán)；R7為C1-C4烷基；A為一條鍵；亞乙基或乙烯基；虛線表示可有可無(wú)的碳-碳單鍵；和式(IE)化合物其中R2為R5R6C(OH)A；R3和R4各自獨(dú)立地選自H，C1-C4烷基和芐基R5和R6各自為C1-C4烷基或者與其所聯(lián)碳原子一起形成4-至6-員碳環(huán)；而A為亞乙基或乙烯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，式(IA)化合物其中R2為R5R6C(OH)A或R7COA；R3為H；C1-C3烷基；(R10R11NOC)C1-C5亞烷基；CH3NHO2SCH2CH2；CH3OCH2CH2；或(環(huán)丙基)CH2；R5為甲基，R6為H甲基，乙基或CF3；或R5和R6與其所聯(lián)碳原子一起形成環(huán)丁基，環(huán)戊基或3，3-四氫呋喃環(huán)；R7為甲基；R10和R11各自獨(dú)立地選自H；甲基；(CH3)2NOCCH2；(CH3)2NOCCH2CH2；HOCH2CH2；和CH3OCH2CH2；而A為亞乙基，亞丙基或乙烯基；式(IC)化合物其中R2為R5R6C(OH)A；R3為H或甲基；R5為甲基，R6為H或甲基，或R5和R6與其所聯(lián)碳原子一起形成環(huán)戊基環(huán)；A為亞乙基，或乙烯基；虛線表示可有可無(wú)的碳-碳單鍵；和式(IE)其中R2為R5R6C(OH)CH2CH2；R3為甲基；R4為H；R5和R6與其所聯(lián)碳原子一起形成環(huán)戊基環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，式(IA)化合物其中R2為R5R6C(OH)A；R3為H；甲基；2-丙基；CH3NHOCCH2CH2；(CH3)2NOCCH2CH2；CH3NHOCCH2CH2CH2CH2；CH3NHOCCH2CH2CH2CH2CH2；HOCH2CH2NHOCCH2CH2；CH3OCH2CH2；或(環(huán)丙基)CH2；R5為甲基，R6為H，甲基或CF3，或R5和R6與其所聯(lián)碳原子一起形成環(huán)丁基或環(huán)戊基環(huán)；而A為亞乙基或乙烯基；和式(IC)化合物其中R2為CH3CH(OH)CH2CH2；R3為甲基；而虛線不存在。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物，式(IA)其中優(yōu)選的立體異構(gòu)體有式(IA′)的2(R)-構(gòu)型； 其中R2，R3和k如前面所說(shuō)的權(quán)利要求中定義。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中式(IA′)化合物選自5-(3-羥基-1-丁基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚；3-(N-環(huán)丙基甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(3-羥基-3-甲基-1-丁基)-1H-吲哚；5-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚；5-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚；5-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-{N-[2-(N-甲基氨基甲?；?乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚；和5-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-{N-[2-(N，N-二甲基氨基甲?；?乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚。
7.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物(包括水合物)，與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
8.作為醫(yī)藥使用的權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或藥學(xué)上可接受的溶劑化物(包括水合物)，或含任一上述物質(zhì)的藥物組合物。
9.權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或藥學(xué)上可接受的溶劑化物(包括水合物)，或含任一上述物質(zhì)的藥物組合物，用于生產(chǎn)治療或預(yù)防周期性偏頭痛，或相關(guān)病癥如偏頭神經(jīng)痛，慢性陣發(fā)性偏頭痛，或與血管有關(guān)的頭痛，或抑郁癥，焦慮，飲食疾病，肥胖，藥物濫用和嘔吐的醫(yī)藥。
10.權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或藥學(xué)上可接受的溶劑化物(包括水合物)，或含任一上述物質(zhì)的藥物組合物，用于生產(chǎn)治療或預(yù)防與5-HT1-類受體選擇性激動(dòng)劑有關(guān)的疾病。
11.一種治療人體以治愈或防止周期性偏頭痛，或相關(guān)病癥如偏頭神經(jīng)痛，慢性陣發(fā)性偏頭痛，或與血管病有關(guān)的頭痛，或抑郁癥，焦慮，飲食疾病，肥胖，藥物濫用和嘔吐的方法，包括用有效量的權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或藥學(xué)上可接受的溶劑化物(包括水合物)，或含任一上述物質(zhì)的藥物組合物治療所述人體。
12.一種治療人體以治愈或防止與5-HT1-類受體選擇性激動(dòng)劑有關(guān)的疾病的方法，包括用有效量的權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或藥學(xué)上可接受的溶劑化物(包括水合物)，或含住一上述物質(zhì)的藥物組合物治療所述人體。
13.制備式(I)化合物， 或其藥學(xué)上可接受的鹽，或藥學(xué)上可接受的溶劑化物(包括水合物)的方法，其中R1為 或CH2CH2NR3R4(E)；R2為R5R6C(OH)A或R7COA；R3為C1-C6烷基；(R8CO)C1-C3亞烷基；(R9O2C)C1-C3亞烷基；(R10R11NOC)C1-C6亞烷基；(R10R11NO2S)C1-C3亞烷基；[R8S(O)m]C1-C3亞烷基；(R12O)C2-C4亞烷基；(R13NH)C2-C4亞烷基；(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基；(芳基)C1-C3亞烷基；(雜芳基)C1-C3亞烷基；可被HO任選取代的C3-C7環(huán)烷基；可被芳基任選取代的C3-C5烯基；C5-C7環(huán)烯基；或C3-C5炔基；R4為H或C1-C5烷基；R5和R6各自獨(dú)立地選自H；C1-C5烷基C1-C4全氟烷基；和C3-C7環(huán)烷基；或與其所聯(lián)碳原子一起形成可任選摻雜有雙鍵或選自O(shè)，S(O)m，NH，N(C1-C4烷基)，和N(C1-C5烷?；?的雜原子3-至7-員碳環(huán)；R7或R8各自獨(dú)立地選自C1-C6烷基；(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基；(芳基)C1-C3亞烷基；C3-C7環(huán)烷基；和芳基；R9為C1-C6烷基；(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基；(芳基)C1-C3亞烷基；或C3-C7環(huán)烷基；R10和R11各自獨(dú)立地選自H；C1-C6烷基；(R14R15NOC)C1-C3亞烷基；(R16O)C2-C4亞烷基；(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基；(芳基)C1-C3亞烷基；和C3-C7環(huán)烷基；或，與其所聯(lián)氮原子一起形成可進(jìn)一步任選摻雜選自O(shè)，S(O)m，NH，N(C1-C4烷基)，和N(C1-C5烷?；?的雜原子的4-至7-員雜環(huán)；R12為H；C1-C5烷基；(C3-C7環(huán)烷基)C1-C3亞烷基；(芳基)C1-C3亞烷基；C3-C7環(huán)烷基或芳基；R13為H；C1-C5烷?；?C1-C4烷基)SO2；或H2NSO2；R14和R15各自獨(dú)立地選自H或C1-C4烷基；R16為H；C1-C4烷基；或芐基；A為一條鍵；可任選支接C1-C4烷基的C1-C6亞烷基；或可任選支接C1-C4烷基的C2-C6亞烯基；k和m各自獨(dú)立地選自0，1和2。而虛線表示可有可無(wú)的碳-碳單鍵；該方法包括式(IIA)，(IIB)，(IIC)，(IID)，或(IIE)化合物 其中R2，k和虛線如本權(quán)利要求定義，分別通過(guò)下列3-取代基的選擇性N-烷基化反應(yīng)，(i)與式R3X化合物在堿存在下，和可有可無(wú)碘化鈉或碘化鉀存在下反應(yīng)，(ii)與合適的含R3的醛-，酮-或羧酸前體在還原劑存在下反應(yīng)，或反應(yīng)后接著用還原劑處理(在醛或酮的情況下)；(iii)與合適的含R3的環(huán)氧化物前體，在叔胺堿存在下反應(yīng)，或與環(huán)氧乙烷等價(jià)物反應(yīng)；或(iv)與含R3的a，β-不飽和酮-，酯-，酰胺-，磺酰胺-，亞砜-，砜-，芳烴-或雜芳烴-前體，在可有可無(wú)叔胺堿存在下反應(yīng)；其中R3如本權(quán)利要求前面定義或?yàn)槠涑Ｓ帽Ｗo(hù)的前體，而X為鹵素，C1-C4烷磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，苯磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?；?duì)式(IE)化合物的條件是當(dāng)R3和R4不同但不為H，或當(dāng)R4為H時(shí)，如果適當(dāng)，進(jìn)行式(IIE)化合物的伯氨基的常規(guī)保護(hù)并隨后進(jìn)行一烷基化產(chǎn)物的去保護(hù)；在各種情況下接著對(duì)所需產(chǎn)物或藥學(xué)上可接受的溶劑化物(包括水合物)任意去保護(hù)，或任意形成藥學(xué)上可接受的鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中(i)X為氯，溴，或碘，以及堿為碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀或三乙胺；(ii)在含R3的醛-，酮-前體的情況下，還原劑為氰基硼氫化鈉，而在含R3的羧酸前體情況下，還原劑為硼氫化鈉；(iii)叔胺堿為三乙胺而“環(huán)氧乙烷等價(jià)物”為碳酸乙烯酯；和(iv)叔胺堿為三乙胺或吡啶。
15.制備式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或藥學(xué)上可接受的溶劑化物(包括水合物)的方法，其中R2A為C2-C6亞烯基或C2-C5亞烷基，而R1如前權(quán)利要求13定義而其中R3也為H；包括其中R2為Y，而Y為氯，溴或碘，及R1如本權(quán)利要求前面定義的式(I)化合物與其中R14為R5R6C(OH)(CH2)n或R7CO(CH2)n，其中n為0，1，2，3，或4及R5，R6和R7如前面權(quán)利要求13中定義的式CH2＝CHR14的烯反應(yīng)，接著也可將產(chǎn)物還原和任意形成所需產(chǎn)物的藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑化物(包括水合物)。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中反應(yīng)在Heck反應(yīng)條件下用乙酸鈀(II)，三鄰甲苯基膦，和三乙胺進(jìn)行，并且隨后的任意還原通過(guò)常規(guī)催化或催化轉(zhuǎn)移氫化，或通過(guò)用三(低級(jí)烷基)甲硅烷在鈀(II)鹽和三(低級(jí)烷基)胺存在下進(jìn)行。
17.制備式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或藥學(xué)上可接受的溶劑化物(包括水合物)的方法，其中R1和R2如前面權(quán)利要求13定義并且R3為H，該方法包括其中R3為CO2R13，而R13形成普通氨基酸N-保護(hù)基的式(IA)，(IC)，(ID)，和(IE)化合物，和其中R3為R18，而R18為在常規(guī)催化或催化轉(zhuǎn)移氫化條件下可除去的保護(hù)基，并且R2如本權(quán)利要求前面定義的式(IB)化合物的N-保護(hù)作用。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中R13為叔丁基或芐基，而N-去保護(hù)分別通過(guò)質(zhì)子分解或還原實(shí)現(xiàn)，并且其中R18為芐基。
19.制備式(IC)或(ID)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或藥學(xué)上可接受的溶劑化物(包括水合物)的方法，其中R2，R3和虛線如前面僅利要求13定義，該方法包括其中R1為H及R2如前面權(quán)利要求13定義的式(I)化合物分別與式(VIIC)4-哌啶酮 其中R3如本權(quán)利要求前面定義，或與相應(yīng)的3-哌啶酮類似物，在堿存在下反應(yīng)，接著也可任選將產(chǎn)物還原和任意形成所需產(chǎn)物的藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑化物(包括水合物)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中堿為氫氧化鉀，并且可有可無(wú)的還原在常規(guī)催化或催化轉(zhuǎn)移氫化條件下進(jìn)行。
21.制備式(IE)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或藥學(xué)上可接受的溶劑化物(包括水合物)的方法，其中R3和R4為H，且R2如前面權(quán)利要求13定義，該方法包括式(IIIE)化合物的N-去保護(hù) 其中R2如本權(quán)利要求前面定義。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中N-去保護(hù)用水合肼實(shí)現(xiàn)。
23.根據(jù)權(quán)利要求13和14的方法制備式(IA)化合物，其中R2為R5R6C(OH)A或R7COA；R3為C1-C4烷基；(芐基O2C)C1-C3亞烷基；(R10R11NOC)C1-C6亞烷基；(R10R11NO2S)C1-C3亞烷基；(R8SO2)C1-C3亞烷基；(R12O)C2-C4亞烷基；(R13NH)C2-C4亞烷基；(C4-C6環(huán)烷基)C1-C3亞烷基；或(吡啶基)C1-C3亞烷基；R5和R6各自獨(dú)立地選自H；C1-C4烷基；CF3；和環(huán)戊基；或者，與其所聯(lián)碳原子一起形成可摻雜氧原子的4-至6-員碳環(huán)；R7為C1-C4烷基或C4-C6環(huán)烷基；R8為C1-C4烷基；R10和R11各自獨(dú)立地選自H；C1-C4烷基；(R14R15NOC)C1-C3亞烷基；和(R15O)C2-C4亞烷基；或與其所聯(lián)氮原子一起，形成5-至6-員可任選摻雜氧原子的雜環(huán)；R12為H；C1-C4烷基；或芐基；A為一條鍵；C1-C4亞烷基；或C2-C4亞烯基；k為1；而R13，R14，R15和R16如前對(duì)式(IA)所定義；式(IB)化合物其中R2為R5R6C(OH)A；R3為芐基；R5和R6與其所聯(lián)碳原子一起形成4-至6-員碳環(huán)；A為亞乙基或乙烯基；而虛線不存在；式(IC)化合物其中R2為R5R6C(OH)A或R7COA；R3為C1-C4烷基或芐基；R5和R6各自獨(dú)立地選自H和C1-C4烷基；或者，與其所聯(lián)碳原子一起形成4-至6-員碳環(huán)；R7為C1-C4烷基；A為一條鍵；亞乙基或乙烯基；虛線表示可有可無(wú)的碳-碳單鍵；和式(IE)化合物其中R2為R5R6C(OH)A；R3為C1-C4烷基或芐基；R4為H，C1-C4烷基或芐基；R5和R6各自為C1-C4烷基或者與其所聯(lián)碳原子一起形成4-至6-員碳環(huán)；而A為亞乙基或乙烯基。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法制備式(IA)化合物其中R2為R5R6C(OH)A或R7COA；R3為C1-C3烷基；(R10R11NOC)C1-C5亞烷基；CH3NHO2SCH2CH2；CH3OCH2CH2；或(環(huán)丙基)CH2；R5為甲基，R6為H；甲基，乙基或CF3；或R5和R6與其所聯(lián)碳原子一起形成環(huán)丁基，環(huán)戊基或3，3-四氫呋喃環(huán)；R7為甲基；R10和R11各自獨(dú)立地選自H；甲基；(CH3)2NOCCH2；(CH3)2NOCCH2CH2；HOCH2CH2；和CH3OCH2CH2；而A為亞乙基，亞丙基或乙烯基；式(IC)化合物其中R2為R5R6C(OH)A；R3為甲基；R5為甲基，R6為H或甲基，或R5和R6與其所聯(lián)碳原子一起形成環(huán)戊基環(huán)；A為亞乙基，或乙烯基；虛線表示可有可無(wú)的碳-碳單鍵；和式(IE)化合物其中R2為R5R6C(OH)CH2CH2；R3為甲基；R4為H；R5和R6與其所聯(lián)碳原子一起形成環(huán)戊基環(huán)。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法制備式(IA)化合物其中R2為R5R6C(OH)A；R3為甲基；2-丙基；CH3NHOCCH2CH2；(CH3)2NOCCH2CH2；CH3NHOCCH2CH2CH2CH2；CH3NHOCCH2CH2CH2CH2CH2；HOCH2CH2NHOCCH2CH2；CH3OCH2CH2；或(環(huán)丙基)CH2；R5為甲基，R6為H，甲基或CF3，或R5和R6與其所聯(lián)碳原子一起形成環(huán)丁基或環(huán)戊基環(huán)；而A為亞乙基，或乙烯基；和式(IC)化合物其中R2為CH3CH(OH)CH2CH2；R3為甲基；而虛線不存在。
26.根據(jù)權(quán)利要求15和16的方法制備式(IA)，(IB)，(IC)或(IE)化合物其中R2，R3和虛線如前面權(quán)利要求23至25定義，條件是R3也為H而A為不分支的C2-C4亞烷基或不分支的C2-C4亞烯基。
27.根據(jù)權(quán)利要求17和18的方法制備式(IA)，(IB)，(IC)或(IE)化合物其中R2，和虛線如前面權(quán)利要求23至25定義而R3為H。
28.根據(jù)權(quán)利要求19和20的方法制備式(IC)化合物其中R2，R3和虛線如前面權(quán)利要求23至25定義。
29.根據(jù)權(quán)利要求13至20和23至27任一項(xiàng)的方法，其中產(chǎn)生的式(IA)化合物優(yōu)選的立體異構(gòu)體具有式(IA′)的2(R)-構(gòu)型 其中R2，R3和k如前面所說(shuō)的權(quán)利要求中的定義。
30.如權(quán)利要求29所要求的方法，其中產(chǎn)生的所說(shuō)的式(IA′)化合物選自5-(3-羥基-1-丁基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚；3-(N-環(huán)丙基甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(3-羥基-3-甲基-1-丁基)-1H-吲哚；5-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚；5-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚；5-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-{N-[2-(N-甲基氨基甲?；?乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚；和5-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基]-3-{N-[2-(N，N-二甲基氨基甲?；?乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚。
31.式(I)化合物其中R1如前面權(quán)利要求13中定義，但R3也為H，R2為Y，而Y為氯，溴或碘。
全文摘要
式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，或藥學(xué)上可接受的溶劑化物(包括水合物)，其中R
文檔編號(hào)C07D401/14GK1121348SQ94191850
公開(kāi)日1996年4月24日 申請(qǐng)日期1994年4月11日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月22日
發(fā)明者M·J·懷斯 申請(qǐng)人:輝瑞研究及發(fā)展公司