專利名稱：新喹啉衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新喹啉衍生物及其可藥用的酸式加成鹽，它們具有有效的廣譜抗菌活性并可用作人或獸藥，也涉及制備這些化合物的方法。
本發(fā)明還涉及含有一種或多種這些化合物作為活性成分的抗菌組合物。
人們已經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)了許多以吡啶酮羧酸作為基本骨架的喹諾酮化合物，并且主要發(fā)現(xiàn)這些化合物具有有效和廣譜的抗菌活性。
在這些喹諾酮衍生物中，諾氟沙星(norfloxacin)(日本專利申請公開號141286/1978)，依諾沙星(enoxacin)(日本專利申請公開號310421/1980)，奧氟沙星(ofloxacin)(日本專利申請公開號469861/1982)，環(huán)丙氟哌酸(日本專利申請公開號76667/1983)及其類似物已經(jīng)面市。陶蘇氟沙星(Tosufloxacin)及其類似物最近也已經(jīng)開始商售。
所有這些現(xiàn)有技術(shù)化合物都在喹諾酮核的C-3位置具有羧基，并且這種喹諾酮抗菌化合物都進(jìn)入現(xiàn)有技術(shù)。因此，仍然需要研制另一類具有不同骨架的喹諾酮抗菌化合物。
本發(fā)明涉及新喹啉衍生物及其可藥用的酸式加成鹽，含有這些化合物的抗菌組合物，還涉及制備這些化合物的方法。
本發(fā)明的目的是提供新喹啉衍生物及其可藥用的酸式加成鹽，它們具有抗菌活性，還提供制備這些化合物的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含有一種或多種作為活性成分的這些化合物的抗菌組合物。
本發(fā)明提供了式(Ⅰ)新喹啉衍生物及其可藥用的酸式加成鹽
其中R1是具有1-3碳原子的直鏈或環(huán)低級烷基，以鹵原子取代的具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或環(huán)低級烷基，苯基或以1或2個(gè)鹵原子取代的苯基;
R2是氫原子、低級烷基或氨基;
R3是鹵原子或式(A)所示的取代的或未取代的雜環(huán)基，其中在環(huán)上至少含有一個(gè)氮原子作為雜原子;
其中R6、R7、R8和R9分別是氫原子或低級烷基，或這些基團(tuán)中的兩個(gè)可以形成鍵，m和n是0或1，Ca-Cb可以不形成健，或者是單或雙鍵;X是氮原子或C-R4，其中R4是氫或鹵原子，或低級烷基或低級烷氧基;以及Y和Z分別是氫原子、或排電子基，例如，酯、氰基、硝基、?；蛉〈；⑷〈蛭慈〈０坊?、低級烷基硫氧基或低級烷基磺酰基。
本發(fā)明還提供了含有式(Ⅰ)化合物作為活性成分的抗菌組合物。
下文對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
本發(fā)明的新喹啉衍生物可以用上述式(Ⅰ)表示。這些化合物具有抗菌活性，特別是抗細(xì)菌或擬桿菌。因此，本發(fā)明化合物適用于預(yù)防和治療由上述病原體引起的局部或全身感染。
本發(fā)明還包括上面式(Ⅰ)化合物的可藥用的酸式加成鹽。
可藥用的鹽包括無機(jī)鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽以及諸如此類，和有機(jī)鹽如乳酸鹽、抗壞血酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、谷氨酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、對苯甲酸鹽、琥珀酸鹽和甲磺酸鹽及其類似物。
本發(fā)明優(yōu)選化合物是其中R1是乙基、環(huán)丙基、2-氟乙基或2，4-二氟苯基，R3是取代或未取代哌嗪、三氨基吡咯烷、三氨甲基吡咯烷、三氨甲基-2，5-二氫吡咯、
基。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物的典型代表是1-環(huán)丙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉三氟乙酸鹽;
1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(哌嗪-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘鹽酸鹽;
1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-3R-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-3S-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-5-氨基-6，8-二氟-7-(3，5-順式二甲基哌嗪-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(3-甲基氨甲基-2，5-二氫吡咯-1-基)-3-(2-硝基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-甲基氨甲基-2，5-二氫吡咯-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-3-(2-乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-3S-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-3R-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-3S-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-3R-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-3R-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3，3S-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-3R-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-3S-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-甲基氨甲基-2，5-二氫吡咯-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-甲基氨甲基-2，5-二氫吡咯-1-基)-3-(2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-乙基-6，8-二氟-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-3S-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-3R-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-3S-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-3R-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-(2-氟乙基)-6，8-二氟-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-甲磺?；阴；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(7-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)-3-(2-硝基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-乙氧乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-三氟乙酰乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-氰基-2-乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-甲基氨甲基-2，5-二氫吡咯-1-基)-3-(2-氰基-2-乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基)-3-(2-氰基-2-乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-氰基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-甲基氨甲基-2，5-二氫吡咯-1-基)-3-(2-氰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基)-3-(2-氰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二氰基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-甲基氨甲基-2，5-二氫吡咯-1-基)-3-(2-甲磺?；阴；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基)-3-(2-甲磺?；阴；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二乙酰乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-5-甲基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-3-(2-硝基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;
1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-酰氨基-2-乙氧羰基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;和1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基甲基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽。
通過下文所述的方法可以制備本發(fā)明喹啉衍生物。
在這些反應(yīng)方案中，縮寫Act、Act1、Mn+、Et、Me和Ac分別表示羧酸活化劑、羧基活化基團(tuán)、堿金屬或堿土金屬離子、乙基、甲基和乙酰基，而R1、R2、X、Y及Z與上述式(Ⅰ)中的定義相同。R5是指具有被保護(hù)氨基的R3，并且R是指低級烷基如甲基或低級鹵代烷基如CF3。
本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物可以按下述方法制備用羧酸活化劑活化下述式(Ⅱ)喹啉化合物的羧基而得到下述式(Ⅲ)化合物，然后將所得化合物(Ⅲ)與式Y(jié)-CH2-Z所示的具有活化亞甲基的化合物的堿金屬或堿土金屬鹽反應(yīng)，得到下述式(Ⅳ)化合物，最后將化合物(Ⅳ)脫保護(hù)而得到上述化合物(Ⅰ)。該反應(yīng)方案如下
在上述反應(yīng)方案中，Act是有利于通過活化羧基進(jìn)行偶合反應(yīng)的羧基活化劑。這活化劑可以選自羰基二咪唑、烷氧基氯甲酸鹽(酯)、有機(jī)酸酐、碳酸鹽(酯)和膦酸鹽(酯)。
Act1是羧基活化基團(tuán)，該活化基團(tuán)可以是-CN、取代或未取代的苯氧基、咪唑基、活化的碳酸基、活化的有機(jī)酸酯基或混合酸酐及類似物。
Mn+是堿金屬或堿土金屬離子如Na+、K+或Mg2+。
優(yōu)選的脫保護(hù)反應(yīng)是在約0℃-約80℃溫度，在1-10% HCl-甲醇溶液、CF3CO2H或1-10% HCl-乙酸乙酯溶液中進(jìn)行。
在取代反應(yīng)中反應(yīng)物的反應(yīng)活性由于它們的弱親核性而較低時(shí)，通過用反應(yīng)物(Y-CH2-Z)逆轉(zhuǎn)上述反應(yīng)起始材料的親核試劑作用，可以實(shí)施本發(fā)明式(Ⅰ)化合物的另一種制備工藝。
在具有活化亞甲基的弱反應(yīng)性Y-CH2-Z化合物情況下，下式(Ⅴ)化合物與?；u或有機(jī)酸酐反應(yīng)得到下述式(Ⅵ)化合物，然后將化合物(Ⅵ)進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)得到下述化合物(Ⅶ)或(Ⅷ)。上述反應(yīng)可說明如下
在上述反應(yīng)方案中，化合物(Ⅴ)由化合物(Ⅱ)制備。
進(jìn)一步說，式(Ⅰ)化合物的有機(jī)酸或無機(jī)酸鹽可以按下方法制備將按上述反應(yīng)合成的化合物(Ⅰ)的鹽(如，其鹽酸鹽或三氟乙酸鹽)溶于水中，并將溶液pH調(diào)至約7。將得到的固體(堿化合物)過濾，然后干燥。將干燥的固體溶于低級鏈烷醇如甲醇或乙醇或鹵代烷如氯仿、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，或它們的混合物中，然后向混合物中加入等當(dāng)量的相應(yīng)的酸而得到式(Ⅰ)化合物的酸加成鹽。本發(fā)明所用的酸包括有機(jī)酸如乳酸、抗壞血酸、馬來酸、丙二酸、谷氨酸、檸檬酸、富馬酸、對甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、酒石酸、琥珀酸、甲磺酸及類似物;無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、硝酸及類似物。所有這些可藥用的鹽均在本發(fā)明保護(hù)范圍之內(nèi)。
制備這些酸式加成鹽的方法可說明如下
最后，本發(fā)明化合物可按照常規(guī)方法，如色層分離法，使用乙酸乙酯作為洗脫劑而由反應(yīng)混合物中分離和純化。
本發(fā)明的化合物對抗細(xì)菌和擬桿菌特別有效，因此適用于預(yù)防和治療由人和其它動(dòng)物的由這些病原體引起的局部或全身感染。
本發(fā)明化合物可以按局部、口服、非腸道的或直腸的給藥。在這些給藥方式中，以非腸道給藥如靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)或口服給藥為優(yōu)選。
通常較有利的是將本發(fā)明化合物按每天約0.1～約500mg/kg，優(yōu)選的約0.5～約100mg/kg體重(任選地分成若干劑量)的量對人或獸給藥。較有利的是將本發(fā)明化合物按單劑量約0.1-約200mg/kg，優(yōu)選約0.3-約50mg/kg體重給藥。但是，應(yīng)該理解，根據(jù)不同病人的體重和反應(yīng)、病癥的嚴(yán)重程度、制劑形式、所選擇的給藥途徑、給藥次數(shù)或間隔等，化合物的實(shí)際給藥量可超出上述劑量范圍。此時(shí)，該活性化合物的最佳劑量和給藥途徑可由本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員確定。
本發(fā)明的一種或多種化合物既可以直接用藥，也可以通過與無毒、惰性的可藥用的賦形劑混合配制給藥。本發(fā)明還包括這些化合物和藥物制劑，以及其制備方法。
這些無毒、惰性的可藥用賦形劑的實(shí)例是固體、半固體或液體稀釋劑，填充劑和輔劑。
優(yōu)選的藥物制劑是片劑、糖衣片劑、膠囊劑、粒劑、栓劑、液劑、懸浮液、乳劑、糊劑、軟膏、霜?jiǎng)?、洗劑、粉劑、噴霧劑等。
在片劑、糖衣片劑、膠囊劑和粒劑情況下，本發(fā)明活性化合物可與常用的賦形劑例如填充劑和膨脹劑如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及類似物;粘合劑如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮及類似物;崩解劑如碳酸鈣、碳酸氫鈉及類似物;溶解抑制劑如石蠟;吸收促進(jìn)劑如季銨化合物及類似物;潤濕劑如鯨蠟醇、甘油單硬脂酸酯及類似物;吸附劑如高嶺土、膨潤土及類似物;潤滑劑如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇及類似物;或它們的混合物相結(jié)合。
可以用常規(guī)的包衣材料(包括任何遮光劑)包裹片劑、糖衣片劑、膠囊劑、丸、顆粒及類似物。
除了活性化合物外，栓劑可以含有常規(guī)水性或非水性賦形劑，如聚乙二醇、脂肪、高分子酯或其混合物。
除了活性化合物外，軟膏、糊劑、霜?jiǎng)⒛z及類似物可以含有常規(guī)賦形劑，如動(dòng)物或植物脂肪、蠟、石蠟、淀粉、纖維素衍生物、聚乙二醇、膨潤土、滑石、氧化鋅或其混合物。
除了活性化合物外，該液劑或乳劑可以含有常規(guī)賦形劑如溶劑、增溶劑和乳化劑，如水、乙醇、苯甲酸芐酯、丙二醇;油如棉籽油、花生油、玉米油或橄欖油;甘油的脂肪酸酯、聚乙二醇或去水山梨糖醇或它們的混合物。
用于非腸道給藥的液劑或乳化劑可以包括滅菌的非等滲溶液或乳化液。
懸浮液可以含有常規(guī)賦形劑，如液體稀釋劑如水、乙醇、丙二醇或懸浮劑。
上述制劑還可以含有染色劑、防腐劑、香料、甜味劑及添加劑。
制劑可以含有約0.1-約99.5%(重量)，優(yōu)選約0.5-約95%(重量)的本發(fā)明治療活性化合物。
本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員很容易理解，對本發(fā)明的某些變化和改進(jìn)可以在不離開本發(fā)明的精神或范圍的條件下進(jìn)行。
下列實(shí)施例是對本發(fā)明的說明，而不是對發(fā)明的任何限定。
實(shí)施例11-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的制備將3.31g1-環(huán)丙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸溶于30ml甲醇和20ml氯仿的混合物中，在加入2.29g碳酸二叔丁酯后將所得到的溶液在50℃攪拌5小時(shí)。減壓除去溶劑得到4.2g目的化合物(產(chǎn)率97%)。
C22H26FN3O5的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值61.246.079.74實(shí)測值62.176.139.51實(shí)施例21-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羰基咪唑啉(carboimidazolide)的制備將4.31g由實(shí)施例1得到的化合物溶于50ml氯仿，然后向其中加入1.9g羰基咪唑。將得到的混合物回流4小時(shí)，然后減壓下蒸餾除去溶劑而得到目的化合物。該目的化合物不需進(jìn)一步純化就可用于以下實(shí)施例。
實(shí)施例31-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉的制備向從實(shí)施例2得到的化合物中加入100ml四氫呋喃，然后依次加入1.4g叔丁醇鉀和3.05g硝基甲烷。將得到的混合物回流過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用2NHCl將其pH調(diào)至約3.3。用300ml乙酸乙酯萃取該混合物三次，然后在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離以純化，分離出4.03g目的化合物(產(chǎn)率85%)。
C22H27FN4O6的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值58.225.7411.81實(shí)測值58.105.7911.71實(shí)施例41-環(huán)丙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備(方法1)將由實(shí)施例3得到的4.7g1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉溶于50ml5%HCl-甲醇溶液中，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。
減壓蒸去溶劑，在加入50ml丙酮后過濾所生成的固體，得到2.96g上述目的化合物(產(chǎn)率72%)。
C18H20ClFN4O4的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值52.624.9113.64
實(shí)測值52.554.9913.53(方法2)將由實(shí)施例3得到的4.7g1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉溶于50ml10%HCl-乙酸乙酯溶液中，過濾所得到的固體然后干燥，得到3.78g上述目的化合物(產(chǎn)率92%)。
C18H20ClFN4O4的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值52.624.9113.64實(shí)測值52.554.9913.53實(shí)施例51-環(huán)丙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉三氟乙酸鹽的制備將由實(shí)施例3得到的4.7g1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉溶于20ml三氟乙酸中，然后攪拌10分鐘。除去溶劑，在加入50ml丙酮后過濾生成的固體，然后干燥得到4.25g目的化合物(產(chǎn)率87%)。
C20H20F4N4C6的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值49.194.1311.47實(shí)測值49.034.1911.35實(shí)施例61-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(哌嗪-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以3.5g1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(哌嗪-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為起始原料，按照與實(shí)施例1-4所述的相同方法進(jìn)行處理，而得到2.6g目的化合物(產(chǎn)率62%)。
C18H19ClF2N4O4的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值50.424.4713.07實(shí)測值50.334.5112.99實(shí)施例71-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-3-(2-硝基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以3.6g1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為起始原料，按照與實(shí)施例1-4所述相同方法進(jìn)行處理，而得到1.82g目的化合物(產(chǎn)率41%)。
C19H21ClF2N4O4的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值51.534.7812.65實(shí)測值51.674.8112.80實(shí)施例81-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘鹽酸鹽的制備以4.0g1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸作為起始原料，按照與實(shí)施例2-4所述相同的方法進(jìn)行處理，而得到2.47g目的化合物(產(chǎn)率51%)。
C20H17ClF3N5O4的元素分析
C(%)H(%)N(%)計(jì)算值49.653.5414.47實(shí)測值49.583.5914.39實(shí)施例91-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以5.0g1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(3-丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為起始原料，按照與實(shí)施例2-4所述相同的方法進(jìn)行處理，得到2.12g目的化合物(產(chǎn)率44%)。
C21H18ClF3N4O4的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值52.243.7611.60實(shí)測值52.213.8011.65實(shí)施例101-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以4.2g1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為起始原料，按照與實(shí)施例1-4所述相同的方法進(jìn)行處理，得到1.54g目的化合物(產(chǎn)率31%)。
C22H20ClF3N4O4的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值53.184.0611.28
實(shí)測值53.304.1111.21實(shí)施例111-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以4.6g1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為起始原料，按照與實(shí)施例2-4所述相同的方法進(jìn)行處理，得到2.18g目的化合物(產(chǎn)率49%)。
C18H19Cl2FN4O4的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值48.554.3012.58實(shí)測值48.494.4012.51實(shí)施例121-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-3R-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以4.6g1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-3R-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為起始原料，按照與實(shí)施例2-4所述相同的方法進(jìn)行處理，得到2.0g目的化合物(產(chǎn)率45%)。
C18H19Cl2FN4O4的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值48.554.3012.58實(shí)測值48.414.3812.55實(shí)施例131-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-3S-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以4.6g1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-3S-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為起始原料，按照與實(shí)施例2-4所述相同的方法進(jìn)行處理，得到2.45g目的化合物(產(chǎn)率55%)。
C18H19Cl2FN4O4的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值48.554.3012.58實(shí)測值48.464.3512.49實(shí)施例141-環(huán)丙基-5-氨基-6，8-二氟-7-(3，5-順式二甲基哌嗪-1-基)-3-(2-硝基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以3.9g1-環(huán)丙基-5-氨基-6，8-二氟-7-(3，5-順式二甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為起始原料，按照與實(shí)施例1-4所述相同的方法進(jìn)行處理，得到1.18g目的化合物(產(chǎn)率25%)。
C20H24ClF2N5O4的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值50.915.1314.84實(shí)測值51.015.1514.90實(shí)施例151-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(3-甲基氨甲基-2，5-二氫吡咯-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以3.8g1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(3-甲基氨甲基-2，5-二氫吡咯-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為起始原料，按照與實(shí)施例1-4所述相同的方法進(jìn)行處理，得到1.68g目的化合物(產(chǎn)率37%)。
C20H21ClF2N4O4的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值52.814.6512.32實(shí)測值52.774.6812.30實(shí)施例161-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-甲基氨甲基-2，5-二氫吡咯-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以3.9g1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-甲基氨甲基-2，5-二氫吡咯-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為起始原料，按照與實(shí)施例1-4所述相同的方法進(jìn)行處理，得到1.36g目的化合物(產(chǎn)率29%)。
C20H21Cl2FN4O4的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值50.974.4911.89實(shí)測值51.054.5111.83實(shí)施例171-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉的制備將4.3g由實(shí)施例1得到的1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸溶于100ml二氯甲烷中，然后向其中加入1.03ml氯甲酸乙酯。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后向其中慢慢加入1.46ml三乙胺。將由1.17g Mg(OEt)2和1.6g丙二酸二乙酯形成的丙二酸二乙酯的鎂鹽溶于30ml二乙醚中，并將該溶液慢慢滴加到上述反應(yīng)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用1N HCl將反應(yīng)混合物的pH調(diào)到約3，用500ml乙酸乙酯萃取該混合物三次。
用無水硫酸鎂(MgSO4)對反應(yīng)混合物進(jìn)行脫水，然后真空下蒸去溶劑。在硅膠柱上對殘留物進(jìn)行色譜純化，得到3.67g目的化合物(產(chǎn)率64%)。
C29H36FN3O8的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值60.726.337.33實(shí)測值60.666.417.25實(shí)施例181-環(huán)丙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備將實(shí)施例17得到的5.74g化合物溶于100ml10%HCl-乙酸乙酯溶液中，攪拌該溶液2小時(shí)。過濾得到的固體，然后干燥得到4.95g目的化合物(產(chǎn)率97%)。
C24H29ClFN3O6的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值56.535.738.24實(shí)測值56.555.748.21實(shí)施例191-環(huán)丙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-3-(2-乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備將5.74g實(shí)施例17得到的化合物溶于200ml5%HCl-甲醇溶液中，然后向其中加入0.5ml蒸餾水。在室溫?cái)嚢柙撊芤?4小時(shí)。減壓蒸去溶劑并濃縮。向其中加入20ml丙酮和100ml二乙醚，過濾所得固體，然后干燥，得到2.71g目的化合物(產(chǎn)率62%)。
C21H25ClFN3O4的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值57.605.759.60實(shí)測值57.575.849.50實(shí)施例201-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以4.5g1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為原料，按照與實(shí)施例17和18所述相同的方法進(jìn)行處理，得到2.69g目的化合物(產(chǎn)率51%)。
C24H28ClF2N3O6的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值54.605.357.96實(shí)測值54.595.367.95實(shí)施例211-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以4.5g1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為原料，按照與實(shí)施例17和19所述相同的方法進(jìn)行處理，得到1.46g目的化合物(產(chǎn)率32%)。
C21H24ClF2N3O4的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值55.335.319.22實(shí)測值55.215.399.18實(shí)施例221-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以4.7g1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為原料，按照與實(shí)施例20所述相同的方法進(jìn)行處理，得到3.1g目的化合物(產(chǎn)率57%)。
C24H28Cl2FN3O6的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值52.955.197.72實(shí)測值52.995.207.71實(shí)施例231-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-3R-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以4.7g1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3，3R-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為原料，按照與實(shí)施例20所述相同的方法進(jìn)行處理，得到3.32g目的化合物(產(chǎn)率61%)。
C24H28Cl2FN3O6的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值52.955.187.72實(shí)測值52.835.227.70實(shí)施例241-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-3S-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以4.7g1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-3S-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為原料，按照與實(shí)施例20所述相同的方法進(jìn)行處理，得到2.99g目的化合物(產(chǎn)率55%)。
C24H28Cl2FN3O6的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值52.955.187.72實(shí)測值53.005.207.71實(shí)施例251-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以4.7g1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為原料，按照與實(shí)施例21所述相同的方法進(jìn)行處理，得到1.08g目的化合物(產(chǎn)率23%)。
C21H24Cl2FN3O4的元素分析
C(%)H(%)N(%)計(jì)算值53.405.128.90實(shí)測值53.345.178.88實(shí)施例261-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-3R-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以4.7g1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-3R-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為原料，按照與實(shí)施例21所述相同的方法進(jìn)行處理，得到1.42g目的化合物(產(chǎn)率30%)。
C21H24Cl2FN3O4的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值53.405.128.90實(shí)測值53.485.158.89實(shí)施例271-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-3S-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以4.7g1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-3S-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為原料，按照與實(shí)施例21所述相同的方法進(jìn)行處理，得到1.32g目的化合物(產(chǎn)率28%)。
C21H24Cl2FN3O4的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值53.405.128.90
實(shí)測值53.315.178.88實(shí)施例281-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-甲基氨甲基-2，5-二氫吡咯-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以4.9g1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-(N-甲基-叔丁氧羰基氨基)-甲基-2，5-二氫吡咯-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為原料，按照實(shí)施例20所述相同的方法進(jìn)行處理，得到3.59g目的化合物(產(chǎn)率63%)。
C26H30Cl2FN3O6的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值54.745.307.37實(shí)測值54.775.317.38實(shí)施例291-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-甲基氨甲基-2，5-二氫吡咯-1-基)-3-(2-乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以4.9g1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-(N-甲基-叔丁氧羰基氨基)-甲基-2，5-二氫吡咯-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為原料，按照實(shí)施例21所述相同的方法進(jìn)行處理，得到1.34g目的化合物(產(chǎn)率27%)。
C23H26Cl2FN3O4的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值55.435.268.43實(shí)測值55.355.308.40實(shí)施例301-乙基-6，8-二氟-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以4.4g1-乙基-6，8-二氟-7-(3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為原料，按照與實(shí)施例9所述相同的方法進(jìn)行處理，得到2.25g目的化合物(產(chǎn)率54%)。
C17H19ClF2N4O4的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值48.994.5913.44實(shí)測值49.024.6113.38實(shí)施例311-(2-氟乙基-6，8-二氟-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以4.6g1-(2-氟乙基)-6，8-二氟-7-(3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為原料，按照與實(shí)施例9所述相同的方法進(jìn)行處理，得到1.96g目的化合物(產(chǎn)率45%)。
C17H18ClF3N4O4的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值46.964.1712.89實(shí)測值47.014.1812.87實(shí)施例321-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-甲磺酰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備將4.7g1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸溶于20ml乙二醇二甲醚中，然后向其中加入1.94g羰基二咪唑。將得到的反應(yīng)混合物回流4小時(shí)。在60℃，將1.97g二甲砜和0.84g 60%氫化鈉，在20ml二甲基亞砜與乙二醇二甲醚的混合物(1∶2)中攪拌1小時(shí)得到二甲基磺酸鈉。然后將所得二甲基磺酸鈉加至上述反應(yīng)混合物中，在60℃反應(yīng)2小時(shí)。用2ml無水乙酸使反應(yīng)混合物酸化，用300ml乙酸乙酯萃取3次，然后用MgSO4脫水。減壓下蒸餾掉溶劑。將該殘留物在硅膠柱上進(jìn)行色譜純化，得到3.58g目的化合物(產(chǎn)率66%)。
C24H29ClFN3O6S的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值53.185.397.75實(shí)測值53.095.447.71實(shí)施例331-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-甲磺?；阴；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備將5.4g由實(shí)施例32得到的化合物溶于10%HCl-乙酸乙酯溶液中，然后攪拌30分鐘。過濾得到的固體，然后干燥，得到4.49g目的化合物(產(chǎn)率94%)。
C19H22Cl2FN3O4S的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值47.714.648.78實(shí)測值47.734.648.77實(shí)施例341-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基)-3-(2-硝基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以3.9g1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為原料，按照與實(shí)施例1-4所述相同的方法進(jìn)行處理，得到2.2g目的化合物(產(chǎn)率47%)。
C20H19Cl2FN4O4的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值51.194.0811.94實(shí)測值51.274.1111.91實(shí)施例351-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(7-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)-3-(2-硝基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以4.9g1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為原料，按照與實(shí)施例2-4所述相同的方法進(jìn)行處理，得到1.93g目的化合物(產(chǎn)率41%)。
C20H21Cl3FN4O4的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值50.974.4911.89實(shí)測值50.954.5211.85實(shí)施例361-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以3.9g1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為原料，按照與實(shí)施例1、17和18所述相同的方法進(jìn)行處理，得到1.42g目的化合物(產(chǎn)率25%)。
C26H28Cl2FN3O6的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值54.944.977.39實(shí)測值54.984.997.38實(shí)施例371-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-乙酰乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備將4.7g由實(shí)施例25得到的1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽溶于100ml MeOH中，然后向其中加入3ml Et3N。將2.18g二碳酸二叔丁酯加入上述反應(yīng)混合物，然后在50℃攪拌2小時(shí)。減壓下蒸餾掉溶劑。將水和乙酸乙酯加到殘留物中。用1N HCl將反應(yīng)混合物pH調(diào)至約5，然后將有機(jī)層分離。分離的有機(jī)層用無水MgSO4進(jìn)行脫水，然后除去溶劑，得到5.09g 1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-叔丁氧羰基吡咯烷-1-基)-3-(2-乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉(產(chǎn)率95%)。
將由此得到的化合物溶于50ml甲苯中，并向其中加入1.2gMg(OEt)2。用0.74ml乙酰氯使該反應(yīng)混合物乙酰化。在室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物3小時(shí)，并向其中加入100ml水。用1N HCl將反應(yīng)混合物的pH調(diào)至約3，然后用300ml乙酸乙酯萃取三次。分離有機(jī)層，使用無水MgSO4脫水。堿壓下蒸掉溶劑，然后在硅膠上分離殘留物。去除溶劑，并向其中加入100ml 5% HCl-MeOH溶液。在25℃攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)，然后在低溫減壓下蒸餾掉溶劑。將少量乙醚和丙酮的混合物(3∶1)添加到上述濃縮的反應(yīng)混合物中，過濾所得的固體，然后干燥，而得到1.17g目的化合物(產(chǎn)率28%)。
C20H22Cl2FN3O3的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值54.315.019.50實(shí)測值54.265.109.47實(shí)施例381-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-三氟乙酰乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以4.7g由實(shí)施例25得到的1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽和2.1g三氟乙酸酐作為原料，按照與實(shí)施例37所述相同的方法進(jìn)行處理，得到0.89g目的化合物(產(chǎn)率18%)。
C20H19Cl2F4N3O3的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值48.403.868.47實(shí)測值48.463.888.45實(shí)施例391-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-氰基-2-乙氧羰基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備將5.2g1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸咪唑啉(imidalide)和6.9g碳酸鉀加入200ml乙腈中，然后向其中加入5.66g氰基乙酸乙酯，隨后加熱回流5小時(shí)。減壓下蒸餾掉乙腈，然后加入水和乙酸乙酯。用1N-HCl將反應(yīng)混合物pH調(diào)至約3，然后分離有機(jī)層。用無水MgSO4使有機(jī)層脫水，并減壓下蒸餾掉溶劑。殘留物在硅膠柱上進(jìn)行色譜純化并將50ml 10% HCl-乙酸乙酯加到純化的化合物中。攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘，過濾形成的固體，然后干燥，得到3.4g目的化合物(產(chǎn)率69%)。
C22H23Cl2FN4O4的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值53.134.6611.26實(shí)測值52.984.7111.40實(shí)施例401-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-甲基氨甲基-2，5-二氫吡咯-1-基)-3-(2-氰基-2-乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以5.8g1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-(N-甲基-叔丁氧羰基氨基)甲基-2，5-二氫吡咯-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸咪唑啉(imidazolide)和5.66g氰基乙酸乙酯作為原料，按照與實(shí)施例39所述相同的方法進(jìn)行處理，得到2.80g目的化合物(產(chǎn)率55%)。
C24H25Cl2FN4O4的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值55.084.8110.70實(shí)測值55.214.8510.66
實(shí)施例411-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基)-3-(2-氰基-2-乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以5.4g1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(7-叔丁氧羰基-3，7-二氮雜雙環(huán)3.3.0]辛-1，5-烯-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸咪唑啉和5.66ml氰基乙酸乙酯作為原料，按照與實(shí)施例39所述相同的方法進(jìn)行處理，得到1.62g目的化合物(產(chǎn)率31%)。
C24H23Cl2FN4O4的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值55.294.4510.75實(shí)測值55.314.4310.79實(shí)施例421-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-氰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備在25℃，將從實(shí)施例39脫保護(hù)步驟得到的化合物與20ml5%HCl-MeOH溶液一起攪拌24小時(shí)，然后向其中加入乙醚。過濾得到的固體，然后干燥，得到0.47g目的化合物(產(chǎn)率11%)。
C19H19Cl2FN4O2的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值53.664.5013.17實(shí)測值53.724.5213.21實(shí)施例431-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-甲基氨甲基-2，5-二氫吡咯-1-基)-3-(2-氰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備用與實(shí)施例42所述相同的方法處理由實(shí)施例40得到的中間體，得到0.9g目的化合物(產(chǎn)率20%)。
C21H21Cl2FN4O2的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值55.894.6912.41實(shí)測值55.994.7312.42實(shí)施例441-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基)-3-(2-氰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備用與實(shí)施例42所述相同的方法處理實(shí)施例41中脫保護(hù)前所得的化合物，得到0.67g目的化合物(產(chǎn)率15%)。
C21H19Cl2FN4O的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值56.144.2612.47實(shí)測值56.304.3012.49實(shí)施例451-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二氰基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以5.2g1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸咪唑啉和3.30g丙二腈作為原料，按照與實(shí)施例39所述相同的方法進(jìn)行處理，得到2.56g目的化合物(產(chǎn)率57%)。
C20H18Cl2FN5O2的元素分析
C(%)H(%)N(%)計(jì)算值53.354.0315.55實(shí)測值53.504.1115.61實(shí)施例461-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-甲基氨甲基-2，5-二氫吡咯-1-基)-3-(2-甲磺?；阴；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備將3.9g1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-甲基氨甲基-2，5-二氫吡咯-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸溶解在20ml甲醇和10ml氯仿的混合物中。將2.29g二碳酸二叔丁酯加入該溶液，并將反應(yīng)混合物在50℃攪拌3小時(shí)。減壓下蒸餾掉溶劑，然后按照實(shí)施例32和33所述相同的方法進(jìn)行處理，得到3.12g目的化合物(產(chǎn)率62%)。
C21H24Cl2FN3O4S的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值50.014.808.33實(shí)測值50.124.858.31實(shí)施例471-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基)-3-(2-甲磺?；阴；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以3.9g1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為原料，按照與實(shí)施例46所述相同的方法進(jìn)行處理，得到2.61g目的化合物(產(chǎn)率52%)。
C21H22Cl2FN3O4S的元素分析
C(%)H(%)N(%)計(jì)算值50.214.418.36實(shí)測值50.354.488.32實(shí)施例481-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二乙酰乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以4.6g1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和1.08ml2，4-戊二酮作為原料，按照與實(shí)施例20所述相同的方法進(jìn)行處理，得到2.27g目的化合物(產(chǎn)率47%)。
C22H24Cl2FN3O4的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值54.564.998.68實(shí)測值54.665.048.61實(shí)施例491-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以4.6g1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為原料，按照與實(shí)施例9所述相同的方法進(jìn)行處理，得到1.94g目的化合物(產(chǎn)率44%)。
C19H22ClFN4O5的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值51.765.0312.71
實(shí)測值51.885.1112.80實(shí)施例501-環(huán)丙基-6-氟-8-甲基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以4.4g1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲基-7-(3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為原料，按照與實(shí)施例2-4所述相同的方法進(jìn)行處理，得到1.74g目的化合物(產(chǎn)率41%)。
C19H22ClFN4O4的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值53.715.2213.19實(shí)測值53.885.3013.15實(shí)施例511-環(huán)丙基-5-甲基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-3-(2-硝基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以3.6g1-環(huán)丙基-5-甲基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為原料，按照與實(shí)施例1-4所述相同的方法進(jìn)行處理，得到1.45g目的化合物(產(chǎn)率33%)。
C20H24ClFN4O4的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值54.735.5112.77實(shí)測值54.605.6112.68實(shí)施例521-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-酰氨基-2-乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以5.2g1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸咪唑啉和6.55g丙二酰胺單乙酯作為原料，按照與實(shí)施例39所述相同的方法進(jìn)行處理，得到1.24g目的化合物(產(chǎn)率24%)。
C22H25ClFN4O5的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值51.274.8910.87實(shí)測值51.244.9810.79實(shí)施例531-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨甲基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以4.8g1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-叔丁氧羰基氨甲基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為原料，按照與實(shí)施例2-4所述相同的方法進(jìn)行處理，得到2.39g目的化合物(產(chǎn)率52%)。
C19H21Cl2FN4O4的元素分析C(%)H(%)N(%)計(jì)算值49.694.6112.20實(shí)測值49.534.6912.13實(shí)施例541-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-N-甲基-3R-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的制備將14.67g1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-3R-甲基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸懸浮在300ml甲醇中，并向其中加入8.07g二碳酸二叔丁酯。得到的混合物在室溫反應(yīng)6小時(shí)，減壓下蒸餾掉溶劑，在添加一些甲醇與乙醚的混合溶劑之后過濾形成的固體，然后減壓下干燥，得到14.31g目的化合物(產(chǎn)率77%)。
C23H27ClFN3O5的元素分析C(%)H(%)O(%)N(%)計(jì)算值57.565.6716.678.76實(shí)測值57.445.7016.778.69實(shí)施例551-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3，3R-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以9.6g1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-N-甲基-3R-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為原料，按照與實(shí)施例20所述相同的方法處理，得到6.37g目的化合物(產(chǎn)率57%)。
C25H30Cl2FN3O6的元素分析C(%)H(%)O(%)N(%)計(jì)算值53.775.4117.197.52實(shí)測值53.905.5017.337.44實(shí)施例561-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-3S-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以9.6g1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-N-甲基-3S-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為原料，按照與實(shí)施例20所述相同的方法進(jìn)行處理，得到6.70g目的化合物(產(chǎn)率60%)。
C25H30Cl2FN3O6的元素分析C(%)H(%)O(%)N(%)計(jì)算值53.775.4117.197.52實(shí)測值53.915.4817.307.40實(shí)施例571-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以9.6g1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-N-甲基-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為原料，按照與實(shí)施例20所述相同的方法進(jìn)行處理，得到6.14g目的化合物(產(chǎn)率55%)。
C25H30Cl2FN3O6的元素分析C(%)H(%)O(%)N(%)計(jì)算值53.775.4117.197.52實(shí)測值53.805.5117.377.48實(shí)施例581-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-3R-甲基-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以9.51g1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-N-甲基-3R-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為原料，按照與實(shí)施例20所述相同的方法進(jìn)行處理，得到6.87g目的化合物(產(chǎn)率62%)。
C26H33ClFN3O7的元素分析C(%)H(%)O(%)N(%)計(jì)算值56.376.0020.227.58實(shí)測值56.506.1120.357.49實(shí)施例591-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-3S-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以9.51g1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-N-甲基-3S-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為原料，按照與實(shí)施例20所述相同的方法進(jìn)行處理，得到6.43g目的化合物(產(chǎn)率58%)。
C26H33ClFN3O7的元素分析C(%)H(%)O(%)N(%)計(jì)算值56.376.0020.227.58實(shí)測值56.436.0920.317.44實(shí)施例601-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以9.51g1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-N-甲基-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為原料，按照與實(shí)施例20所述相同的方法進(jìn)行處理，得到7.31g目的化合物(產(chǎn)率66%)。
C26H33ClFN3O7的元素分析C(%)H(%)O(%)N(%)計(jì)算值56.376.0020.227.58實(shí)測值56.556.0720.307.43實(shí)施例611-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-3R-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以9.6g1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-N-甲基-3R-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為原料，按照與實(shí)施例2-4所述相同的方法進(jìn)行處理，得到5.79g目的化合物(產(chǎn)率63%)。
C19H21Cl2FN4O4的元素分析C(%)H(%)O(%)N(%)計(jì)算值49.694.6113.9312.20實(shí)測值49.814.6614.0912.11實(shí)施例621-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-3S-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以9.6g1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-N-甲基-3S-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為原料，按照與實(shí)施例2-4所述相同的方法進(jìn)行處理，得到5.33g目的化合物(產(chǎn)率58%)。
C19H21Cl2FN4O4的元素分析
C(%)H(%)O(%)N(%)計(jì)算值49.694.6113.9312.20實(shí)測值49.774.6614.1412.08實(shí)施例631-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以9.6g1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-N-甲基-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為原料，按照與實(shí)施例2-4所述相同的方法進(jìn)行處理，得到5.5g目的化合物(產(chǎn)率60%)。
C19H21Cl2FN4O4的元素分析C(%)H(%)O(%)N(%)計(jì)算值49.694.6113.9312.20實(shí)測值49.804.7014.1112.00實(shí)施例641-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-3R-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以9.51g1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-N-甲基-3R-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為原料，按照與實(shí)施例2-4所述相同的方法進(jìn)行處理，得到5.00g目的化合物(產(chǎn)率55%)。
C20H24ClFN4O5的元素分析C(%)H(%)O(%)N(%)計(jì)算值52.815.3217.5912.32
實(shí)測值52.995.4017.6812.20實(shí)施例651-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-3S-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以9.51g1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-N-甲基-3S-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為原料，按照與實(shí)施例2-4所述相同的方法進(jìn)行處理，得到4.64g目的化合物(產(chǎn)率51%)。
C20H24ClFN4O5的元素分析C(%)H(%)O(%)N(%)計(jì)算值52.815.3217.5912.32實(shí)測值53.035.3917.7712.19實(shí)施例661-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽的制備以9.51g1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-N-甲基-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸作為起始原料，按照與實(shí)施例2-4所述相同的方法進(jìn)行處理，得到5.28g目的化合物(產(chǎn)率58%)。
C20H24ClFN4O5的元素分析C(%)H(%)O(%)N(%)計(jì)算值52.815.3217.5912.32實(shí)測值52.935.4417.7212.11實(shí)施例67有機(jī)或無機(jī)酸的加成鹽的制備將上述實(shí)施例制備的化合物溶于水，然后調(diào)節(jié)該溶液的pH至約7以沉淀出固體。過濾得到的固體，干燥，然后溶于氯仿-甲醇混合物中。以等當(dāng)量比例向上述溶液中加入各種有機(jī)酸如乳酸、抗壞血酸、馬來酸、丙二酸、谷氨酸、檸檬酸、富馬酸、對甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、酒石酸、琥珀酸或甲磺酸，或無機(jī)酸如硫酸、硝酸或類似物，然后除去溶劑得到各種酸式加成鹽。
本發(fā)明的新喹啉抗菌素可配制成注射制劑或口服制劑。這些制劑的實(shí)例如下配方例Ⅰ按照下列組成配制膠囊制劑組成量實(shí)施例56制備的化合物100.0mg玉米淀粉25.0mg羧甲基纖維素鈣23.0mg硬脂酸鎂2.0mg總量150.0mg例Ⅱ按照下列組成配制溶液制劑組成量實(shí)施例56制備的化合物1-10g
乳酸或氫氧化鈉0.1-2g甘露醇0.1g去離子水87.9-98.8g總量100g對實(shí)施例中制備的化合物進(jìn)行如下的測試1、體外抗菌活性試驗(yàn)本發(fā)明化合物的抗菌活性示于表2中。
根據(jù)瓊脂培養(yǎng)基稀釋方法(Hoechst345)、采用Muller-Hinton瓊脂培養(yǎng)基進(jìn)行上述體外抗菌活性試驗(yàn)，以測定最小抑制濃度(MIC)。
將有107C.F.U/ml的菌株接種到培養(yǎng)基上，在37℃保溫18小時(shí)后觀察菌株的生長情況，其中以環(huán)丙氟哌酸用作對照抗菌劑。在該試驗(yàn)中，使用了20種典型的菌株。
2、對全身感染的治療效果對重18-20克的雄性和雌性NMRI鼠進(jìn)行腹膜內(nèi)注射會(huì)導(dǎo)致100%死亡的10倍病原體。在注射后立即和注射后4小時(shí)給這些鼠口服或皮下注射一定劑量的測試化合物(該劑量由兩倍系列稀釋法確定)，并在第10天，根據(jù)概率分析法從存活鼠數(shù)計(jì)算ED50值而評估其效果。該試驗(yàn)結(jié)果示于表3中。
表3全身感染的治療效果
3、急性中毒試驗(yàn)對重20-25克的ICR鼠給藥試驗(yàn)化合物。在第14天，采用概率分析法從存活鼠數(shù)計(jì)算LD50值。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果示于表4中。
表4急性的中毒試驗(yàn)
上述結(jié)果表明，本發(fā)明化合物具有廣譜的有效的抗革蘭陽性與革蘭陰性細(xì)菌的抗菌活性。根據(jù)全身細(xì)菌感染的50%有效劑量(ED50)，本發(fā)明化合物還具有良好的活性。此外，急性中毒試驗(yàn)的結(jié)果表明本發(fā)明化合物具有低毒性，使其足以適于用作藥物，并且該化合物對狗的心血管系統(tǒng)沒有影響，特別是沒有降低血壓的作用。
因此，本發(fā)明化合物可以有利地用作治療活性化合物以及無機(jī)和有機(jī)材料的防腐劑。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)喹啉衍生物及其可藥用的酸式加成鹽
其中R1是具有1-3碳原子的直鏈或環(huán)低級烷基，以鹵原子取代的具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或環(huán)低級烷基，苯基或以1或2個(gè)鹵原子取代的苯基；R2是氫原子、低級烷基或氨基；R3是鹵原子或式(A)所示的取代的或未取代的雜環(huán)基，其中在環(huán)上至少含有一個(gè)氮原子作為雜原子；
其中R6、R7、R8和R9分別是氫原子或低級烷基，或這些基團(tuán)中的兩個(gè)可以形成鍵，m和n是0或1，Ca-Cb可以不形成鍵，或者是單或雙鍵；X是氮原子或C-R4，其中R4是氫或鹵原子，或低級烷基或低級烷氧基；以及Y和Z分別是氫原子、或排電子基，例如，酯、氰基、硝基、?；蛉〈；?、取代或未取代酰胺基、低級烷基硫氧基或低級烷基磺?；?。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是乙基、環(huán)丙基、2-氟乙基或2，4-二氟苯基，R3是取代或未取代哌嗪、三氨基吡咯烷、三氨甲基吡咯烷、三氨甲基-2，5-二氫吡咯、
基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中式(Ⅰ)化合物是下列化合物之一1-環(huán)丙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉三氟乙酸鹽;1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(哌嗪-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;,1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘鹽酸鹽;1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-3R-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-3S-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-5-氨基-6，8-二氟-7-(3，5-順式二甲基哌嗪-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(3-甲基氨甲基-2，5-二氫吡咯-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-甲基氨甲基-2，5-二氫吡咯-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-3-(2-乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-乙氧羰基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-3S-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-3R-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-3S-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-3R-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-3R-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3，3S-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-乙氧羰基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-3R-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-3S-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-甲基氨甲基-2，5-二氫吡咯-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-甲基氨甲基-2，5-二氫吡咯-1-基)-3-(2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-乙基-6，8-二氟-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-3S-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-3R-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-3S-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-3R-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-(2-氟乙基)-6，8-二氟-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-甲磺?；阴；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(7-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基)-3-(2，2-二乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-乙氧乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-三氟乙酰乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-氰基-2-乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-甲基氨甲基-2，5-二氫吡咯-1-基)-3-(2-氰基-2-乙氧羰基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基)-3-(2-氰基-2-乙氧羰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-氰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-甲基氨甲基-2，5-二氫吡咯-1-基)-3-(2-氰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基)-3-(2-氰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二氰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-甲基氨甲基-2，5-二氫吡咯-1-基)-3-(2-甲磺?；阴；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-1，5-烯-3-基)-3-(2-甲磺酰基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2，2-二乙酰乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-5-甲基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-3-(2-硝基乙?；?-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-(2-酰氨基-2-乙氧羰基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽;和1-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-7-(3-氨基甲基吡咯烷-1-基)-3-(2-硝基乙酰基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉鹽酸鹽。
4.一種抗菌組合物，該組合物含有式(Ⅰ)化合物或其酸式加成鹽作為活性成分以及可藥用的賦形劑
其中R1、R2、R3、X、Y和Z與權(quán)利要求1中所定義的相同。
5.式(Ⅰ)喹啉衍生物及其可藥用的酸式加成鹽的制備方法，該方法包括用羧酸活化劑活化下述式(Ⅱ)喹啉化合物的羧基而得到下述式(Ⅲ)化合物，然后將式(Ⅲ)化合物與式Y(jié)-CH2-Z的具有活化亞甲基的化合物的堿金屬或堿土金屬鹽反應(yīng)，得到下述式(Ⅳ)化合物，最后將式(Ⅳ)化合物脫保護(hù)
其中R1、R2、R3、X、Y和Z與權(quán)利要求1中所定義的相同;R5是具有被護(hù)氨基的R3;和Act1是-CN、取代或未取代的苯氧基、咪唑基或碳酸酯基、或與活化酯有機(jī)酸混合的酸酐。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述羧酸活化劑選自烷氧基氯甲酸酯、羰基二咪唑、有機(jī)酸酐、碳酸鹽(酯)和膦酸鹽(酯)。
7.權(quán)利要求5的方法，其中所述堿金屬或堿土金屬離子是Na+、K+或Mg2+。
8.權(quán)利要求5的方法，其中所述脫保護(hù)反應(yīng)是在0-80℃之間在1-10% HCl-甲醇溶液、CF3CO2H或1-10% HCl-乙酸乙酯溶液中進(jìn)行。
9.權(quán)利要求5的方法，其中所述式(Ⅰ)化合物的酸式加成鹽是通過將所述化合物的鹽酸鹽或三氟乙酸鹽溶于水中，同時(shí)將溶液的pH調(diào)至約7，過濾并干燥所得的固體，將干燥的固體溶于低級鏈烷醇、鹵代烷或其混合物中，然后向其中加入可藥用的有機(jī)或無機(jī)酸。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述低級鏈烷醇是甲醇或乙醇，所述鹵代烷基是氯仿、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
11.權(quán)利要求9的方法，其中所述有機(jī)酸選自乳酸、抗壞血酸、馬來酸、丙二酸、谷氨酸、檸檬酸、富馬酸、對甲苯磺酸、乙酸、三氫乙酸、丙酸、酒石酸、琥珀酸和甲磺酸，所述無機(jī)酸選自鹽酸、硫酸和硝酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(Ⅰ)喹啉衍生物及其可藥用酸式加成鹽和這些化合物的制備方法。
文檔編號C07D487/04GK1080920SQ9310689
公開日1994年1月19日 申請日期1993年6月9日 優(yōu)先權(quán)日1992年6月9日
發(fā)明者金完柱, 李太錫, 樸明換, 河在斗, 金奉鎮(zhèn), 南根洙, 孔宰洋 申請人:韓國化學(xué)研究所