專利名稱：一種6-甲氧基萘甲醛的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)合成和化學(xué)制藥領(lǐng)域。涉及一種由6-甲氧基(或羥基)萘甲酸經(jīng)酯化(醚化)，酰肼化、氧化制得6-甲氧基萘甲醛的方法。本發(fā)明主要用于消炎解熱鎮(zhèn)痛新藥萘丁美酮的合成制備。
《化學(xué)藥學(xué)通報(bào)》1982年第2期第428頁(yè)～439頁(yè)和《印度化學(xué)會(huì)志》1982年第1期第46～51頁(yè)中均涉及到一種由6-甲氧基-2-溴萘為原料經(jīng)格氏反應(yīng)制備6-甲氧基萘甲醛的方法。以上方法的不足之處是格氏試劑價(jià)格貴，成本高，格氏反應(yīng)無(wú)水條件要求高，產(chǎn)物分離純化困難，難以適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)。
從理論上講痕跡量水都會(huì)影響格氏試劑的制備。加之格氏試劑活性極強(qiáng)，在取代過程中極易產(chǎn)生副反應(yīng)。以格氏試劑制備6-甲氧基萘甲醛經(jīng)歷了三個(gè)過程。即格氏試劑制備、取代和分解，這三個(gè)過程均易產(chǎn)生副反應(yīng)。制備格氏試劑采用無(wú)水四氫呋喃，無(wú)水二甲基甲酰胺，在實(shí)際生產(chǎn)過程中很難達(dá)到完全無(wú)水。格氏反應(yīng)以6-溴萘酚為原料，故首先要制備6-溴萘酚，其制備需要重金屬錫和強(qiáng)腐蝕刺激劑溴素，溴素的單耗高，成本價(jià)高，對(duì)設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，三廢污染嚴(yán)重。
本發(fā)明的目的是為避免上述方法的不足而提供一種原材料價(jià)格便宜，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物分離純化簡(jiǎn)便，產(chǎn)品質(zhì)量好適宜工業(yè)化生產(chǎn)的制備6-甲氧基萘甲醛的方法。
本發(fā)明的目的可以通過以下措施來實(shí)現(xiàn)。
以6-甲氧基(或羥基)萘甲酸為原料，經(jīng)酯化(醚化)、酰肼化、氧化制得6-甲氧基萘甲醛。
酯化(醚化)反應(yīng)是6-甲氧基萘甲酸在甲醇中與酯化(醚化)劑硫酸二甲酯反應(yīng)，生成6-甲氧基萘甲酸甲酯，反
酯化反應(yīng)是可逆反應(yīng)，常規(guī)酯化反應(yīng)均生成水，使反應(yīng)很快達(dá)到平衡，故轉(zhuǎn)化率低。本發(fā)明采用甲醇為溶劑增加了-OCH3基團(tuán)的濃度，反應(yīng)生成的硫酸起催化作用并維持反應(yīng)在酸性條件下進(jìn)行，從而打破了反應(yīng)平衡，使反應(yīng)向生成6-甲氧基萘甲酸甲酯的方向進(jìn)行。硫酸二甲酯在這種條件下的二個(gè)-OCH3基均可參加反應(yīng)。因而6-甲氧基萘甲酸與硫酸二甲酯的克分子比為1∶0.5～1.5，以1∶0.5～0.7為最佳。6-羥基萘甲酸與硫酸二甲酯的克分子比為1∶1～2，以1∶1～1.2以最佳。加熱回流狀態(tài)下，反應(yīng)0.5～8小時(shí)結(jié)束。將回流裝置改成蒸餾裝置，把溶劑甲醇直接從反應(yīng)物料中蒸餾而去除得粗品。收集餾出的甲醇，直接用于下次反應(yīng)容劑。水洗粗品干燥得6-甲氧基萘甲酸甲酯，收率98～100%。
酰肼化反應(yīng)是6-甲氧基萘甲酸甲酯與水合肼在醇液中反應(yīng)生成6-甲氧基萘甲酰肼。醇可以采用乙醇、異丙醇、丁醇、戌醇，以乙醇為最佳。6-甲氧基萘甲酸甲酯與水合肼的克分子比為1∶1～1∶5，以1∶3為最佳。水合肼和醇的配比為1∶1～1∶5，以1∶3為佳。
其反應(yīng)式為
氧化反應(yīng)是6-甲氧基萘甲酰肼與氨水，赤血鹽水溶液在有機(jī)溶劑中反應(yīng)生成6-甲氧基萘甲醛。赤血鹽為氧化劑、氨水為催化劑。氨水、赤血鹽水溶液與有機(jī)溶劑分為兩相形成相轉(zhuǎn)移反應(yīng)。一邊反應(yīng)，一邊將反應(yīng)生成的醛溶解轉(zhuǎn)移到有機(jī)相，從而避免了生成的醛被進(jìn)一步氧化成酸，提高了產(chǎn)品質(zhì)量和收率。有機(jī)相可以是苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯，以甲苯最佳。
其反應(yīng)式為
6-甲氧基萘甲酰肼與赤血鹽的克分子比為1∶2～1∶4，以1∶2.2為佳。6-甲氧基萘甲酰肼與濃度為20%的氨水的克分子比為1∶4～1∶9，以1∶5～1∶6為佳。
下面將結(jié)合實(shí)施例作進(jìn)一步詳述實(shí)施例1由6-甲氧基-2-萘甲酸制備6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯。
將28g6-甲氧基-2-萘甲酸投入搪玻璃反應(yīng)罐中加入甲醇140L，硫酸二甲酯9Kg，加畢、攪拌下升溫回流2小時(shí)，回流畢減壓蒸餾甲醇至近干，加入常水140L，攪拌分散后，離心過濾、水洗、甩干、干燥，得6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯，為白色或微黃色結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)128～130℃，含量大于98%，收率98%以上。蒸出甲醇作下次反應(yīng)溶劑。
實(shí)施例2由6-羥基-2-萘甲酸制備6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯。
將37.6Kg6-羥基-2-萘甲酸投入搪玻璃反應(yīng)罐中，加入甲醇150L，硫酸二甲酯15Kg，加畢，攪拌下升溫回流6小時(shí)，回流畢，減壓蒸餾甲醇至近干，加入常水150L，攪拌分散后，離心過濾、水洗、甩干、干燥，得6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯，為白色結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)128～130℃，含量大于98%，收率98%以上。蒸出甲醇可直接套用。
實(shí)施例3由6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯制備6-甲氧基-2-萘甲酰肼。
將6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯30Kg，投入搪玻璃反應(yīng)罐中，加入80%水含肼30Kg、乙醇80L，升溫回流反應(yīng)5小時(shí)以上，反應(yīng)畢冷卻至10℃以下，離心過濾、水洗、干燥，得6-甲氧基-2-萘甲酰肼。本品為白色或淺灰色針狀結(jié)晶。熔點(diǎn)182～184℃，含量大于98%。
實(shí)施例4由6-甲氧基-2-萘甲酰肼制備6-甲氧基-2-萘甲醛。
將6-甲氧基-2-萘甲酰肼28Kg，甲苯360L，20%氨水60Kg，水160L，加入反應(yīng)罐中，攪拌下于30℃左右，滴加赤血鹽溶液(赤血鹽94Kg溶于500L水中)，滴畢攪拌反應(yīng)0.5小時(shí)，靜置分層，有機(jī)相用5%鹽酸50L，5%碳酸鈉液50L，水100L，分別洗滌，靜置分層得甲苯液。轉(zhuǎn)入蒸餾罐中減壓蒸餾，殘留物放入盤中固化得產(chǎn)品，熔點(diǎn)78～80℃，含量大于96%，收率85%。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)比較具有以下顯著優(yōu)點(diǎn)1、反應(yīng)條件溫和。本發(fā)明中各步反應(yīng)的反應(yīng)條件都很溫和，在常溫常壓下進(jìn)行，對(duì)設(shè)備無(wú)特殊要求，在常規(guī)的搪玻璃反應(yīng)罐中就可以完成。
2、操作簡(jiǎn)便。本發(fā)明各步操作極為簡(jiǎn)便，尤其是酯化(醚化)、酰肼化，只通過常規(guī)回流便可完成，后處理很方便。
3、產(chǎn)品質(zhì)量好，收率高。本發(fā)明各步中間體質(zhì)量好，收率高，酯化反應(yīng)由可逆反應(yīng)為不可逆反反應(yīng)，且無(wú)副反應(yīng)發(fā)生，按理論量轉(zhuǎn)化。以6-甲氧基(或羥基)萘甲酸制備6-甲氧基萘甲醛，總收率為82%左右。
4、本發(fā)明原材料易得，價(jià)格便宜，適宜于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
權(quán)利要求
1.一種由6-甲氧基(或羥基)萘甲酸制備6-甲氧基萘甲醛的方法；其特征在于6-甲氧基(或羥基)萘甲酸經(jīng)酯化(醚化)、酰肼化、氧化制得6-甲氧基萘甲醛，即a6-甲氧基(或羥基)萘甲酸與硫酸二甲酯在甲醇中反應(yīng)生成6-甲氧基萘甲酸甲酯；b6-甲氧基萘甲酸甲酯與水合肼在醇液中反應(yīng)生成6-甲氧基萘甲酰肼；c6-甲氧基萘甲酰肼與氨水、赤血鹽水溶液在有機(jī)溶液中反應(yīng)生成6-甲氧基萘甲醛。(1)反應(yīng)式為
2.一種如權(quán)利要求1所述的6-甲氧基萘甲醛的制備方法，其6-甲氧基萘甲酸與硫酸二甲酯的克分子比為1∶0.5～1.5，以1∶0.5～0.7為最佳，6-羥基萘甲酸與硫酸二甲酯的克分子比為1∶1～2，以1∶1～1.2為最佳。
3.一種如權(quán)項(xiàng)1和2所述的6-甲氧基萘甲醛的制備方法，其酯化(醚化)反應(yīng)時(shí)加熱至回流，攪拌反應(yīng)0.5～4小時(shí)，蒸餾除去甲醇，經(jīng)水洗、干燥得6-甲氧基萘甲酸甲酯，收集蒸餾出的甲醇作下次反應(yīng)溶劑。
4.一種如權(quán)項(xiàng)1所述的6-甲氧基萘甲醛的制備方法，其酰肼化時(shí)的醇液是乙醇、異丙醇、丁醇、戎醇，以乙醇為最佳。
5.一種如權(quán)項(xiàng)1和4所述的6-甲氧基萘甲醛的制備方法，其6-甲氧基萘甲酸甲酯與水合肼的克分子比為1∶1～1∶5，以1∶3為最佳，水合肼和醇的配比為1∶1～1∶5，以1∶3為佳。
6.一種如權(quán)項(xiàng)1所述的6-甲氧基萘甲醛的制備方法，其有機(jī)溶劑是苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯，以甲苯為最佳。
7.一種如權(quán)項(xiàng)1所述的6-甲氧基萘甲醛的制備方法，其6-甲氧基萘甲酰肼與赤血鹽的克分子比為1∶3～1∶4，以1∶2.2為佳，6-甲氧基萘甲酰肼與濃度為20%的氨水的克分子比為1∶4～9，以1∶5～6為佳。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種由6-甲氧基(或羥基)萘甲酸，經(jīng)成酯(成醚)、酰肼化、氧化制備6-甲氧基萘甲醛的方法。本發(fā)明的特點(diǎn)是成酯反應(yīng)以硫酸二甲酯為酯化(醚化)劑，以甲醇作反應(yīng)溶劑，生成的硫酸起催化作用并維持反應(yīng)在酸性狀態(tài)下進(jìn)行。由于甲醇與硫酸二甲酯具有相同的-OCH
文檔編號(hào)C07C47/445GK1067044SQ9210812
公開日1992年12月16日 申請(qǐng)日期1992年5月8日 優(yōu)先權(quán)日1992年5月8日
發(fā)明者張宗敏, 陳長(zhǎng)波 申請(qǐng)人:西南合成制藥廠