專利名稱：新的取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶類化合物和用于制備它們的中間體;它們的制備方法及藥物用途。
已知從霉菌培養(yǎng)物中分離到的內(nèi)酯衍生物是3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA還原酶)的抑制劑(參見mevinolin，EP-A22，478;US4，231，938〕。此外，某些吲哚衍生物或吡唑衍生物也是HMG-CoA還原酶的抑制劑〔參見EP-A1，114，027;US4，613，610〕。
現(xiàn)在，本發(fā)明提供通式(Ⅰ)的新的取代的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶類化合物及其鹽，通式(Ⅰ)為
式中A代表5-至7-元雜環(huán)，該雜環(huán)可含有多至4個雜原子，所述雜原子包括硫、氧或氮原子;該雜環(huán)還可任意被下述一至三個相同或不同的取代基取代，所述取代基包括鹵素，羥基，三氟甲基，各自具有多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基，含6至10個碳原子的芳基，或被式-NR1R2取代，式中R1和R2可相同或不同，并代表氫，含6至10個碳原子的芳基或芳基磺酰基，或含有多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基或烷基磺?；鐾榛蛲榛酋；扇我獗缓?至10個碳原子的芳基取代，或A-代表式-COR3，式中R3表示各自含多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基或烷氧基，或苯基，代表含6至10個碳原子的芳基，該芳基可任意被一至五個下述相同或不同的取代基取代，所述取代基包括各自含多至10個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基、烷硫基、烷基磺?；?、烷氧基或烷氧基羰基，所述基團可分別被三氟甲基、羥基、各自含多至6個碳原子的烷氧基、苯基或苯氧基取代，或被各自含6至10個碳原子的芳基、芳氧基、芳硫基或芳基磺?；〈?，或被鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、 氧基取代或由式-NR1R2取代，式中R1和R2的定義同前，或代表含多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基;
B代表含3至8個碳原子的環(huán)烷基，代表三氟甲基，或含多至12個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可任意被鹵素，羥基，氰基，疊氮基，三氟甲基，含多至8個碳原子的烷硫基、烷基磺?；蛲檠趸〈虮桓髯院?至10個碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基取代，其中芳基可任意被下述相同或不同的一至三個取代基取代，所述取代基包括鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基，各自含多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基、烷氧基、烷硫基或烷基磺?；?，或被式-NR1R2或-COR3的一個基團取代，式中R1，R2和R3的定義同前，代表含6至10個碳原子的芳基，該芳基可任意被鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，含多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基，或氨基取代;
D代表氫，羥基，或代表含3至8個碳原子的環(huán)烷基，或代表含多至12個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可任意被鹵素，羥基或含多至8個碳原子的烷氧基取代;
E具有上述A的定義，并可與之相同或不同，或代表氫，或代表含3至8個碳原子的環(huán)烷基，代表含多至12個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可任意被鹵素取代，含多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烯基，含6至10個碳原子的芳基，含多至4個雜原子的5-至7-元雜環(huán)，所述雜原子包括氮、氧或硫原子，或被式-NR1R2、-OR4、-COR5或-S(O)n-R6的一個基團取代，式中R1和R2的定義同前，R4表示氫或含多至10個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可任意被羥基，烷基部分含多至10個碳原子的三烷基甲硅烷基，鹵素或含6至10個碳原子的芳基取代，表示含多至10個碳原子的三烷基甲硅烷基，或含3至8個碳原子的環(huán)烷基，或含6至10個碳原子的芳基，所述基團可分別被鹵素，氰基，硝基或氨基取代，或表示式-COR7的一個基團，式中R7表示含多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，含6至10個碳原子的芳基或基團-NR1R2，其中R1和R2的定義同前，
R5表示氫，或含多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可任意被羥基，苯基，鹵素或氰基取代，表示含6至10個碳原子的芳基，該芳基可任意被鹵素，氨基，羥基，硝基或氰基取代，或表示式-NR1R2或-OR4的一個基團，式中R1，R2和R4的定義同前，n表示數(shù)字0或2R6表示含多至10個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可被鹵素，羥基，苯基或式-NR1R2的一個基團取代，式中R1和R2的定義同前，表示含6至10個碳原子的芳基，該芳基可被鹵素，羥基，氰基，硝基或氨基取代，或表示式-NR1R2的一個基團，其前提是n為2，式中R1和R2的定義同前，或E代表式-NR1R2或-OR4的一個基團，式中R1R2和R4的定義同前;Y和Z可相同或不同，并代表下式的一個基團
或-CH2-或Y代表硫代羰基;
X代表-CH2-CH2-或-CH＝CH-;和R代表下式的一個基團
式中R8表示氫或含多至10個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，和R9表示氫，或含多至10個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可被苯基取代，或表示含6至10個碳原子的芳基，或一個陽離子。
當R9與上述的羧基形成酯基時，該酯基最好是生理學上可接受的酯基，即，它在體內(nèi)易于水解成游離的羧基并給出相應的生理學上可接受的醇。例如，這些酯包括烷基酯(C1-C6)和芳烷基酯(C7-C10)，最好是(C1-C4)-烷基酯和
酯。因此，下列酯基可作例子甲基酯，乙基酯，丙基酯和
基酯。
當R9為陽離子時，最好是生理學上可接受的金屬陽離子或銨離子。有關(guān)的優(yōu)選陽離子是堿金屬或堿土金屬陽離子(如鈉，鉀，鎂或鈣陽離子)鋁或銨陽離子和胺的取代的無毒銨離子，所述胺包括例如(C1-C4)-二烷基胺，(C1-C4)-三烷基胺，普魯卡因，二
基胺，N，N′-二
基乙二胺，N-
基-β-苯基乙胺，N-甲基嗎啉或N-乙基嗎啉，二苯基羥甲胺，二氫松香胺，N，N′-雙-二氫松香酰乙烯二胺，N-低級烷基哌啶及其它可用于成鹽的胺。
令人驚奇的是本發(fā)明的取代的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶化合物對HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶)具有相當強的抑制作用。
在通式(Ⅰ)范圍中，式(Ⅰa)和(Ⅰb)的化合物及其鹽是優(yōu)選化合物，式(Ⅰa)和(Ⅰb)為
式中A，B，D，E，X，Y，Z和R的定義同前。
式(Ⅰa)和(Ⅰb)所示的優(yōu)選化合物包括下列化合物及其鹽，即式中A代表噻吩基，呋喃基，吡啶基或嘧啶基，所述基團均可任意被一至三個下述相同或不同的取代基取代氟，氯，溴，羥基，三氟甲基，各自含多至6個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基，苯基，或被式-NR1R2的一個基團取代，式中R1和R2可相同或不同，并表示氫，苯基，苯磺酰基，含多至6個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基或烷基磺?；?，芐基或芐基磺酰基，A-還可表示式-COR的一個基團，式中R3表示含多至6個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基或烷氧基，或苯基，或代表苯基或萘基，該苯基或萘基可任意被下述相同或不同的一至四個直鏈或帶支鏈的基團取代，所述基團包括各自含多至8個碳原子的烷基、烷氧基或烷氧基羰基，所述基團可分別被三氟甲基、羥基、含多至4個碳原子的烷氧基、苯基或苯氧基取代;
或被苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基、
氧基取代或被式-NR1R2的一個基團取代，式中R1和R2的定義同前，代表各自含多至6個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基;
B代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，代表三氟甲基或含多至10個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可任意被氟、氯、溴、羥基、氰基、疊氮基、三氟甲基、甲硫基、甲磺酰基、含多至6個碳原子的烷氧基取代，或被苯基、苯氧基或苯硫基取代，其中苯基部分可被下述一至二個相同或不同的取代基取代，這些取代基包括氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、各自含多至6個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺?；蛟撏榛杀皇?NR1R2或-COR3的一個基團取代，式中R1，R2和R3的定義同前，或代表苯基，該苯基可任意被氟或氯取代;
D代表氫，羥基或代表環(huán)丙基，環(huán)丁基或環(huán)己基，代表含多至10個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可任意被氟、氯、溴、羥基或含多至6個碳原子的烷氧基取代;
E具有上述A的定義，并可與其相同或不同，或代表氫或代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，
代表含多至10個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可任意被氟、氯、溴、含多至6個碳原子的直鏈或帶支鏈的烯基、苯基、嘧啶基、吡咯基、吡咯烷基、呋喃基或噻唑基取代，或被式-NR1R2、-OR4、-COR5或-S(O)n-R6的一個基團取代，式中R1和R2的定義同前，R4表示氫或含多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可任意被羥基、氟、氯、溴或苯基取代，或表示式-COR7的一個基團，式中R7為含多至6個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，苯基或式-NR1R2的一個基團，式中R1和R2的定義同前，R5表示氫或含多至6個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可任意被羥基、苯基、氟、氯、溴或氰基取代，表示可依次被氟、氯、溴、氨基、羥基、硝基或氰基取代的苯基，或表示式-NR1R2或-OR4的一個基團，式中R1，R2和R4的定義同前，n表示數(shù)字0或2，R6表示含多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，或可被氟、氯、溴、羥基、氰基、硝基或氨基取代的苯基，或表示式-NR1R2的一個基團，但n為2，式中R1和R2的定義同前，
或E代表式-NR1R2或-OR4的一個基團，式中R1、R2和R4的定義同前;
Y和Z可相同或不同，并代表下式的一個基團
或-CH2-或Y代表硫代羰基，X代表-CH2CH2-或-CH＝CH-，和R代表下式的一個基團
式中R8表示氫或含多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，和R9表示氫或含多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，或
基，或表示苯基或一個陽離子。
在通式(Ⅰa)和(Ⅰb)所示化合物中，更優(yōu)選的化合物是下述化合物及其鹽;
式中
A代表噻吩基、呋喃基或吡啶基，所述基團可任意被一或二個下列相同或不同的取代基取代氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或苯基，也可被式-NR1R2的一個基團取代，式中R1和R2可相同或不同，并表示氫、苯基、含多至4個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，代表苯基，該苯基可任意被一至三個下列相同或不同的取代基取代，這些取代基包括各自含多至6個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基或烷氧基，所述基團可分別被三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基或苯氧基取代，或被苯基、苯氧基、氟或氯取代，或代表含多至4個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，B代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基或三氟甲基，代表可任意被氟取代的苯基;
D代表氫或代表環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基;
E具有上述A的定義，并可與其相同或不同，或代表氫，或代表環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，代表含多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可任意被氟、氯取代，含多至4個碳原子的直鏈或帶支鏈的烯基、苯基或呋喃基，或被式-NR1R2或-OR4的一個基團取代，式中R1和R2的定義同前，R4表示氫或含多至6個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可任意被羥基或苯基取代，或E代表式-NR1R2的一個基團，式中R1和R2的定義同前;
Y和Z可相同或不同，并代表下式的一個基團
或-CH2-或Y代表硫代羰基;
X代表基團-CH＝CH-;和R代表下式的一個基團
式中R8表示氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基，和R9表示氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基或芐基，或表示鈉、鉀、鈣、鎂或銨離子。
本發(fā)明通式(Ⅰ)取代的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶類化合物分子中有幾個不對稱碳原子，因此它們可以以各種立體異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明涉及它們的各個異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物。
由于基團X或基團R的定義不同，便產(chǎn)生不同的立體異構(gòu)體，詳述如下a)當基團X為-CH＝CH-時，本發(fā)明化合物存在兩種立體異構(gòu)體，即雙鍵的E式(Ⅱ)或Z式(Ⅲ)構(gòu)型
式中A、B、D、E、Y、Z和R的定義同前。
通式(Ⅰ)的優(yōu)選化合物是具有E式構(gòu)型(Ⅱ)的化合物。
b)當基團R為下式的一個基團時，
通式(Ⅰ)化合物至少有兩個不對稱碳原子，即兩個與羥基相連接的碳原子。由于這兩個羥基在空間的相互位置不同，本發(fā)明化合物可以以赤式構(gòu)型(Ⅳ)或蘇式構(gòu)型(Ⅴ)存在
因此，兩個對映體均有赤型和蘇型構(gòu)型存在，即，3R，5S-異構(gòu)體和3S，5R-異構(gòu)體(赤型)及3R，5R-異構(gòu)體和3S，5S-異構(gòu)體(蘇型)。
其中赤型異構(gòu)體是優(yōu)選化合物，尤其是3R，5S-異構(gòu)體和3R，5S-3S，5R-外消旋物。
c)當R為下式的一個基團時，
取代的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶化合物至少有兩個不對稱碳原子，即，與羥基相連的那個碳原子和與下式基團相連的那個碳原子
由于該羥基與內(nèi)酯環(huán)上連接的上述基團在空間的位置不同，取代的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶化合物有順式內(nèi)酯(Ⅵ)或反式內(nèi)酯(Ⅶ)
因此，順式、反式都有兩個異構(gòu)體，即，4R，6R-異構(gòu)體或4S，6R-異構(gòu)體(反式內(nèi)酯)。反式內(nèi)酯優(yōu)選，尤其是4R，6S-異構(gòu)體(反式)和4R，6S-4S，6R-外消旋物。
例如，可列出的取代的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶化合物異構(gòu)體有
此外，本發(fā)明還提供制備通式(Ⅰ)取代的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶類化合物的方法，式(Ⅰ)為
式中A、B、D、E、X、Y、Z和R的定義同前，該方法的特征在于將式(Ⅷ)的酮還原，式(Ⅷ)為
式中A、B、D、E、Y和Z的定義同前，和R10代表含多至6個碳原子的烷基;
將上述的酯水解，制備上述的酸;
將上述的羧酸環(huán)合，制備上述的內(nèi)酯;
將上述的酯或內(nèi)酯水解，制備上述的鹽;
按常規(guī)方法將上述的乙烯基化合物(X＝-CH＝CH-)氫化，制備上述的亞乙基化合物(X＝-CH2-CH2-)和必要時，分離異構(gòu)體。
本發(fā)明的制備方法用反應式表示如下
用通常的還原劑，最好是那些適宜于將酮還原成羥基化合物的還原劑，實施本發(fā)明的還原反應。其中，用金屬氫化物或復合金屬氫化物于惰性溶劑中還原是特別適宜的，必要時，可在三烷基甲硼烷存在下進行。更好的是用復合金屬氫化物如氫硼化鋰，氫硼化鈉，氫硼化鉀，氫硼化鋅，三烷基氫硼化鋰，三烷基氫硼化鈉，氰基氫硼化鈉或氫化鋁鋰實施還原反應。最好的是用氫硼化鈉在三乙基甲硼烷和甲醇存在下實施。
本反應的適宜溶劑是在反應條件下不發(fā)生變化的常用有機溶劑。這些溶劑可包括醚類如乙醚、二噁烷、四氫呋喃或二甲氧基乙烷，或鹵代烴類如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷，或烴類如苯、甲苯或二甲苯。也可用上述溶劑的混合物。
將酮基變成羥基的還原最好在不影響一般官能團如烷氧羰基的條件下進行。為達此目的，最好采用氫硼化鈉作為還原劑，并在三乙基甲硼烷和甲醇的存在下于惰性溶劑如最好是醚類中實施還原反應。
還原反應的溫度通常為-80℃至+30℃，最好是-78℃至0℃。
本發(fā)明方法一般在常壓下實施，但也可在減壓或加壓(例如0.5-5巴)下實施。
通常，還原劑的用量為每摩爾酮化合物用1-2摩爾，最好為1-1.5摩爾還原劑。
在上述的反應條件下，通常將羰基還原成羥基，而雙鍵不被還原成單鍵。
當制備X為亞乙基的式(Ⅰ)化合物時，上述酮(Ⅲ)的還原可在能將羰基和雙鍵同時還原的條件下進行。
此外，羰基的還原和雙鍵的還原也可分步進行。
通式(Ⅰ)所示的羧酸與下式(Ⅰc)一致
式中A，B，D，E，X，Y，Z和R8的定義同前。
通式(Ⅰ)所示的羧酸酯與下式(Ⅰd)一致
式中A，B，D，E，X，Y，Z和R8的定義同前，和R10表示含多至6個碳原子的烷基。
本發(fā)明通式(Ⅰ)中的化合物的鹽與下式(Ⅰe)一致
式中A，B，D，E，X，Y，Z和R8的定義同前，和Mn+表示陽離子，其中n為化合物。
通式(Ⅰ)中的內(nèi)酯與下式(Ⅰf)一致
式中A，B，D，E，X，Y，Z和R8的定義同前。
當制備本發(fā)明通式(Ⅰc)的羧酸時，通常用常規(guī)方法將通式(Ⅰd)的羧酸酯或通式(Ⅰf)的內(nèi)酯水解。水解一般在惰性溶劑中進行，用常規(guī)的堿處理上述的酯或內(nèi)酯，先生成通式(Ⅰe)的鹽，然后用酸處理，將其轉(zhuǎn)變成通式(Ⅰc)的游離酸。
適宜于水解的堿是常用的無機堿，優(yōu)選的堿包括金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇)，或堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉)，或堿金屬烷氧化物(如乙醇鈉、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀)。氫氧化鈉或氫氧化鉀更好。
適宜于水解的溶劑是水或常用于水解的有機溶劑。以下溶劑優(yōu)選醇類(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇)，醚類(如四氫呋喃或二惡烷)，或二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。也可采用上述溶劑的混合物。特別優(yōu)選的是采用醇類(如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇)，或四氫呋喃和水的混合物。
水解的溫度一般為0℃至100℃，最好為+20℃至+80℃。
水解通常在常壓下進行，但也可在減壓或加壓(如0.5-5巴)下進行。
實施水解時，堿的用量通常為1-3摩爾/每摩爾酯或內(nèi)酯，最好是1-1.5摩爾。等摩爾量特別合適。
實施水解反應時，先形成可分離的中間體，即本發(fā)明化合物(Ⅰe)的鹽，用常用的無機酸處理該鹽(Ⅰe)，得到本發(fā)明的酸(Ⅰc)。優(yōu)選的無機酸包括礦酸(如鹽酸，氫溴酸，硫酸或磷酸)。在制備羧酸(Ⅰc)時，最好是酸化水解得到的堿性反應物而不將鹽分離，然后按常規(guī)方法分離出酸。
當制備本發(fā)明(Ⅰf)的內(nèi)酯時，通常按慣用方法，如將本發(fā)明的羧酸(Ⅰc)于惰性有機溶劑中加熱環(huán)合，必要時可在分子篩存在下環(huán)合。
該環(huán)合反應的適宜溶劑是烴類如苯、甲苯、二甲苯、礦物油餾分，或四氫化萘或二甘醇二甲醚或三甘醇二甲醚。優(yōu)選的是苯、甲苯或二甲苯。也可采用上述溶劑的混合物。最優(yōu)選的是在分子篩存在下采用烴類，特別是甲苯為溶劑。
實施環(huán)合反應的溫度一般為-40℃至+200℃，最好為-25℃至+110℃。
環(huán)合反應通常在常壓下進行，但也可在減壓或加壓(如0.5-5巴)下進行。
此外，也可在環(huán)合劑或脫水劑幫助下于惰性有機溶劑中進行環(huán)合反應。脫水劑最好用碳化二亞胺類，優(yōu)選的是N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺對甲苯磺酸鹽，N-環(huán)己基-N′-〔2-(N″-甲基嗎啉鎓)乙基〕碳化二亞胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。
本反應適宜的溶劑是常用的有機溶劑。它們最好包括醚類(如乙醚，四氫呋喃或二噁烷)，氯代烴類(如二氯甲烷，氯仿或四氯化碳)，烴類(如苯、甲苯、二甲苯或礦物油餾分)。尤其是氯代烴類(如二氯甲烷，氯仿或四氯化碳)，烴類(如苯，甲苯，二甲苯或礦物油餾分)。更優(yōu)選的是氯代烴類(如二氯甲烷，氯仿或四氯化碳)。
反應溫度通常為0℃至+80℃，最好為+10℃至+50℃。
實施環(huán)合反應時，已證明采用以碳化亞胺為脫水劑的環(huán)合方法是有益的。
通常采用慣用的文獻方法(如E.L.Eliel，Stereochemirtry of Carbon Compounds，McGraw Hill，1962)，將異構(gòu)體混合物拆分成單一異構(gòu)體。最好在外消旋酯的步驟拆分。特別優(yōu)選的方法是采用慣用方法將反式內(nèi)酯(Ⅶ)的外消旋混合物用D-(+)-或L-(-)-α-甲基
胺處理，將其轉(zhuǎn)變成非對映異構(gòu)的二羥基酰胺混合物(Ⅰg)，其結(jié)構(gòu)為
用色層或結(jié)晶等慣用方法可將上述的酰胺混合物拆分成單一的非對映異構(gòu)體。然后用慣用方法，例如用無機堿(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)于水和/或有機溶劑(如醇類例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇)中水解上述的純的非對映異構(gòu)酰胺，得到相應的光學純的二羥基酸對映體(Ⅰc)，再按上述的環(huán)合方法，將其轉(zhuǎn)變成光學純的內(nèi)酯對映體。事實上，在制備本發(fā)明光學純的通式(Ⅰ)化合物中，按上述方法時，最終產(chǎn)物的構(gòu)型取決于起始原料的構(gòu)型。
異構(gòu)體的拆分用反應式舉例解釋如下
用作起始原料的酮(Ⅷ)是新化合物。
本發(fā)明提供通式(Ⅷ)的酮的制備方法，通式(Ⅷ)為
式中A，B，D，E，Y，Z和R10的定義同前，該制備方法的特征是在堿的存在下，將式(Ⅸ)的醛于惰性溶劑中與式(Ⅹ)的乙酰乙酸酯反應，式(Ⅸ)和(Ⅹ)為
式中A，B，D，E，Y，Z和R10的定義同前。
本發(fā)明的制備方法可用方程式舉例解釋如下
本反應中適宜的堿是慣用的強堿性化合物。它們最好包括有機鋰化合物(如正丁基鋰，仲丁基鋰，叔丁基鋰或苯基鋰)，氨基金屬化合物(如二異丙基氨基鋰，氨基鈉，氨基鉀，或六甲基二甲硅烷基氨基鋰)，堿金屬氫化物(如氫化鈉或氫化鉀)。也可采用上述堿的混合物。特別優(yōu)選的是正丁基鋰或氫化鈉，或它們的混合物。
反應中金屬鹵化物(如氯化鎂，氯化鋅或溴化鋅)的加入是有益的，優(yōu)選的是鹵化鋅。
適宜的溶劑是在反應條件下不發(fā)生變化的慣用有機溶劑，它們最好包括醚類(如乙醚，四氫呋喃，二噁烷或二甲氧基乙烷)，烴類(如苯，甲苯，二甲苯，環(huán)己烷，己烷或礦物油餾分)。也可用上述溶劑的混合物。特別優(yōu)選的是醚類(如乙醚或四氫呋喃)。
反應溫度通常為-80℃至+50℃，最好為-20℃至室溫。
本反應一般在常壓下進行，但也可在減壓或加壓(0.5-5巴)下進行。
實施本方法時，乙酰乙酸酯的用量一般為1-3摩爾/1摩爾醛，最好為1-2摩爾。
用作起始原料的式(Ⅹ)的乙酰乙酸酯是已知化合物，也可用已知方法制備〔Beilstein′sHandbuchderorganischenChemie(Beilstein′sHandbookofOrganicChemistry)Ⅲ，632;438〕。
按本發(fā)明的方法，值得一提的乙酰乙酸酯實例有乙酰乙酸甲酯，乙酰乙酸乙酯，乙酰乙酸丙酯和乙酰乙酸異丙酯。
用作起始原料的式(Ⅸ)的醛的制備，以式(Ⅰa)的1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶類為例解釋如下
在上述反應式中，如第一步〔A〕所示，用適宜的氧化劑于適宜的溶劑中將1，2，3，4，5，8-六氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶(Ⅺ)(式中R″代表含多至4個碳原子的烷基)氧化。最好將1，2，3，4，5，8-六氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶溶于氯代烴(如二氯甲烷)中，用2，3-二氯-4，5-二氰基對苯醌于室溫下氧化，或用三氧化二鉻的冰醋酸溶液于加熱下(最好是回流溫度)氧化，得1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶(Ⅻ)。在第二步〔B〕中，用金屬氫化物(如氫化鋁鋰，氰基氫硼化鈉，氫化鋁鈉，氫化二異丁基鋁或雙-(2-甲氧基乙氧基)-二氫鋁酸鈉)為還原劑，將1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶(Ⅻ)于惰性溶劑例如醚類(如乙醚，四氫呋喃或二噁烷)中，或烴類(如苯或甲苯)中，最好是于四氫呋喃或甲苯中還原，溫度為-70℃至+100℃，最好為-70℃至室溫或室溫至70℃(視所用還原劑而定)，制得羥甲基化合物(ⅩⅢ)。所述還原反應最好用氫化二異丁基鋁于四氫呋喃中在-78℃至室溫下實施。在第三步〔c〕中，用慣用方法氧化羥甲基化合物(ⅩⅢ)，得醛(ⅩⅣ)。氧化反應的實施，例如，可用氯鉻酸吡啶鎓鹽(必要時在氧化鋁存在下)，于惰性溶劑(如氯代烴或醚類，最好是二氯甲烷或四氫呋喃)中，室溫下進行，或用三氟乙酸酐和二甲基亞砜(Swern氧化)，還可用其它慣用方法，將羥甲基化合物氧化成醛。在第四步〔D〕中，在氫化鈉或乙醇鈉存在下，于-20℃至+30℃，最好于-5℃至室溫下，將醛(ⅩⅣ)于惰性溶劑(如醚類或二甲基甲酰胺，最好是四氫呋喃)中與2-(環(huán)己基氨基)-乙烯基磷酸二乙基酯或與溴化1，3-二噁烷-2-基-甲基三苯基鏻反應，將其轉(zhuǎn)變成化合物(Ⅸ)。
通式(Ⅸ)的化合物(式中D的定義同前，但不代表氫)，可用下法制備用烷基鹵化物(最好是烷基碘化物如碘甲烷)在上述的堿(最好是氫化鈉)存在下，或用活化的烯(如丙烯腈)在上述的惰性溶劑(最好是四氫呋喃)中用烷基化式(Ⅸa)的化合物引入基團D，式(Ⅸa)為
式中A，B，E，Y和Z的定義同前。
用作起始原料的式(Ⅺ)化合物是已知化合物，或用慣用方法制備〔參閱GermanOffenlegungsschriftDE2，738，153，US4，596，805;V.Papesch，E.F.Schroeder，J.Org.Chem.13，1879(1951);T.Kishihawe，HYuhi，Chem.Pharm.volume14，1365-1370(1966)].
通式(Ⅻ)，(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ)的起始化合物是已知化合物，或可用常規(guī)方法制得[Chem.Ber.101(2)，512-521;J.Heterocycl.Chem.，22(2)，345-347;Khim.Geterosikl.Soedin.，(6)，834-837;Farmaco，Ed.Sci.37(4)，247-258].
本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物具有實用的藥理學性質(zhì)，可用作藥物。具體地講，它們是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的抑制劑，因而是膽固醇生物合或的抑制劑，所以能用于治療高脂蛋白血癥，脂蛋白血癥或動脈粥樣硬化。本發(fā)明的活性物還能降低血中膽固醇含量。
用G.C.Ness等人改良的方法〔ArchivesofBiochemistryandBiophysics，197，493-499(1979)〕測定酶活性。用每公斤添加有40g消膽胺的altromin粉狀飼料喂雄性RiCO大鼠(體重300-400g)11天。斷頭，取出肝臟并置于冰上，將肝臟粉碎，在Potter-Elvejem勻漿器中與3體積的0.1m蔗糖、0.05m KCl、0.04mKxHyPO4，0.03m乙二胺四乙酸、0.002m二硫蘇糖醇〔SPE〕緩沖液(pH7.2)均質(zhì)化3次。然后以15，000g離心15分鐘，棄去沉淀物，上清液以100，000g離心75分鐘，將沉淀物溶于1/4體積的SPE緩沖液中，再均質(zhì)化一次，再以100，000g離心60分鐘，將沉淀溶于5倍量的SPE緩沖液中，均質(zhì)化，于-78℃冷凍儲存(等于酶溶液)。
測定時，將試驗化合物(或?qū)φ瘴飉evinolin)溶于加有5%(體積)1N NaoH的二甲基甲酰胺中，取10μl用于各種濃度的酶試驗。將化合物和酶于37℃預保溫20分鐘后開始試驗。每個供試液0.380ml，其中含4μmol 6-磷酸葡萄糖、1.1mg牛血清白蛋白、2.1μmol二硫蘇糖醇、0.35μmol NADP、1單位6-磷酸葡萄糖脫氫酶、35μmol KxHyPO4(pH7.2)、20μl酶制備液和56μmol3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(戊二酰基-3-14C)100，000dpm。
于37℃保溫60分鐘后，將供試液離心，將600μl上清液用于裝填有100-200目5-氯化物(陰離子交換劑)的0.7×4cm柱上，然后用2ml蒸餾水洗滌，并將3ml水溶膠加到洗脫后的洗滌水中，并用LKB內(nèi)爍計數(shù)器計數(shù)。以百分抑制率對試驗化合物濃度作圖，用內(nèi)插法測定IC50值。將參照物(mevinolin)的IC50作為1，并與同時測定的試驗化合物的IC50比較，可得出相對抑制活性。
體外相對活性實驗號相對活性(mevinolin＝1)82166按已知的方法，采用惰性、無毒、適宜藥用的賦形劑或溶劑，可將本發(fā)明的新活性物變成慣用的制劑，如片劑、包衣片、丸劑、粒劑、氣霧劑、糖漿、乳化液、混懸液和溶液。在每種劑型中，用于治療的活性化合物含量必須占總重量的0.5-98%，最好是1-90%，即其量足夠達到指定的劑量。
可用下法制備制劑例如，用溶劑和/或賦形劑稀釋活性化合物，必要時可用乳化劑和/或分散劑，例如當用水作為稀釋劑時，必要時可用有機溶劑作為輔助溶劑。
值得一提的輔劑實例包括水，無毒有機溶劑如烷屬烴(如礦物油餾分)，植物油(如花生/芝麻油)醇(如乙醇，甘油)，賦形劑如天然礦物粉(如高嶺土，粘土，滑石粉，白堊)，合成礦物粉(如高分散的二氧化硅，硅酸鹽)，糖(如蔗糖，乳糖和葡萄糖)，乳化劑(如聚乙二醇脂肪酸酯，聚乙二醇脂肪醇醚，烷基磺酸酯和芳基磺酸酯)，分散劑(如亞硫酸木素廢液，甲基纖維素，淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)，和潤滑劑(如硬脂酸鎂，滑石粉，硬脂酸鎂和月桂基硫酸鈉)。
按慣用方式給藥，最好是口服，非腸道、舌下給藥或靜脈注射?？诜r片劑中除上述的賦形劑外可含有添加成分如檸檬酸鈉，碳酸鈣和磷酸二鈣，還可含有各種添加劑如淀粉(最好是土豆淀粉)，明膠等，此外，潤滑劑如硬脂酸鎂，月桂基硫酸鈉和滑石粉也可用于壓片。制備水混懸液時，除上述的輔劑外還可加工各種芳香促進劑(調(diào)味劑)或色素到活性化合物中。
非腸道給藥時，可用適宜的輔助液體制成活性化合物的溶液。
已證明為達到治療效果，一般靜脈給藥量為約0.001-1mg/kg體重，最好為約0.01-0.5mg/kg體重;口服劑量為約0.01-20mg/kg體重，最好為0.1-10mg/kg體重。
盡管如此，也可偏離上述劑量，它取決于體重或給藥的途徑，對藥物的個體反應，劑型及給藥的時間或次數(shù)。
因此，在某些情況下，用少于上述的最小劑量已足夠，而在另一些情況下必須超過上述的最大劑量。大劑量給藥時，最好一天內(nèi)將其分成數(shù)次給藥。
實施例1E，Z-2-乙氧基羰基-1-(4-氟苯基)-4-甲基-戊-1-烯-3-酮
將20ml(0.2mol)哌啶和12ml(0.21mmol)
乙酸的異丙醇(200ml)溶液加入554g(3.5mol)異丁?；宜嵋阴ズ?34g(3.5mol)4-氟苯甲醛的異丙醇(1.8L)溶液中，室溫下攪拌1天，減壓濃縮，高真空蒸餾殘余物，得到796g淺黃色油(收率86%)，b.p.135-140℃(0.2毫巴)實施例21-丁基-6-乙氧基羰基-5-(4-氟苯基)-7-異丙基-2，4-二氧-1，2，3，4，5，8-六氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
將91.6g(0.5mol)6-氨基-1-丁基-尿嘧啶和實施例1制備的化合物145.4g(0.55mol)在150ml異丙醇中，回流過夜，再加入39.6g(0.15mol)實施例1制備的化合物，再煮沸1天，抽濾出生成的沉淀，用少量異丙醇洗滌，得143.9g無色結(jié)晶(收率67%)，mp214℃(甲醇中結(jié)晶)。
實施例31-丁基-6-乙氧基羰基-5-(4-氟苯基)-7-異丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
將11.35g(50mmol)2，3-二氯-4，5-二氰基苯醌加入21.5g(50mmol)實施例2制備的化合物和800ml二氯甲烷的混合物中，室溫下攪拌1小時，濾除米色沉淀物，用水洗濾液四次，用硫酸鈉干燥有機層，通過薄層活性碳過濾，減壓濃縮濾液，殘留物于乙醚/石油醚中結(jié)晶，得20.1g無色結(jié)晶(收率94%)mp129℃。
實施例41-丁基-5-(4-氟苯基)-6-羥甲基-7-異丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
在充氮下于-75℃將135ml1M氫化二異丁基鋁的甲苯溶液緩慢加入19.2(45mmol)實施例3制備的化合物和400ml甲苯的混懸液中，得一澄清溶液。1小時后，同溫下再加入30ml氫化二丁基鋁溶液，再攪拌1小時，于-30℃小心地加入400ml水和200ml乙酸乙酯，使溫度自然升至室溫。通過硅藻土層抽濾，用乙酸乙酯洗沉淀物，分相后，用乙酸乙酯提取水相，合并有機相，用氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物于裝有500g230-400目硅膠的柱(φ6cm)上層析，用石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得11.8g無色結(jié)晶(收率68%)，m.p.99℃(乙醚/石油醚中結(jié)晶)。
實施例51-丁基-5-(4-氟苯基)-6-甲?；?7-異丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
將8.5g(22mmol)實施例4制備的化合物溶于220ml二氯甲烷中，加入4.5g中性氧化鋁和9.5g(44mmol)氯鉻酸吡啶鎓鹽，于室溫下攪拌1小時。通過硅膠層過濾，不抽干，用二氯甲烷洗滌，將濾液減壓濃縮至干，殘留物于裝有150g230-400目硅膠的柱(φ4cm)上層析，用石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得7.6g無色固體(產(chǎn)率90%)，m.p.179℃。
實施例6(E)-3-〔1-丁基-5-(4-氟苯基)-7-異丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-丙-2-烯醛
充氬下于0-5℃將1.15g(4.4mol)(環(huán)己基氨基)-乙烯基磷酸二乙酯的四氫呋喃(15ml)溶液滴入0.25g(8.4mmol)80%濃度的氫化鈉和15ml無水四氫呋喃的混懸液中，10分鐘滴完，在0℃攪拌15分鐘，然后于0℃將1.5g(4mmol)實施例5制備的化合物的四氫呋喃(15ml)溶液滴入，20分鐘滴完，室溫攪拌1小時，再回流20分鐘。冷卻，并小心地加入50ml水，用乙酸乙酯提取2次，合并有機層，用氯化鈉溶液洗滌，減壓濃縮，殘留物與25ml甲苯，35ml水和2.6g(36mmol)草酸二水合物共熱，回流1小時。分相，用乙酸乙酯提取水相，合并有機相，用氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物于乙醚/石油醚中結(jié)晶，得1.0g淡黃色固體(收率61%)，m.p.162℃。
實施例7(E)-7-〔1-丁基-5-(4-氟苯基)-7-異丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-5-羥基-3-氧-庚-6-烯酸甲酯
于0-5℃將0.7g(6mmol)乙酰乙酸甲酯滴入0.2g(6.6mmol)80%濃度的氫化鈉和8ml無水四氫呋喃的混懸液中。15分鐘后將4.9ml(8mmol)15%濃度的丁基鋰己烷液滴入，10分鐘滴完，于0℃保溫15分鐘，然后加入0.82(2mmol)實施例6制備的化合物和10ml四氫呋喃，于0-5℃攪拌1小時，小心地加入1.2g(20mmol)乙酸的水(20ml)溶液。用乙酸乙酯提取反應混合物3次，用氯化鈉溶液洗有機相，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物于裝有40g230-400目硅膠的柱(φ3cm)上層析，用石油醚/乙酸乙酯(2∶1)至(1∶3)洗脫，得0.14g黃色油(收率13%)，Rf＝0.3(石油醚/乙酸乙酯1∶1)。
實施例8赤型-(E)-7-〔1-丁基-5-(4-氟苯基)-7-異丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-3，5-二羥基-庚-6-烯酸甲酯
將0.29ml1M的三乙基甲硼烷四氫呋喃溶液加入126mg(0.24mmol)實施例7制備的化合物的無水四氫呋喃(4ml)溶液中，通入空氣5分鐘，于-78℃加入11.4mg0.3mmol)氫硼化鈉，然后滴入0.5ml甲醇，在-78℃至-75℃保溫1小時。自然升至室溫，在-30℃時將1ml30%濃度的過氧化氫和20ml水加入。用乙酸乙酯提取反應物四次，合并有機相，用氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物于裝有15g硅膠(230-400目)的柱(φ2cm)上層析，用石油醚/乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得52mg無色固體(收率41%)，p.p.171℃。
實施例9赤型-(E)-7-〔1-丁基-5-(4-氟苯基)-7-異丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-3，5-二羥基-庚-6-烯酸鈉
將27mg(0.05mmol)實施例8制備的化合物的四氫呋喃(1ml)溶液與0.5ml(0.05mmol)0.1M氫氧化鈉水溶液一起于室溫下攪拌2小時，濃縮，減壓下用五氧化二磷干燥，得22mg(82%收率)無色固體，F(xiàn)AB-MS536(M++H)，558(M++Na)。
實施例106-乙氧基羰基-5-(4-氟苯基)-7-異丙基-1-甲基-2，4-二氧-1，2，3，4，5，8-六氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
將39.5g(0.28mol)6-氨基-1-甲基尿嘧啶和147.8g(0.56mol)實施例1制備的化合物于180℃加熱4小時，然后再加入73.9g(0.28mol)實施例1制備的化合物，再加熱4小時，冷卻，加入400ml甲醇，充分攪拌，抽濾出沉淀，得78.2g淡黃色固體(72%收率)，m.p.277℃。
實施例116-乙氧基羰基-5-(4-氟苯基)-7-異丙基-1-甲基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
將11.35g(50mmol)2，3-二氯-4，5-二氰基苯醌加入19.4g(50mmol)實施例10制備的化合物和1L二氯甲烷的混懸液中，室溫下攪拌2小時，用水洗3次，用硫酸鈉和活性碳處理有機相，過濾，濃縮至干，得17.5g無色固體(產(chǎn)率91%)，m.p.214℃。
實施例12和實施例135-(4-氟苯基)-6-羥甲基-7-異丙基-1-甲基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
5-(4-氟苯基)-6-羥甲基-7-異丙基-1-甲基-4-氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
用類似于實施例4的方法，將13.5g(35mmol)實施例11制備的化合物與85.5ml(128mmol)1.5M的氫化二異丁基鋁甲苯溶液反應，得上述的化合物12和13的混合物，于裝有400g230-400目硅膠的柱(φ6cm)上分離，用石油醚/乙酸乙酯(2∶1)至(1∶3)梯度洗脫分離，得化合物12和13。
Rf(石油醚/乙酸乙酯，1∶1)化合物12＝0.5化合物13＝0.2產(chǎn)物化合物12＝2.4g(收率20%)，無色固體，化合物13＝1.9g(收率17%)，無色固體，m.p.化合物12＝208℃化合物13＝197℃。
實施例145-(4-氟苯基)-6-甲酰基-7-異丙基-1-甲基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
按類似于實施例5的方法，將2.1g(6mmol)實施例12制備的化合物于320ml二氯甲烷中與2.4g氧化鋁和5.2g(24mmol)氯鉻酸吡啶鎓鹽反應，得1.4g(收率68%)標題化合物，無色結(jié)晶，m.p.217℃。
實施例15(E)-3-〔5-(4-氟苯基)-7-異丙基-1-甲基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-丙-2-烯醛
按類似于實施例6的方法，將0.25g(8.4mmol)80%濃度的氫化鈉，1.2g(4.2mol)2-(環(huán)己基氨基)-乙烯基磷酸二乙酯和1.2g(3.5mmol)實施例14制備的化合物于總體積36ml無水四氫呋喃中加熱，回流1小時，得1.29淡黃色結(jié)晶(93%收率)，m.p.202℃。
實施例16赤型-(E)-7-〔5-(4-氟苯基)-7-異丙基-1-甲基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-3，5-二羥基-庚-6-烯酸甲酯
按類似于實施例7和8的方法，用1.1g(3mmol)實施例15制備的化合物制得140mg(10%收率)標題化合物，無色結(jié)晶，m.p.168℃(乙醚/石油醚中結(jié)晶)。
實施例175-(4-氟苯基)-6-甲酰基-7-異丙基-1-甲基-4-氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
按類似于實施例5的方法，用1.72g(5mmol)實施例13制備的化合物制得一個混合物，將其用硅膠柱層析，用二氯甲烷/甲醇(40∶1)洗脫得標題化合物0.83g(產(chǎn)率51%)，無色結(jié)晶，m.p.211℃(二氯甲烷/乙醚中結(jié)晶)，Rf＝0.33(氯仿/甲醇，20∶1)。
副產(chǎn)物為5-(4-氟苯基)-6-甲?；?7-異丙基-1-甲基-4-氧-1，4-二氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶，0.55g(產(chǎn)率34%)無色泡沫，Rf＝0.24(氯仿/甲醇，20∶1)1H-NMR(CDCl3)δ＝6.95-7.1(m，4H);6.2(d，1H);
5.18(dd，1H);4.25(m，1H);4.07(m，1H);3.75(s，3H);3.6(b，1H);3.29(m，1H);3.12(s，3H);2.4(b，1H);2.4(m，2H);1.15-1.45(m，2H);1.15(m，6H).
實施例18赤型-(E)-7-〔5-(4-氟苯基)-7-異丙基-1-甲基-4-氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-3，5-二羥基-庚-6-烯酸甲酯
按類似于實施例15，7和8的方法，用0.82g(2.5mmol)實施例17制備的化合物，制得115mg標題化合物(10%收率)，無色結(jié)晶，m.p.139℃(二氯甲烷/乙醚中結(jié)晶)。
實施例19E/Z-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基羰基-4-甲基-戊-1-烯-3-酮
按類似于實施例1的方法，用496.5g(4mol)4-氟苯甲醛、576.7g(4mol)異丁?；宜峒柞ピ?L異丙醇中與22.5ml哌啶和13.5ml冰醋酸反應，制得840.7g(收率84%)標題化合物，淡黃色油，b.p.150-152℃(4mbar)。
實施例20(E)-3-〔1-乙基-5-(4-氟苯基)-7-異丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-丙-2-烯醛
按類似于實施例10，11，4，14和15的方法，以實施例19制備的化合物和6-氨基-1-乙基尿嘧啶為原料，制得標題化合物，淡黃色結(jié)晶，m.p.208℃。
實施例21赤型-(E)-7-〔1-乙基-5-(4-氟苯基)-7-異丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-3，5-二羥基-庚-6-烯酸甲酯
按類似于實施例7和8的方法，用1.15g(3mmol)實施例20制備的化合物，制得0.5g(收率33%)標題化合物，無色固體，m.p.155℃。
實施例22E-3-〔1-乙基-5-(4-氟苯基)-7-異丙基-3-甲基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-丙-2-烯醛
在充氬和冰冷卻下，將1.9g(5mmol)實施例20制備的化合物的四氫呋喃(15ml)溶液滴入0.18g(6mmol)80%濃度的氫化鈉無水四氫呋喃(10ml)混懸液中。20分鐘后，加入1.1ml(18mmol)碘甲烷，于50℃攪拌過夜。小心加入50ml水，用乙酸乙酯提取兩次，合并有機相，用氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮至干，于裝有50g硅膠(230-400目)的柱(φ3cm)上層析，用石油醚/乙酸乙酯(5∶1)洗脫，得1.0g淡黃色無定形固體(收率51%)，UV(MeoH)λmax＝304nm。
實施例23赤型-(E)-7-〔1-乙基-5-(4-氟苯基)-7-異丙基-3-甲基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-3，5-二羥基-庚-6-烯酸甲酯
按類似于實施例7和8的方法，用1.0g(2.5mmol)實施例22制備的化合物，制得0.38g(收率30%)標題化合物，無色結(jié)晶，m.p.123℃(乙醚中結(jié)晶)。
實施例245-(4-氟苯基)-7-異丙基-6-甲氧基羰基-2，4-二氧-1，2，3，4，5，8-六氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
將12.7g(0.1mol)6-氨基嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮和50g(0.2mol)實施例19制備的化合物于500ml二甲基甲酰胺中，在140℃攪拌過夜，趁熱濾出少量沉淀，將濾液注入1L冰水中，用乙酸乙酯提取3次。減壓濃縮有機相，殘留物于甲醇中充分攪拌，得22.8g淡黃色結(jié)晶(收率64%)，m.p.274℃。
實施例255-(4-氟苯基)-6-羥甲基-7-異丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
按類似于實施例11和4的方法，反應中用6.5mol當量的氫化二異丁基鋁，制得標題化合物1.4g無色結(jié)晶(產(chǎn)率20%)，m.p.194℃(半甲醇鹽)。
實施例265-(4-氟苯基)-6-甲酰基-7-異丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
按類似于實施例5的方法，用4.94g(14.3mmol)實施例25制備的化合物，3.1g中性氧化鋁和6.45g(30mmol)氯鉻酸吡啶鎓鹽反應，得3.25g(69%產(chǎn)率)淺黃色固體，m.p.232℃(乙醚中結(jié)晶)。
實施例27(E)-3-〔5-(4-氟苯基)-7-異丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-丙-2-烯醛
按類似于實施例6的方法，用0.9g(30mmol)80%濃度的氫化鈉，2.8g(10.8mmol)2-(環(huán)己基氨基)-乙烯基磷酸二乙酯和2.95g(9mmol)實施例26制備的化合物，制得標題化合物1.0g(收率31%)，淺黃色結(jié)晶，m.p.255℃。
實施例28(E)-7-〔5-(4-氟苯基)-7-異丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-5-羥基-3-氧-庚-6-烯酸甲酯
按類似于實施例7的方法，將0.28g(9.3mmol)80%濃度的氫化鈉，0.97g(8.4mmol)乙酰乙酸甲酯，8.6ml(14mmol)15%濃度的丁基鋰和0.99g(2.8mmol)實施例27制備的化合物反應，得1.4g標題化合物粗品。
實施例29赤型-(E)-7-〔5-(4-氟苯基)-7-異丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-3，5-二羥基-庚-6-烯酸甲酯
按類似于實施例8的方法，用實施例28制備的化合物1.4g(2.8mmol)，制得標題化合物190mg(產(chǎn)率14%)，無色固體，m.p.148℃。
按類似于實施例9的辦法，分別以實施例16，18，21，23，29，44，50和53制備的化合物為原料，制得了表1所示的化合物
實施例38反式-6-2-〔1-乙基-5-(4-氟苯基)-7-異丙基-3-甲基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-乙烯基-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮
將208g(0.4mmol)實施例33制備的化合物溶于10ml水中，加入0.4ml(0.4mmol)1N鹽酸，用二氯甲烷提取5次，合并有機相，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘余物于15ml甲苯中在裝有水分離器的回流裝置中回流18小時。濃縮，殘留物于裝有20g硅膠(230-400目)的柱(φ2cm)上層析，用石油醚/乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得140mg非晶形無色固體(收率73%)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25-1.7(m，11H，CH(CH3)2，CH2-CH3，O-CH-CH2-C(OH));2.03(d，1H，OH);2.5-2.7(m，2H，CH2-C＝O);3.8(s，1H，N-CH3);3.9(m，1H，CH-(CH3)2);4.2(m，1H，CH-O);4.5(q，2H，N-CH2);5.1(m，1H，CH-O);5.35(dd，1H，olefin-H);6.3(d，1H，olefin-H);6.95-7.15(m，4H，aromatic-H).
實施例39(E)-1-環(huán)丙基-3-(4-氟苯基)-2-甲氧基羰基-丙-2-烯-1-酮
按類似于實施例1的方法，用282.4g(2mol)3-環(huán)丙基-3-氧-丙酸甲酯〔W.F.Berkowitz，A.A.Ozorio，J，OrgChem36，3787-92(1971)〕和260.4g(2.1mol)4-氟苯甲醛制得43.2g(87%收率)標題化合物，b.p.140-148℃(0.2mbar)。
實施例40(E)-3-〔7-環(huán)丙基-1-乙基-5-(4-氟苯基)-2，4-二氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-丙-2-烯醛
按類似于實施例24，11，4，5和15的方法，以6-氨基-1-乙基尿嘧啶和實施例36制備的化合物為原料，制得標題化合物，m.p.236℃。
實施例41赤型-(E)-7-〔7-環(huán)丙基-1-乙基-5-(4-氟苯基)-2，4-二氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-3，5-二羥基-庚-6-烯酸甲酯
按類似于實施例7和8的方法，用實施例40制備的化合物制得標題化合物，收率32%，m.p.123℃(二氯甲烷，石油醚中結(jié)晶)。
按實施例24，11，4和5的方法，以實施例1或19制備的化合物為原料，制得表2所示化合物
實施例45(E)-3-〔7-環(huán)丙基-1-乙基-5-(4-氟苯基)-3-甲基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-丙-2-烯醛
按類似于實施例22的方法，用實施例40制備的化合物，制得標題化合物，產(chǎn)率56%，m.p.147℃。
實施例461-烯丙基-5-(4-氟苯基)-6-甲?；?7-異丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
在冰冷卻下，將0.2g(6.5mmol)80%濃度的氫化鈉加入2.13g(6.5mmol)實施例26制備的化合物與20ml二甲基甲酰胺的混懸液中，室溫下攪拌10分鐘，至全溶為止。
然后滴入0.79g(6.5mmol)烯丙基溴化物，室溫下攪拌1小時，倒入50ml冰水中，用50ml乙酸乙酯提取兩次，用飽和鹽水洗有機相，硫酸鈉干燥，濃縮。殘留物于裝有60g硅膠(230-400目)的柱(φ4cm)上層析，用石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得0.95g(產(chǎn)率40%)無色結(jié)晶，m.p.154℃(乙醚，石油醚中結(jié)晶)。
實施例475-(4-氟苯基)-6-甲酰基-1，6-二異丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
按類似于實施例43的方法，以實施例26制備的化合物和異丙基碘化物為原料，反應混合物于50℃保溫18小時，得標題化合物，36%產(chǎn)率，m.p.197℃。
實施例481-
基-5-(4-氟苯基)-6-甲?；?7-異丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
按類似于實施例46的方法，從實施例26制備的化合物和芐基溴制得標題化合物，產(chǎn)率37%，m.p.237℃。
實施例491，7-二芐基-5-(4-氟苯基)-6-甲酰基-3，4-二氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
在實施例48的制備中，作為副產(chǎn)物而得到標題化合物，用硅膠層析分離，石油醚/乙酸乙酯洗脫，得非晶形無色固體，產(chǎn)率24%。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.3(d，6H)，3.95(hept.1H)，5.13(s，2H)，5.67(s，2H)，7.15-7.5(m，14H)，9.6(s，1H).
按類似于實施例7，8和15的方法，制備了表3所示化合物
實施例584-氟苯甲酰乙酸乙酯
將21.7g(0.72mol)氫化鈉(濃度80%，20%礦物油)加入1L乙醚中，然后加入85.5g(127ml，0.72mol)碳酸二乙酯，加熱至沸騰，并將100g(0.72mol)4-氟苯乙酮的乙醚(300ml)溶液滴入，4小時滴完(攪拌必須充分，反應形成粘稠的混懸液)，然后回流1小時，冷卻至約5℃，充氮下先將50ml乙酸和100ml乙醚構(gòu)成的溶液滴入，再將約500ml水滴入，分出有機相。用乙醚提取水相(2×400ml)，合并醚相，用NaHCO3液洗滌，用MgSO4干燥，濃縮，殘余物用一短的Vigreux柱分餾，得93g產(chǎn)物(收率60%)，b.p.99-102℃(0.4mmHg)。
實施例592-(4-氟苯甲?；?-4-甲基戊-2-烯酸乙酯
將210g(1mol)4-氟苯甲?；宜嵋阴ズ?44g(2mol)2-甲基丙醇溶于含有7ml吡啶和5ml乙酸的100ml異丙醇中，在50℃攪拌過夜。反應完全后于約15托下濃縮，得粗產(chǎn)物(270g，收率85%)，不純化，直接用于下一步反應。
實施例601-乙基-7-(4-氟苯基)-6-甲酰基-5-異丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
按實施例24，3，4和5的方法，用實施例59制備的化合物與6-氨基-1-乙基尿嘧啶反應，得標題化合物，m.p.216℃。
實施例61赤型-(E)-7-〔1-乙基-7-(4-氟苯基-5-異丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-3，5-二羥基-庚-6-烯酸甲酯
按實施例7和8的方法，用實施例60制備的化合物制得標題化合物，收率30%，m.p.157℃。
實施例62將本發(fā)明化合物加于飼料中喂養(yǎng)狗數(shù)周，測定其對狗血清膽固醇的降低作用。為此，將待測定的化合物裝于膠囊中，與食物一起給予Beagle狗口服，每天一次，連續(xù)數(shù)周。此外在整個實驗期間(即給予待測化合物前，給予期間及給予后)，飼料中混有酸螯合的消膽胺(4g/100g飼料)。
每周取2次靜脈血，用商售的檢驗盒酶法測定血清膽固醇，將給藥前(對照)、后血清膽固醇水平進行比較。
權(quán)利要求
1.通式(I)的取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物及其鹽，通式(I)為
式中A代表5-至7-元雜環(huán)，該雜環(huán)可含有多至4個雜原子，所述雜原子包括包括硫、氧或氮原子；該雜環(huán)還可任意被下述一至三個相同或不同的取代基取代，所述取代基包括鹵素，羥基，三氟甲基，各自具有多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基，含6至10個碳原子的芳基，或被式-NR1R2取代，式中R1和R2可相同或不同，并代表氫，含6至10個碳原子的芳基或芳基磺酰基，或含有多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基或烷基磺?；鐾榛?，或烷基磺?；扇我獾乇缓?至10個碳原子的芳基取代，或A-代表式-COR3，式中R3表示含多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基或烷氧基，或苯基，代表含6至10個碳原子的芳基，該芳基可任意被一至五個下述相同或不同的取代基取代，所述取代基包括各自含多至10個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基、烷硫基、烷基磺?；?、烷氧基或烷氧基羰基，所述基團可分別被三氟甲基、羥基、含多至6個碳原子的烷氧基、苯基或苯氧基取代；或被含6至10個碳原子的芳基、芳氧基、芳硫基或芳基磺?；〈?，或被鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、芐氧基取代或由式-NR1R2取代，式中R1和R2的定義同前，或代表含有多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基；B代表含3至8個碳原子的環(huán)烷基，代表三氟甲基，或含多至12個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可任意被鹵素，羥基，氰基，疊氮基，三氟甲基，含多至8個碳原子的烷硫基、烷基磺酰基或烷氧基取代或被含6至10個碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基取代，其中芳基部分可任意被下述相同或不同的一至三個取代基取代，所述取代基包括鹵素、氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，各自含多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基、烷氧基、烷硫基或烷基磺?；?，或被式-NR1R2或-COR3的一個基團取代，式中R1，R2和R3的定義同前，代表含6至10個碳原子的芳基，該芳基可任意地被鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，含多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基，或氨基取代；D代表氫，羥基，或代表含3至8個碳原子的環(huán)烷基，或代表含多至12個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可任意被鹵素，羥基或含多至8個碳原子的烷氧基取代；E具有上述A的定義，并可與之相同或不同，或代表氫，或代表含3至8個碳原子的環(huán)烷基，代表含多至12個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可任意被鹵素取代，含多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烯基，含6至10個碳原子的芳基，含多至4個雜原子的5-至7-元雜環(huán)取代，所述雜原子包括氮、氧或硫原子，或被式-NR1R2、-OR4、-COR5或-S(O)n-R6的一個基團，式中R1和R2的定義同前，R4表示氫或含多至10個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可任意被羥基，烷基部分含多至10個碳原子的三烷基甲硅烷基，鹵素或含6至10個碳原子的芳基取代，表示含多至10個碳原子的三烷基甲硅烷基，或含3至8個碳原子的環(huán)烷基，或含6至10個碳原子的芳基，所述基團可分別被鹵素，氰基，硝基或氨基取代，或表示式-COR7的一個基團，式中R7表示含多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，含6至10個碳原子的芳基或基團-NR1R2，其中R1和R2的定義同前，
R5表示氫，或含多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可任意被羥基，苯基，鹵素或氰基取代，表示含6至10個碳原子的芳基，該芳基可任意被鹵數(shù)，氨基，羥基，硝基或氰基取代，或表示式-NR1R2或-OR4的一個基團，式中R1，R2和R4的定義同前，n表示數(shù)字0或2，R6表示含多至10個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可被鹵素，羥基，苯基或-NR1R2的一個基團取代，式中R1和R2的定義同前，表示含6至10個碳原子的芳基，該芳基可被鹵素，羥基，氰基，硝基或氨基取代，或表示式-NR1R2的一個基團，其前提是n為2，式中R1和R2的定義同前，或E代表式-NR1R2或-OR4的一個基團，式中R1、R2和R4的定義同前；Y和Z可相同或不同，并代表下式的一個基團
或Y代表硫代羰基；X代表-CH2-CH2-或-CH=CH-，和R代表下式的一個基團
式中R8表示氫或含多至10個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，和R9表示氫，或含多至10個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可被苯基取代，或表示含6至10個碳原子的芳基，或一個陽離子。
2.按權(quán)利要求1，式(Ⅰa)和(Ⅰb)的取代的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶化合物及其鹽，式(Ⅰa)和(Ⅰb)為
式中A代表噻吩基，呋喃基，吡啶基或嘧啶基，所述基團可任意被一至三個相同或不同的取代基取代，所述取代基包括氟，氯，溴，羥基，三氟甲基，含多至6個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，烷氧基或烷氧基羰基，苯基，或被式-NR1R2的一個基團取代，式中R1和R2可相同或不同，并表示氫，苯基，苯磺?；嘀?個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基或烷基磺?；?，芐基或芐基磺酰基，A-還可表示式-COR3的一個基團，式中R3表示含多至6個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基或烷氧基，或苯基，或代表苯基或萘基，該苯基或萘基可任意被下述相同或不同的一至四個直鏈或帶支鏈的基團取代，所述基團包括各自含多至8個碳原子的烷基，烷氧基或烷氧基羰基，所述基團可分別被三氟甲基、羥基、含多至4個碳原子的烷氧基、苯基或苯氧基取代;或被苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基、 氧基取代或被式-NR1R2的一個基團取代，式中R1和R2的定義同前，代表含多至6個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基;B代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，代表三氟甲基或含多至10個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可任意被氟、氯、溴、羥基、氰基、疊氮基、三氟甲基、甲硫基、甲磺酰基、含多至6個碳原子的烷氧基取代，或被苯基、苯氧基或苯硫基取代，其中苯基部分可被下述一至二個相同或不同的取代基取代，這些取代基包括氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、含多至6個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺?；?，或該烷基可被式-NR1R2或-COR3的一個基團取代，或代表苯基，該苯基可任意被氟或氯取代;D代表氫，羥基或代表環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基，代表含多至10個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可任意被氟、氯、溴、羥基或含多至6個碳原子的烷氧基取代;E具有上述A的定義，并可與其相同或不同，或代表氫或代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，代表含多至10個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可任意被氟、氯、溴取代，含多至6個碳原子的直鏈或帶支鏈的烯基、苯基、嘧啶基、吡咯基、吡咯烷基、呋喃基或噻唑基，或被式-NR1R2、-OR4、-COR5或-S(O)n-R6的一個基團取代，式中R1和R2的定義同前，R4表示氫或含多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可任意被羥基、氟、氯、溴或苯基取代，或表示式-COR7的一個基團，式中R7為含多至6個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，苯基或式-NR1R2的一個基團，式中R1和R2的定義同前，R5表示氫或含多至6個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可任意被羥基、苯基、氟、氯、溴或氰基取代，表示可依次被氟、氯、溴、氨基、羥基、硝基或氰基取代的苯基，或表示式-NR1R2或-OR4的一個基團，式中R1，R2和R4的定義同前，n表示數(shù)字0或2，R6表示含多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，或可被氟、氯、溴、羥基、硝基或氨基取代的苯基，或表示式-NR1R2的一個基團，但n為2，式中R1和R2的定義同前，或E代表式-NR1R2或-OR4的一個基團，式中R、R2和R4的定義同前;Y和Z可相同或不同，并代表下式的一個基團
或-CH2-或Y代表硫代羰基;X代表-CH2CH2-或-CH＝CH-;和R代表下式的一個基團
式中R8表示氫或含多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，和R9表示氫或含多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，或
基，或表示苯基或一個陽離子。
3.按權(quán)利要求1和2的取代的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶化合物及其鹽其中A代表噻吩基、呋喃基或吡啶基，所述基團可任意被一或二個下列相同或不同的取代基取代，包括氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或苯基，也可被式-NR1R2的一個基團取代，式中R1和R2可相同或不同，并表示氫、苯基、含多至4個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，代表苯基，該苯基可任意被一至三個下列相同或不同的取代基取代，這些取代基包括各自含多至6個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基或烷氧基，所述基團可分別被三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基或苯氧基取代，或被苯基、苯氧基、氟或氯取代，或代表含多至4個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基;B代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基或三氟甲基，代表可任意被氟取代的苯基;D代表氫或代表環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基;E具有上述A的定義，并可與其相同或不同，或代表氫，或代表環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，代表含多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可任意被氟、氯取代，含多至4個碳原子的直鏈或帶支鏈的烯基、苯基或呋喃基，或被式-NR1R2或-OR4的一個基團取代，式中R1和R2的定義同前，R表示氫或含多至6個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可任意被羥基或苯基取代，或E代表式-NR1R2的一個基團，式中R1和R2的定義同前;Y和Z可相同或不同，并代表下式的一個基團
或-CH2-或Y代表硫代羰基;X代表基團-CH＝CH-;和R代表下式的一個基團
式中R8表示氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基，和R9表示氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基或
基，或表示鈉、鉀、鈣、鎂或銨離子。
4.式(Ⅰ)的取代的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶化合物及其鹽的制備方法，式(Ⅰ)為
式中A代表5-至7-元雜環(huán)，該雜環(huán)可含有多至4個雜原子，所述雜原子包括硫、氧或氮原子;該雜環(huán)還可任意被下述一至三個相同或不同的取代基取代，所述取代基包括鹵素，羥基，三氟甲基，各自具有多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基，含6至10個碳原子的芳基，或被式-NRR取代，式中R1和R2可相同或不同，并代表氫，含6至10個碳原子的芳基或芳基磺?；?，或含有多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基或烷基磺?；?，所述烷基或烷基磺?；扇我獗缓?至10個碳原子的芳基取代，或A-代表式-COR3，式中R3表示含多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基或烷氧基，或苯基，代表含6至10個碳原子的芳基，該芳基可任意被一至五個下述相同或不同的取代基取代，所述取代基包括各自含多至10個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基、烷硫基、烷基磺?；?、烷氧基或烷氧基羰基;所述基團可分別被三氟甲基、羥基、含多至6個碳原子的烷氧基、苯基或苯氧基取代;或被含6至10個碳原子的芳基、芳氧基、芳硫基或芳基磺?；〈?，或被鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、 氧基取代或由式-NR1R2取代，式中R1和R2的定義同前，或代表含多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基;B代表含3至8個碳原子的環(huán)烷基;代表三氟甲基，或含多至12個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可任意被鹵數(shù)，羥基，氰基，疊氮基，三氟甲基，含多至8個碳原子的烷硫基、烷基磺?；蛲檠趸〈虮缓?至10個碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基取代，其中芳基部分可任意被下述相同或不同的一至三個取代基取代，所述取代基包括鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，各自含多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基、烷氧基、烷硫基或烷基磺?；虮皇?NR1R2或-COR3的一個基團取代，式中R1，R2和R3的定義同前，代表含6至10個碳原子的芳基，該芳基可任意被鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，含多至8個碳原子的直判或帶支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基，或氨基取代;D代表氫，羥基，或代表含3至8個碳原子的環(huán)烷基，或代表含多至12個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可任意被鹵素，羥基或含多至8個碳原子的烷氧基取代;E具有上述A的定義，并可與之相同或不同，或代表氫，或代表含3至8個碳原子的環(huán)烷基，代表含多至12個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可任意被鹵素取代，含多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烯基，含6至10個碳原子的芳基，含多至4個雜原子的5-至7-元雜環(huán)，所述雜原子包括氮、氧或硫原子，或被式-NR1R2、-OR4、-COR5或-S(O)n-R6的一個基團取代，式中R1和R2的定義同前，R4表示氫或含多至10個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可任意被羥基，烷基部分含多至10個碳原子的三烷基甲硅烷基，鹵素或含6至10個碳原子的芳基取代，表示含多至10個碳原子的三烷基甲硅烷基，或含3至8個碳原子的環(huán)烷基，或含6至10個碳原子的芳基，所述基團可分別被鹵素，氰基，硝基或氨基取代，或表示式-COR7的一個基團，式中R表示含多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，含6至10個碳原子的芳基或基團-NR1R2，其中R1和R2的定義同前，R5表示氫，或含多至8個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可任意被羥基，苯基，鹵素或氰基取代，表示含6至10個碳原子的芳基，該芳基可任意被鹵數(shù)，氨基，羥基，硝基或氰基取代，或表示式-NR1R2或-OR4的一個基團，式中R1，R2和R4的定義同前，n表示數(shù)字0或2，R6表示含多至10個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可被鹵素，羥基，苯基或式-NR1R2的一個基團取代，式中R1和R2的定義同前，表示含6至10個碳原子的芳基，該芳基可被鹵素，羥基，氰基，硝基或氨基取代，或表示式-NR1R2的一個基團，其前提是n為2，式中R1和R2的定義同前，或E代表式-NR1R2或-OR4的一個基團，式中R、R2和R4的定義同前;Y和Z可相同或不同，并代表下式的一個基團
或-CH2-或Y代表硫代羰基;X代表-CH2-CH2-或-CH＝CH-;和R代表下式的一個基團
式中R8表示氫或含多至10個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，和R9表示氫，或含多至10個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，該烷基可被苯基取代，或表示含6至10個碳原子的芳基，或一個陽離子;該方法的特征在于將式(Ⅷ)的酮還原，式(Ⅷ)為
式中A，B，D，E，Y和Z的定義同前，和R10代表含多至6個碳原子的烷基;將上述的酯水解，制備上述的酸;將上述的羧酸環(huán)合，制備上述的內(nèi)酯;將上述的酯或內(nèi)酯水解，制備上述的鹽;將上述的乙烯基化合物(X＝-CH＝CH-)按慣用方法氫化，制備上述的亞乙基化合物(X＝-CH2-CH2-);和必要時，分離異構(gòu)體。
5.能治療疾病的權(quán)利要求1的取代的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶化合物。
6.含有至少一種權(quán)利要求1的取代的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶化合物的藥物。
7.權(quán)利要求6的藥物的生產(chǎn)方法，其特征在于，將權(quán)利要求1的物質(zhì)制備成適宜給藥的劑型，必要時可借助慣用的輔劑和賦形劑。
8.將權(quán)利要求1的取代的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶化合物用于制備藥物。
9.將權(quán)利要求1的取代的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶化合物用于生產(chǎn)治療高脂蛋白血癥或動脈硬化的藥物。
10.將權(quán)利要求1的取代的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶化合物用于治療疾病。
全文摘要
通過還原相應的被酮基取代的吡啶并(2，3-d)-嘧啶，然后水解，環(huán)合或氫化，可制備新的取代的吡啶并(2，3-d)嘧啶類化合物，這類新化合物可作為藥物應用。
文檔編號C07D471/04GK1043938SQ9010012
公開日1990年7月18日 申請日期1990年1月6日 優(yōu)先權(quán)日1989年1月7日
發(fā)明者沃爾特·胡什, 羅爾夫·安格包爾, 彼得·費, 托馬斯·菲利普斯, 希爾馬·比索夫, 迪特爾·佩津娜, 德爾夫·施密特, 岡特·托馬斯 申請人:拜爾公司