專利名稱：生產(chǎn)頭孢素化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有利于工業(yè)生產(chǎn)3-(3-氧丁酰氧甲基)-3-頭孢-4-羧酸(下文稱之為“3-丁?；衔铩?的方法，該化合物是抗菌素或用作合成抗菌素的中間體。在該方法中所采用的原料是相應(yīng)的3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸(下文稱之為“3-羥基化合物”)。
無論是作為抗菌化合物還是作為合成抗菌化合物的中間體，3-丁酰化合物都是重要的。生產(chǎn)這類化合物的方法一直是眾多研究的課題。
例如，在下列文獻(xiàn)中描述了3-丁?；衔镒鳛橹虚g體的用途“ChemicalReviews，86，251-252(1986);和英國專利1544103號?！庇糜谏a(chǎn)3-丁?；衔锏囊阎椒òㄓ?-羥基化合物與烯二酮反應(yīng)，在文獻(xiàn)“ChemicalReviews，86，251-252(1986);和英國專利1544103號?！敝薪榻B了這類方法。
通過7-位的去?；饔每梢詫⒛切┰谄?-位有酰胺基團(tuán)的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的7-氨基-3-(3-氧丁酰甲基)-3-頭孢-4-羧酸(下文稱之為“7-氨基-3-丁?；衔铩?。例如，在英國專利1544103號中介紹了這一生產(chǎn)方法。
但是，從商業(yè)生產(chǎn)考慮，并不能說合成3-丁?；衔锏纳鲜鱿扔屑夹g(shù)方法沒有缺點(diǎn)。例如，該方法的不足之處在于反應(yīng)完全一般至少須要30分鐘為一個(gè)反應(yīng)周期，該反應(yīng)在低溫下幾乎不能進(jìn)行，而且所期產(chǎn)物的收率有時(shí)也不高。
實(shí)際上，如果在合成具有7-位酰胺基團(tuán)的3-丁酰化合物之后要進(jìn)行7-位去?；磻?yīng)的話，由于在低溫下進(jìn)行7-位去?；磻?yīng)，那么在低溫下應(yīng)該有效地進(jìn)行3-丁?；衔锏暮铣伞５?，當(dāng)采用低溫反應(yīng)時(shí)，用于合成3-丁?；衔锏南扔屑夹g(shù)方法需要很長的反應(yīng)時(shí)間，因此，從經(jīng)濟(jì)觀點(diǎn)考慮，不能說它是有利的。
本發(fā)明者進(jìn)行了各種研究，以期開發(fā)一種更經(jīng)濟(jì)的生產(chǎn)3-丁?；衔锏姆椒ā＝Y(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)3-羥基化合物在4-(叔胺基)吡啶存在下與烯二酮反應(yīng)時(shí)，與先有技術(shù)方法相比，出乎意料，該反應(yīng)在很短時(shí)間內(nèi)即達(dá)反應(yīng)完全，并以更好的收率得到所期產(chǎn)物。在低溫下該反應(yīng)進(jìn)行得十分順利，并且，如果該反應(yīng)產(chǎn)物是在7-位帶有酰氨基的3-丁?；衔锏脑?，則可不經(jīng)分離或純化，以反應(yīng)混合物的形式，在同一反應(yīng)器中，在相同的低溫條件下，即可進(jìn)行7-位?；饔?，以很好的收率得到7-氨基-3-丁?；衔铩；谶@些發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明的特征在于(1)一種生產(chǎn)3-丁?；衔锏姆椒?，該方法包括使3-羥基化合物在4-(叔胺基)吡啶存在下與烯二酮反應(yīng)，和(2)一種生產(chǎn)7-氨基-3-丁?；衔锏姆椒?，該方法包括使7-酰氨基-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸(下文稱之為“7-酰氨-3-羥基化合物”)在4-(叔胺基)吡啶存在下與烯二酮反應(yīng)，并使所得7-酰氨-3-(3-氧丁酰氧甲基)-3-頭孢-4-羧酸(下文稱之為“7-酰氨-3-丁?；衔铩?在7-位去?；?br> 在實(shí)施本發(fā)明中用作起始原料的3-羥基化合物是具有3-位羧基的3-頭孢化合物或其鹽或其脂。因此，在實(shí)施本發(fā)明中用作起始原料的是經(jīng)發(fā)酵生產(chǎn)可得或發(fā)酵產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)或酶處理可獲得的那些3-羥基化合物。這類3-羥基化合物的優(yōu)選實(shí)施例是式(Ⅰ)所示化合物
式中R1是氫原子，保護(hù)基或?；?，R2是氫原子或甲氧基或甲酰氨基，M是氫原子，成鹽基團(tuán)，或酯殘基。
所采用的7-酰氨基-3-羥基化合物是具有7-位酰氨基，3-位羥甲基，4-位羧基的3-頭孢化合物或其鹽或其酯，例如，具有7-位酰氨基的那些3-羥基化合物。這類7-酰胺基-3-羥基化合物的優(yōu)選實(shí)例是式(Ⅰa)所示化合物。
式中R1a是酰基，其他符號定義同前。
式(Ⅰ)或(Ⅰa)化合物中優(yōu)選的實(shí)例是不溶于無水有機(jī)溶劑的兩性物質(zhì)，例如(Ⅰb)所示化合物
式中M的定義同前。這類兩性物質(zhì)(Ⅰb)中的典型實(shí)例是去乙酰頭孢菌素C，通過發(fā)酵方法可以以很高的單位濃度生產(chǎn)該化合物，該化合物也是發(fā)酵生產(chǎn)頭孢菌素C的付產(chǎn)物。
按照本發(fā)明得到的3-丁?；衔锸蔷哂?-位3-氧丁酰氧甲基，4-位羧基的3-頭孢化合物或其鹽或其酯。3-丁酰化合物中的優(yōu)選實(shí)例是式(Ⅱ)所示化合物
式中各符號的定義同前，在4-(叔胺基)吡啶存在下，化合物(Ⅰ)與烯二酮反應(yīng)即可得到該化合物。
7-酰氨-3-丁?；衔锸蔷哂?-位酰氨基，3位3-氧丁酰氧甲基，和4-位羧基的3-頭孢化合物，或其鹽或其酯，并且與具有7-位酰氨基的那些3-丁?；衔锵鄬?yīng)。7-酰氨-3-丁?；衔锏膬?yōu)選實(shí)例是式(Ⅱa)所示化合物
式中各符號定義同前，在4-(叔胺基)吡啶存在下由化合物(Ⅰa)與烯二酮反應(yīng)即可制得式(Ⅱa)化合物。
化合物(Ⅱ)或(Ⅱa)中更加優(yōu)選的實(shí)例是式(Ⅱb)所示化合物。
式中M的定義同前，采用化合物(Ⅰb)作為起始原料即可制得該化合物。
7-氨基-3-丁酰化合物是具有7-位氨基。3-位氧丁酰氧甲基和4-位羧基的3-頭孢化合物，或其鹽或其酯，并且與具有7-位氨基的3-丁?；衔镏械膬?yōu)選實(shí)例是式(Ⅱc)所示化合物
式中R2和M的定義同前，由化合物(Ⅱa)經(jīng)7-位去?；纯傻玫皆摶衔?，其中最優(yōu)選的實(shí)例包括式中R2＝H的化合物(Ⅱc)，即，式(Ⅱd)化合物
式中M的定義同前，由化合物(Ⅱd)經(jīng)7-位去酰化即可得到該化合物。
在上述式(Ⅰ)或(Ⅱ)中R1代表的酰基和在式(Ⅰa)或(Ⅱa)中R1a代表的?；髯园ū揭阴；捅窖跻阴；?，可任意保護(hù)其氨基或羧基的5-氨基-5-羧基戊?；?。此外，還包括各種青霉素或頭孢菌素衍生物的6-位或7-位的其他取代基，例如，脂肪羧酸?；?，如甲?；阴；?，丙?；乎；?，丁酰基，庚?；?，辛?；?，和環(huán)戊酰基(環(huán)戊基羰基)，可任意保護(hù)其氨基和/或羧基的取代脂肪羧酸?；?，如2-噻吩乙?；?，四唑硫代乙酰基，四唑乙?；?，氰基乙?；?，乙酰乙酰基，4-甲基硫代-3-氧丁?；?-氨甲酰甲基硫代-3-氧丁酰基，α-苯氧丁酰基，對硝基苯基乙酰基，(2-吡啶基)乙?；?，(3-吡啶氧基)乙?；?，(4-吡啶氧基)乙酰基，(2-氧噻唑啉-4-基)乙?；?2-氨基噻唑-4-基)乙?；?-吡啶硫代乙?；?，(3-斯德酮)乙?；?，1-吡啶硫代乙酰基，2-呋喃乙酰基，(2-氧-3-甲基噠嗪-6-基)硫代乙酰基，α-羧基苯基乙?；?，α-氨基苯基乙?；?，扁桃酰基，α-磺苯基乙酰基，α-磺基-(P-氨基苯基)乙?；交拾滨；?，1-環(huán)己烯基甘氨?；绶曰拾滨；?，呋喃基甘氨酰基，環(huán)己二烯甘氨酰基，α-(β-甲基磺酰乙氧羰基)氨基苯基乙?；?，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亞氨基乙?；?，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(1-甲基-1-羧基乙基)氧亞氨基]乙?；?-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羧基甲氧基亞氨基乙?；枷沲；鶊F(tuán)，如苯甲酰基，P-硝基苯甲酰基，和雜環(huán)?；鶊F(tuán)，如5-甲基-3-苯基-4-異噁唑羰基，3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基-4-異噁羰基。
可以適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)上述化合物中的官能團(tuán)，例如，式(Ⅰ)或(Ⅱ)中的7-位氨基[例如，在式(Ⅰ)或(Ⅱ)中R1＝H)，或者是式(Ⅰ)，(Ⅰa)，(Ⅰb)，(Ⅱ)，(Ⅱa)或(Ⅱb)中7-位?；系陌被?或羧基。因此，可以采用下列基團(tuán)作為氨基保護(hù)基[包括式(Ⅰ)或(Ⅱ)中R1所代表的保護(hù)基]芳香酰基，如鄰苯二甲?；?，苯甲?；琍-硝基苯甲?；妆郊柞；?，萘甲?；?，P-叔丁基苯甲?；琍-叔丁基苯磺?；揭阴；?，苯磺?；?，苯氧乙?；?，甲苯磺?；?，氯苯甲酰基，脂肪酰基，如乙酰基，戊?；刘；?，正壬?；?，烯丙?；?，新戊?；?，樟腦磺?；谆酋；?，氯磺?；セ然?，如乙氧基羰基，異冰片氧基羰基基，苯氧羰基，三氯乙氧羰基，芐氧羰基，取代的氨甲?；蛄虼奔柞；?，苯基氨甲酰基，萘基氨甲?；?，苯基硫代氨甲酰基，萘基硫代氨甲?；?。羧基保護(hù)基可以選自一般用于β-內(nèi)酰胺和肽化學(xué)領(lǐng)域的那些羧基保護(hù)基，例如，芐基，P-硝基芐基，叔丁基，三苯甲基，三甲基硅甲烷基，二甲基氯化硅甲烷基，2-三甲基硅乙烷基。
就上述式(Ⅰ)，(Ⅰa)，(Ⅱ)，(Ⅱa)或(Ⅱc)而言，R2是氫原子或甲氧基或甲酰氨基。式(Ⅰ)，(Ⅰa)，(Ⅰb)，(Ⅱ)，(Ⅱa)，(Ⅱb)，(Ⅱc)或(Ⅱd)中m所代表的成鹽基團(tuán)一般采用堿金屬，如鋰鹽，鈉鹽，和鉀鹽，堿土金屬，如鎂鹽，鈣鹽，以及由各種胺制得的銨，所述胺是二環(huán)己基胺，三乙胺，三丁胺，二乙胺，三甲胺等，同時(shí)，由M所代表的酯殘基則采用C1-6烷基(如甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基，叔戊基)，芳烷基[如芐基，P-硝基芐基，P-甲氧基芐基，二苯基甲基，二(P-甲氧基芐基)甲基]，取代的氧代甲基(例如，C1-4烷氧甲基，如甲氧甲基或乙氧甲基，C7-10芳烷氧基甲基，如芐氧甲基，C1-5酰氧甲基，如乙酰氧基甲基或新戊酰氧甲基)，硅甲烷基(如三甲基硅甲烷基，叔丁基二甲基硅甲烷基，二甲基氯化硅甲烷基)，和芳基(如苯基，萘基)，等等。
所用的4-(叔氨基)-吡啶是4位被叔氨基取代的吡啶，這類吡啶，值得一提的是下式的化合物
式中R3和R4可相同或不同，它們各自為烷基，或者R3和R4與鄰接的氫原子共同形成環(huán)氨基。式(Ⅲ)中R3和R4各自代表的烷基是含1-6個(gè)碳原子的低級烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基或丁基。至于由R3和R4與鄰接氮原子共同形成的環(huán)安基，值得一提的是哌啶基，4-甲基哌啶基或吡咯烷基。吡啶(Ⅲ)的具體實(shí)例是4-(二甲氨基)吡啶，4-(二乙氨基)吡啶，4-(二正丙氨基)吡啶，4-(二異丙氨基)吡啶，4-(N-甲基-乙基氨基)吡啶，4-(N-乙基-N-丙基氨基)吡啶，4-吡咯烷基吡啶，4-(4-甲基吡咯烷基)吡啶和4-哌啶基吡啶等。這些4-(叔氨基)吡啶在反應(yīng)之后可回收，回收物可再用。
優(yōu)選的4-(叔氨基)吡啶是4-(二-C1-3-烷基氨基)吡啶，如4-(二甲氨基)吡啶。
按本發(fā)明方法是在4-(叔氨基)吡啶存在下將3-羥基化合物與烯二酮反應(yīng)。
通常，反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，任何溶劑，只要它不干擾反應(yīng)，均可作為反應(yīng)溶劑。例如，可用鹵代烴(如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷)，酰胺(如N，N-甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺)，醚類(如四氫呋喃和二噁烷)，腈類(如乙腈)，酯類(如乙酸乙酯)及上述溶劑是鹵代烴如二氯甲烷。上述溶劑的用量通常為0.05-50升/每克分子3-羥基化合物，最好為0.5-25升。由于反應(yīng)是定量進(jìn)行的，故使用與3-羥基化合物等當(dāng)量的烯二酮足夠了。然而，也可使用過量的烯二酮(例如1至1.5克分子/每克分子羥基化合物)，以便補(bǔ)償在水或醇的存在下可能發(fā)生分解而引起的損失。當(dāng)3-羥基化合物的7位有游離氨基時(shí)，該氨基也被過量的烯二酮乙?；阴；?。本發(fā)明的范圍也包括上述的反應(yīng)。催化量的4-(叔氨基)吡啶可促進(jìn)反應(yīng)，通常使用的量為每克分子烯二酮用0.001至1克分子的4-(叔氨基)吡啶，最好為0.001-0.02克分子。所用的反應(yīng)溫度通常為-40℃至40℃，優(yōu)選的為-20℃至25℃，更優(yōu)選的為-10℃至5℃。因此，進(jìn)行反應(yīng)的溫度比不采用4-(叔氨基)吡啶要低。反應(yīng)需要的時(shí)間在一定程度上取決于反應(yīng)溫度，一般在相當(dāng)短的時(shí)間內(nèi)反應(yīng)便達(dá)完全(少于30分鐘，最好為1-20分鐘)。與不采用4-(叔氨基)吡啶的先有技術(shù)相比，當(dāng)反應(yīng)溫度低時(shí)，反應(yīng)達(dá)到完全所需的時(shí)間僅是它的1/10或更短。例如，當(dāng)反應(yīng)在0℃進(jìn)行時(shí)(-5℃至0℃)，通常在10-20分鐘內(nèi)反應(yīng)可達(dá)到完全。
用已知的方法可分離和純化上述反應(yīng)生成的3-丁?；衔?，例如濃縮，減壓濃縮，溶劑提取，調(diào)PH，溶劑交換，結(jié)晶，重結(jié)晶，色層析等。當(dāng)它們被用作中間體時(shí)，可不分離，以反應(yīng)混合物形式直接用于下一步反應(yīng)。
另一方面，本發(fā)明方法包括在4-(叔氨基)吡啶的存在下，將7-乙酰氨基-3-羥基化合物與烯二酮反應(yīng)，然后將生成的7-乙酰氨基-3-丁?；衔锏?位乙酰基除去。
7-乙酰氨基-3-羥基化合物與烯二酮在4-(叔氨基)吡啶存在下的反應(yīng)按上述3-羥基化合物與烯二酮在4-(叔氨基)吡啶存在下的反應(yīng)的相同條件下進(jìn)行。得到的7-乙酰氨基-3-丁?；衔锟梢砸苑磻?yīng)混合物的形式進(jìn)行7位的脫乙?；磻?yīng)，制得相應(yīng)的7-氨基-3-丁?；衔?。按已知的芳法可進(jìn)行7位的脫乙酰基反應(yīng)(例如，美國專利3，697，515;3，499，909;3，882，108或3，632，578中描述的方法)。在下述反應(yīng)中，反應(yīng)混合物中有4-(叔氨基)吡啶的存在不產(chǎn)生任何對反應(yīng)不利的影響，因此，不必將其從反應(yīng)混合物中除去。例如，以反應(yīng)混合物形式存在的7-酰氨基-3-丁酰基化合物，如有必要，用常規(guī)方法進(jìn)行羧基保護(hù)(最好用三甲基甲硅基，二甲基氯代甲硅基，丙?；阴；?后，可將其與生成亞氨基鹵化物的試劑(如五氯化磷)反應(yīng)，轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的亞氨基鹵化物。后一反應(yīng)最好在叔胺如N，N-二甲基苯胺或N，N-二乙基苯胺存在下進(jìn)行。反應(yīng)溫度并不十分嚴(yán)格，但最好在-55℃至0℃范圍內(nèi)。將低級醇如甲醇，乙醇，正丙醇，正丁醇或異丁醇加入生成的亞氨基鹵化物中，可將其轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的亞氨基醚。生成的亞氨基醚可用水或低級醇等進(jìn)行溶劑分解。當(dāng)將反應(yīng)混合物的PH調(diào)至7-氨基-3-丁?；衔锏牡入婞c(diǎn)時(shí)，該化合物沉淀出來。過濾收集沉淀，用有機(jī)溶劑如丙酮或二氯甲烷洗滌，干燥，得7-氨基-3-丁?；衔?。需要時(shí)，用常規(guī)方法可將7-氨基-3-丁酰基化合物的游離酸(M＝H)轉(zhuǎn)變成適宜的鹽或酯(包扣藥學(xué)上可接受的鹽或酯)，或用常規(guī)方法將其鹽或酯(M＝成鹽基或酯殘基)轉(zhuǎn)變成其游離酸形式。上述的游離酸、鹽或酯被用作抗菌劑，也可用于制備其它的鹽或酯。它們還可用作起始原料，制備更有效的抗菌劑。
本發(fā)明實(shí)例中用作起始原料的3-羥基化合物可通過發(fā)酵法[如參見Nature246，154(1973);U.S.PatentNo.3，926，729]或通過發(fā)酵產(chǎn)物的化學(xué)或酶處理[如參見BiochemicalJournal，81，591-596(1961)]制備。
制得的3-丁?；衔锇闯Ｒ?guī)方法可用作具有良好抗菌活性的抗菌劑[例如美國專利4，098，888號所描述的方法)。也可將它們作為中間體，合成抗菌活性更好的抗菌劑。例如，用已知的方法(如美國專利3，697，515;3，499，909;3，882，108;或3，632，578號中所描述的方法)將3-丁?；衔锏?位?；?，然后再與4-鹵代-3-氧-丁酰鹵反應(yīng)，得到4-鹵代-3-氧-丁酰胺基化合物再與硫脲反應(yīng)，可將3-丁酰基轉(zhuǎn)變相應(yīng)的7-[2-(2-亞氨基-4-噻唑啉-4-基)乙酰氨基]化合物(參見U.S.PatentNo.4，080，498)。用已知的方法[例如U.K.PatentNo.1，544，103或EP-160252A中描述的方法]，可將7-[2-(2-亞氨基-4-噻唑啉-4-基)乙酰氧基]化合物進(jìn)一步與親核化合物反應(yīng)，很容易制得所述親核化合物殘基的化合物，如可將親核化合物的殘基引入3-位甲基。上述兩種反應(yīng)，最終產(chǎn)物均具有良好的抗菌活性。
下述實(shí)例進(jìn)一步解釋本發(fā)明，而不是限制其范圍。
在操作實(shí)施例和對照實(shí)施例中使用的符號定義如下g克;mg毫克;ml毫升;s單;br寬;d雙;dd二雙;ABqAB型四重峰;m多;CF3COOD重氫化三氟乙酸;DMSO-d6二甲基亞砜-d6;NMR(核磁共振光譜)數(shù)據(jù)用δ值(ppm)表示，它是在90MH2用四甲基硅作為內(nèi)標(biāo)測定的。
實(shí)施例1將0.92g烯二酮于0℃加入6.96g 7β-(D-5-羧基-5-苯氧羰基氨基戊酰氨基)-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸二三乙胺鹽和50mg4-(二甲氨基)吡啶的二氯甲烷(50ml)溶液中，并于0℃攪拌15分鐘，完全反應(yīng)后減壓蒸去溶劑，加入50ml水，用濃鹽酸調(diào)pH至1.5，用二氯甲烷/四氫呋喃混合物(2∶1)體積比)提取二次(每次5.0ml)，將有機(jī)相合并，并濃縮至干。將殘留物溶于乙腈水溶液(30ml乙腈+15ml水)中，用2N NaOH水溶液調(diào)PH至6.5，減壓蒸去有機(jī)溶劑，殘留物凍干，得6.05g 7β-(D-5-羧基-5-苯氧羰基氨基戊酰氨基)-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸二鈉鹽，產(chǎn)率97.3%。
NMR(DMSO-d6)δ1.4-1.8(4H，m)，2.08(3H，s)，2.0-2.3(2H，m)，3.17&3.47(2H，ABq，J＝17Hz)，3.38(2H，br.s)，3.5-3.8(1H，m)，4.86&5.09(2H，ABq，J＝12Hz)，4.92(1H，d，J＝5Hz)，5.48(1H，dd，J＝5&8Hz)，6.7-7.5(5H，m)，6.86(1H，d，J＝8Hz)，8.60(1H，d，J＝8Hz)ppmIR(KBr)1740，1606cm-1實(shí)施例2將0.92g烯二酮于0℃加入6.96g7β-(D-5-羧基-5-苯氧羰基氨基戊酰氨基)-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸二三乙胺鹽和50mg4-(二甲氨基)吡啶的二氯甲烷(80ml)溶液中，并于0℃攪拌15分鐘，反應(yīng)完全后，加入10.9gN，N-二甲基苯胺和3.10g二甲苯二氯硅烷，同溫下再攪拌20分鐘，然后冷卻至-40℃，加入5.62g五氧化磷攪拌30分鐘。于0℃下將反應(yīng)混合物滴入40ml甲醇中，10分鐘滴完，并在此溫度下攪拌10分鐘，加入50ml水，攪拌5分鐘，分出水相，將50ml甲醇加入水相，將10%NaOH液滴入水相調(diào)PH至3.5，過濾收集析出的沉淀，先后用20ml水和20ml丙酮洗滌，減壓干燥，得2.85g 7β-氨基-3-(3-氧丁酰氧甲基)-3-頭孢-4-羧酸，收率90.7%。
NMR(CF3COOD)δ2.47(3H，s)，3.78(2H，s)，3.61&3.86(2H，ABq，J＝18Hz)，5.27&5.54(2H，ABq，J＝13Hz)，5.47&5.92(each 1H，d，J＝4.6Hz)ppmIR(KBr)1798，1620cm-1實(shí)施例3除了用50ml4-吡咯烷基吡啶代替50ml4-(二甲氨基)吡啶外，其余重復(fù)實(shí)施例1的方法，制得6.06g7β-(D-5-羧基-5-苯氧羰基氨基戊酰氨基)-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸二鈉鹽，產(chǎn)率97.5%。
該產(chǎn)物的NMR和IR光譜與實(shí)施例1得到的產(chǎn)物非常一致。
實(shí)施例4將0.92g烯二酮于0℃加入6.48g 7β-(D-5-羧基-5-乙氧羰基氨基戊酰氨基)-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸二三乙胺鹽和50mg 4-(二甲氨基)吡啶的二氯甲烷(50ml)溶液中，在此溫度下攪拌15分鐘，反應(yīng)完全后減壓蒸去溶劑，加入50ml水，用濃鹽酸調(diào)pH至1.5，用二氯甲烷/四氫呋喃混合物(2∶1V/V)提取兩次(每次50ml)。合并有機(jī)相，濃縮至干。將殘留物溶于乙腈水溶液(30ml乙腈+15ml水)中，用2N NaOH水溶液調(diào)PH至6.5，減壓蒸去有機(jī)溶劑，將殘留物凍干，得5.50g7β-(D-5-羧基-5-乙氧羰基氨基戊酰氨基)-3-(3-氧丁酰氧甲基)-3-頭孢-4-羧酸二鈉鹽，收率95.9%。
NMR(DMSO-d6)δ1.15(3H，t，J＝7Hz)，1.3-1.8(4H，m)，2.16(3H，s)，2.0-2.3(2H，m)，3.17and3.67(2H，ABq，J＝17Hz)，3.58(2H，s)，3.95(2H，q，J＝7Hz)，4.86and5.09(2H，ABq，J＝12Hz)，4.92(1H，d，J＝5Hz)，5.48(1H，dd，J＝5x8Hz)，6.26(1H，d，J＝7Hz)，8.63(1H，d，J＝8Hz)ppmIR(KBr)1764，1604cm-1實(shí)施例5于0℃將0.92g烯二酮加入7.06g 7β-(D-5-羧基-5-鄰苯二甲酰亞氨基戊酰氨基)-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸二三乙胺鹽和50mg 4-(二甲氨基)吡啶的二氯甲烷(50ml)溶液中，同溫下攪拌15分鐘，反應(yīng)完全后減壓蒸去溶劑，加入50ml水，用濃鹽酸調(diào)pH至1.5，用二氯甲烷/四氫呋喃混合物(2∶1V/V)提取兩次(每次50ml)。合并有機(jī)層，用無水MgSO4干燥，減壓濃縮至干。
將50ml乙醚加入殘留物中，過濾收集沉淀，用50ml乙醚洗滌，減壓干燥，得5.66g7β-(D-5-羧基-5-鄰苯二甲酰亞氨基戊酰氨基)-3-(3-氧丁酰氧甲基)-3-頭孢-4-羧酸，產(chǎn)率96.3%。
NMR(DMSO-d6)δ1.3-2.4(6H，m)，2.18(3H，s)，3.48(2H，ABq，J＝18Hz)，3.63(2H，s)，4.73(1H，t)，4.92(2H，ABq，J＝12Hz)，5.04(1H，d，J＝5Hz)，5.65(1H，dd，J＝5&8Hz)，7.89(4H，s)，8.77(1H，d，J＝8Hz)ppmIR(KBr)1775，1740，1715，1640，1530cm-1
實(shí)施例6于0℃下將92mg烯二酮加入0.59g 7β-[2-(2-氯乙酰氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸三乙胺鹽和10ml 4-(二甲氨基)吡啶的二氯甲烷(10ml)溶液中，同溫下攪拌15分鐘，反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物倒入10ml冷水中，再加入5ml四氫呋喃，用1N HCl液調(diào)PH至2.0，分出有機(jī)層，用7.5ml二氯甲烷/四氫呋喃混合物(2∶1V/V)提取水層，合并有機(jī)層，并濃縮至干，將殘留物溶于乙腈水液(20ml乙腈+20ml水)中，用1N NaOH液調(diào)PH至6.5，濃縮，凍干，得0.57g 7β-[2-(2-氯乙酰氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-(3-氧丁酰氧甲基)-3-頭孢-4-羧酸鈉鹽，產(chǎn)率95.6%。
NMR(DMSO-d6)δ2.18(3H，s)，3.19and3.70(2H，ABq，J＝17Hz)，3.59(2H，s)，3.89(3H，s)，4.36(2H，s)，4.85and5.08(2H，ABq，J＝12Hz)，5.01(1H，d，J＝5Hz)，5.63(1H，dd，J＝5x8Hz)，7.41(1H，s)，9.56(1H，d，J＝8Hz)ppmIR(KBr)1768，1680，1608cm-1對照實(shí)施例1[不用4-(二甲氨基)吡啶]0℃下將0.23g烯二酮加入1.56g7β-(D-5-羧基-5-苯氧羰基氨基戊酰氨基)-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸二三乙胺鹽的二氯甲烷(13ml)溶液中，同溫下攪拌15分鐘，將水(12.5ml)加入反應(yīng)混合物中，減壓蒸去二氯甲烷，用高效液相色譜測定殘留的水溶液，其中含有0.014g7β-(D-5-羧基-5-苯氧羰基氨基戊酰氨基)-3-(3-氧丁酰氧甲基)-3-頭孢-4-羧酸二鈉鹽，收率1.0%。
對照實(shí)施例2.
除了將反應(yīng)溫度維持在40℃外，其余步驟同對照實(shí)施例1，制得0.454g，7β-(D-5-羧基-5-苯氧羰基氨基戊酰氨基)-3-(3-氧丁酰氧甲基)-3-頭孢-4-羧酸二鈉鹽，收率32.6%。
正如對照實(shí)施例1和2的結(jié)果一樣，采用先有方法(U.K.PatentNo.1，544，103中描述的方法)，將3-羥基化合物在低溫(0℃)或較高溫度(40℃)下與烯二酮反應(yīng)，不用4-(叔氨基)吡啶例如4-(二甲氨基)吡啶，制備3-丁?；衔锏氖章蕵O低(不超過32.6%)，而本發(fā)明方法可使反應(yīng)在低溫(0℃)下短時(shí)間(15分鐘)內(nèi)完全反應(yīng)，得到高產(chǎn)率(不低于90%)的目標(biāo)化合物，如實(shí)施例1和2所示。上述對照實(shí)施例和操作實(shí)施例的結(jié)果表明本發(fā)明方法比先有方法需要的反應(yīng)時(shí)間短得多。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)3-(3-氧丁酰氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸的方法，其特征在于，在4-(叔胺基)吡啶存在下，由3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸與烯二酮反應(yīng)。
2.一種生產(chǎn)7-氨基-3-(3-氧丁酰氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸的方法，其特征在于，在4-(叔胺基)吡啶存在下，由7-酰氨基-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸與烯二酮反應(yīng)，然后使所得到的7-酰氨基-3-(3-氧丁酰氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸在其7-位去?；?。
3.權(quán)利要求1所述方法，其特征在于3-(3-氧丁酰氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸是在3-位有3-氧丁酰氧甲基，在4-位有羧基的3-頭孢化合物或其鹽，或其酯，并且，3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸是在3-位有羥甲基，在4-位有羧酸的3-頭孢化合物或其鹽，或其酯。
4.權(quán)利要求2所述方法，其特征在于7-氨基-3-(3-氧丁酰氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸是在7-位具有氨基，在3-位有3-氧丁酰氧甲基，在4-位有羧基的3-頭孢化合物或其鹽，或其酯，7-酰氨基-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸是在7位具有酰氨基，在3位具有羥甲基，在4-位具有羧酸的3-頭孢化合物，或其鹽，或其酯，和，7-酰氨基-3-(3-氧丁酰氧甲基)-3-頭孢-4-羧酸是在7-位具有酰氨基，3位具有3-氧丁酰氧甲基，4位具有羧基的3-頭孢化合物，或其鹽，或其酯。
5.一種生產(chǎn)式(A)化合物的方法，該方法包括將式(B)化合物在4-(叔氨基)吡啶存在下與烯二酮反應(yīng)，式(A)為
式中R1是氫原子，保護(hù)基團(tuán)或?；?R2是氫原子，甲氧基或甲酰氨基，M是氫原子，成鹽基團(tuán)或酯殘基;式(B)為
式中符號的定義同前。
6.一種生產(chǎn)式(C)化合物的方法，該方法包括在4-(叔氨基)吡啶的存在下將式(D)化合物與烯二酮反應(yīng)，生成式(E)化合物，然后再脫去式(E)化合物7位的?；?，式(C)為
式中R2是氫原子或甲氧基或甲酰氨基，M是氫原子，成鹽基團(tuán)或酯殘基;式(D)為
式中R1a是酰基，其余符號的定義同前;式(E)為
式中符號的定義同前。
7.一種生產(chǎn)式(F)化合物的方法，該方法包括在4-(叔氨基)吡啶存在下將式(G)化合物與烯二酮反應(yīng)，式(F)為
式中M是氫原子，成鹽基團(tuán)或酯殘基;式中的氨基和/或羧基可以用保護(hù)基加以保護(hù);式(G)為
式中M的定義同前，式中氨基和/或羧基可以用保護(hù)基保護(hù)。
8.一種生產(chǎn)式(H)化合物的方法，該方法包括在4-(叔氨基)吡啶存在下將式(J)化合物與烯二酮反應(yīng)，生成式(K)化合物，然后脫去式(K)化合物7位的?；?，式(H)為
式中M是氫原子，成鹽基團(tuán)或酯殘基;式(J)為
式中符號的定義同前，式中氨基和/或羧基可以用保護(hù)基保護(hù);式(K)為
式中符號的定義同前，式中氨基和/或羧基可以用保護(hù)基保護(hù)。
9.按權(quán)利要求1的方法，其中4-(叔氨基)-吡啶是式(L)所示化合物，式(L)為
式中R3和R4可相同或不同，它們各自為烷基，或R3和R4與鄰接N原子共同表示環(huán)氨基。
10.按權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)在-40℃至40℃下進(jìn)行。
11.按權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)時(shí)間短于30分鐘。
全文摘要
本發(fā)明涉及生產(chǎn)3-(3-氧丁酰氧甲基)-3-頭孢-4-羧酸的方法，該方法反應(yīng)溫度低、反應(yīng)時(shí)間短，收率高，其特征在于在4-(叔氨基)吡啶存在下將3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸與烯二酮反應(yīng)，制得的產(chǎn)物可用作抗菌劑或用作合成抗菌劑的中間體。
文檔編號C07D501/26GK1040201SQ89105628
公開日1990年3月7日 申請日期1989年8月10日 優(yōu)先權(quán)日1988年8月10日
發(fā)明者內(nèi)藤建三, 石橋幸雄, 藤谷敏彥 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社