專利名稱：2-氨基-4，6-二氯嘧啶的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)2-氨基-4，6-二氯嘧啶的工業(yè)上優(yōu)越的方法，該品可用作為醫(yī)藥和農(nóng)業(yè)化學(xué)品的中間體。
ChemischeBerichte雜志36卷No.1，第2227至2235(1903)揭示了一種生產(chǎn)2-氨基-4，6-二氯嘧啶的方法，該方法中用丙二酰胍和三氯氧化磷在回流下(105-110℃)反應(yīng)，而美國專利號3，991，190和JournaloftheAmericanChemicalSociety73卷，第3011至3012(1951)中揭示一種2-氨基-4，6-二羥基嘧啶和三氯氧化磷在回流下(105-110℃)以及于二甲基苯胺的存在下進(jìn)行反應(yīng)的方法。
然而，在這類傳統(tǒng)的方法中，形成大量的各種副產(chǎn)物，而所需的2-氨基-4，6-二氯嘧啶的產(chǎn)率是低的。于是，業(yè)已需要對它們進(jìn)行改進(jìn)。
本發(fā)明業(yè)已找到可以以良好的收率和良好的純度的所需產(chǎn)品的生產(chǎn)方法，它在這類傳統(tǒng)的方法中通過氯化反應(yīng)于溶劑中從50至100℃、以及進(jìn)一步地水解氯化反應(yīng)所形成的副產(chǎn)物。在此發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
本發(fā)明提供一種生產(chǎn)2-氨基-4，6-二氯嘧啶(以下簡稱ADCP)的方法，它包括2-氨基-4，6-二羥基嘧啶或其鹽(以下簡稱為ADHP)與三氯氧化磷在50至100℃的溫度下、在溶劑和酸除去劑的存在下反應(yīng)。
進(jìn)一步地，本發(fā)明提供一種生產(chǎn)2-氨基-4，6-二氯嘧啶(ADCP)的方法，它包括上述的氯化反應(yīng)和氯化反應(yīng)副產(chǎn)物4，6-二氯-2-嘧啶基磷酰胺二氯化物(以下簡稱為PPA)的水解，以形成ADCP，由此ADCP產(chǎn)量得以提高。
以下將通過較佳的具體實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)的說明。
在本發(fā)明方法的操作中，通常將ADHP、三氯氧化磷和溶劑混合，以進(jìn)行ADHP的氯化反應(yīng)(第一步驟)于50至100℃的溫度下在酸去除劑的存在下進(jìn)行。
首先，將描述第一步驟的氯化反應(yīng)。
當(dāng)用在本發(fā)明中是2-氨基-4，6-羥基嘧啶的鹽時，可以提到諸如鈉、鉀或鈣的堿金屬或堿土金屬的鹽。在本發(fā)明的方法中，用這類鹽是較佳的。
任何溶劑只要對三氯氧化磷是惰性的可以用作本發(fā)明的溶劑。于是，特別地可以提及腈類諸如乙腈、丙腈、芐腈;可以由鹵原子取代的脂肪族烴類，諸如氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、1.1-二氯丙烷、氯丁烷、正-戊基氯、正-己基氯、己烷、己烯、庚烷、庚烯、辛烷、辛烯;可以由鹵原子和/或烷基取代的芳香族烴類，諸如苯、氯苯、二氯苯、甲苯和二甲苯;酯類諸如乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯;以及醚類諸如二丁基醚、丁基乙基醚、二苯基醚和二噁烷。它們當(dāng)中，腈類和可以由鹵原子取代的脂肪族烴類作為溶劑是較佳的。一種腈或鹵素取代的脂肪族烴是較佳的。乙腈和二氯乙烷是最佳的。
在本發(fā)明中作為酸除去劑，可以采用任何試劑，只要它可以除去在第一步驟的氯化反應(yīng)期間作為副產(chǎn)物產(chǎn)生的HCl，而不妨礙ADHP和三氯氧化磷的反應(yīng)和PPA的水解。特別地，酸除去劑可以是一種堿性物質(zhì)、一種惰性氣體或空氣。當(dāng)采用惰性氣體和空氣時，可將這類氣體或空氣吹入反應(yīng)器以使HCl從反應(yīng)系統(tǒng)排出。作為酸除去劑，它們當(dāng)中較佳的是堿性物質(zhì)。該堿性物質(zhì)包括胺類諸如三乙胺、二乙胺、一氯胺、氨、N，N-二甲基苯胺以及N，N-二乙基苯胺;以及吡啶類諸如吡啶、甲基吡啶和二甲基吡啶。它們當(dāng)中，三乙胺是最佳的。
反應(yīng)物、溶劑和作為酸除去劑的堿性物質(zhì)的數(shù)量，通常不能一般地固定，因為它們?nèi)Q于反應(yīng)條件的不同。然而，通常每摩爾的ADHP采用1至7摩爾，較佳地從1.5至4摩爾的三氯氧化磷，從100至2，000毫升，較佳地從200至800毫升的溶劑以及從0.1至3摩爾，較佳地從0.25至1摩爾的堿性物質(zhì)。如果該數(shù)量在上述范圍之外，將具有諸如反應(yīng)趨向緩慢、工藝趨向不經(jīng)濟(jì)或反應(yīng)操作趨向困難的缺點。
本發(fā)明的氯化反應(yīng)通常在從50至100℃的溫度下進(jìn)行，較佳地從70至90℃，通常周期從0.5至10小時。如果反應(yīng)溫度在上述范圍之外，該反應(yīng)趨于緩慢，該工藝趨于不經(jīng)濟(jì)，或使難于分離的副產(chǎn)物趨于形成相當(dāng)多的數(shù)量。
如果需要，可在氯化反應(yīng)產(chǎn)物中分離ADCP。然而，通常將該產(chǎn)物進(jìn)行第二步驟的水解。
以下將描述第二步驟PPA的水解。
在本發(fā)明的水解中，該水解反應(yīng)(第二步驟)通過將第一步驟的氯化反應(yīng)的反應(yīng)產(chǎn)物中導(dǎo)入至水中進(jìn)行。
在本發(fā)明的第一步驟氯化反應(yīng)形成的反應(yīng)產(chǎn)物通常包含作為所需要的產(chǎn)物ADCP，作為主要副產(chǎn)物的PPA，未反應(yīng)的三氯氧化磷和溶劑。未反應(yīng)的三氯氧化磷可以從反應(yīng)產(chǎn)物中通過減壓蒸餾除去。然而，不通過這類減壓蒸餾，該反應(yīng)產(chǎn)物可以放入水中以進(jìn)行PPA的水解反應(yīng)。該水解反應(yīng)是通過PPA的水解形成ADCP、磷酸和鹽酸的反應(yīng)。甚至在減壓下從氯化反應(yīng)產(chǎn)物中蒸餾三氯氧化磷時，通常仍有少量三氯氧化磷剩留。于是，當(dāng)氯化反應(yīng)產(chǎn)物和水混合時，三氯氧化磷和水反應(yīng)形成酸性物質(zhì)諸如磷酸和鹽酸，而有助于作為主要副產(chǎn)物的PPA的水解反應(yīng)。在該水解反應(yīng)中，在反應(yīng)產(chǎn)物中的PPA轉(zhuǎn)變?yōu)樗枰腁DCP，而ADCP基本上不分解。由此，水解提高了收率和ADCP的純度。
本發(fā)明的水解反應(yīng)通常在30至70℃的溫度下進(jìn)行，較佳地從40至60℃溫度下從0.5至12小時。如果反應(yīng)溫度在上述范圍之外，將有如下的困難該反應(yīng)趨于緩慢，工藝趨于不經(jīng)濟(jì)或所需的ADCP趨于遭受水解，于是導(dǎo)致收率的和ADCP純度的降低。當(dāng)堿性物質(zhì)用作酸除去劑時，少量的堿性物質(zhì)經(jīng)常留存于氯化反應(yīng)產(chǎn)物中。然而，這類堿性物質(zhì)基本上不影響水解反應(yīng)。
在本發(fā)明中用于氯化步驟的溶劑可以在氯化反應(yīng)之后水解反應(yīng)之前回收。然而，它可以在水解完成后回收。水解完成后，將得到的漿料過濾、用水洗滌并用通常的方法干燥，方便地得到ADCP。
通過本發(fā)明方法得到的ADCP可以與例如甲醇堿金屬鹽通過通常的方法在相應(yīng)的溶劑存在下以好的收率和高的純度得到2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶。
本發(fā)明的工業(yè)上優(yōu)越的方法不僅因為通過壓縮副產(chǎn)物的形成可以以良好的收率以高的純度得到ADCP，以及通過作為主要副產(chǎn)物的PPA轉(zhuǎn)變成ADCP，而且由于它從反應(yīng)操作和后處理操作的觀點上具有如下的優(yōu)越性(1)由于氯化反應(yīng)采用了溶劑，相對昂貴和難掌握的三氯氧化磷的用量可以減少。進(jìn)一步地，未反應(yīng)的三氯氧化磷的回收操作可以省略或者簡化。
(2)由于用于氯化水解中采用了溶劑，當(dāng)采用堿性物質(zhì)作為酸除去劑，用堿性物質(zhì)滴入其中時，可能避免被鹽堵塞滴入口的問題。
(3)由于用于氯化反應(yīng)中所采用溶劑，該氯化反應(yīng)可以容易地在控制的最佳溫度進(jìn)行，于是形成的難分離的副產(chǎn)物就可以被壓縮，可以省略不方便的純化操作。
(4)用于氯化反應(yīng)的溶劑可以通過通常簡單的方法回收。
以下，本發(fā)明將通過實施例進(jìn)行描述。然而，實施例應(yīng)作為理解本發(fā)明，而不是通過這些具體實施例限制本發(fā)明。
實施例1.
氯化反應(yīng)在一只500毫升裝備有攪拌器、溫度計、冷凝器和滴液漏斗的四口燒瓶中，于室溫下加入100毫升的二氯乙烷和95.9克三氯氧化磷(POCl3)和48.7克2-氨基-4，6-二羥基嘧啶鈉鹽(SDHP)(含有23.5%的氯化鈉)。將該混合物加熱至82℃，于60分鐘期間滴加入25.3克三乙胺和24毫升二氯乙烷。然而，混合物回流(82-84℃)二小時。反應(yīng)產(chǎn)物通過液相色譜分析并發(fā)現(xiàn)含有73.4%的2-氨基-4，6-二氯嘧啶和20.4%的4，6-二氯-2-嘧啶基磷酰胺二氯化物和其它類物質(zhì)。
水解反應(yīng)將在第一氯化反應(yīng)中得到的反應(yīng)產(chǎn)物冷卻并傾入400毫升冰水中。混合物于50℃在攪拌下水解3小時，將得到的漿料過濾。從過濾液中回收99毫升的二氯乙烷。另一方面，通過過濾得到的濾餅用水洗滌并干燥得到33.7克(水率82.2%，純度91.5%)和2-氨基-4，6-二氯嘧啶。
實施例2.
氯化反應(yīng)在一只500毫升裝備有攪拌器、溫度計、冷凝器和滴液漏斗的四口燒瓶中，于室溫下加入80毫升的乙腈和76.8克三氯氧化磷(POCl3)以及40.3克的2-氨基-4，6-二羥基嘧啶鈉鹽(含26.0%的氯化鈉)。該混合物加熱至78℃，并于一小時又二十分鐘期間滴加入15.2克三乙胺。然后，該混合物回流(78-82℃)1.5小時。反應(yīng)完成后，乙腈和過量的三氯氧化磷在減壓下蒸餾回收(乙腈的回收數(shù)量為71.8毫升，三氯氧化磷回收的數(shù)量為13.7克)。反應(yīng)產(chǎn)物通過液相色譜分析并發(fā)現(xiàn)含有69.2%的2-氨基-4，6-二氯嘧啶和22.7%的4，6-二氯-2-嘧啶基磷酰胺二氯化物和其它類物質(zhì)。
水解反應(yīng)將第一步驟的氯化反應(yīng)的減壓下蒸餾的殘留物冷卻，并在其中加入360毫升冰水。該混合物于從45至50℃的溫度下攪拌三小時水解。將得到的漿料過濾。過濾得到的濾餅用水洗滌并干燥，得到27.3克(收率83.2%，純度92.4%)的2-氨基-4，6-二氯嘧啶。
實施例3.氯化反應(yīng)在一只100毫升裝備有攪拌器、溫度計、冷凝器和滴液漏斗的四口燒瓶中，于室溫下加入20毫升的的乙腈，和19.2克的三氯氧化磷(POCl5)以及9.8克的2-氨基-4，6-二羥基嘧啶鈉鹽(SDHP)(含有23.7%的氯化鈉)。該混合物加熱至78℃，然后于35分鐘期間滴加入5.05克三乙胺。然后，混合物回流(78-82℃)2.5小時。反應(yīng)完成后，乙腈和過量的三氯氧化磷在減壓下蒸餾回收。反應(yīng)產(chǎn)物通過液相色譜分析并發(fā)現(xiàn)含有61.9%的2-氨基-4，6-二氯嘧啶和30.4%的4，6-二氯-2-嘧啶基磷酰胺二氯的物和其它類物質(zhì)。
水解反應(yīng)將在第一步驟的氯化反應(yīng)中的減壓下蒸餾的殘留物冷卻，并在其中加入90毫升冰水?；旌衔镉?0℃攪拌三小時。得到的漿料過濾，由此得到的濾餅用水洗滌并干燥，得到6.9克(收率84.2%，純度94.8%)的2-氨基-4，6-二氯嘧啶。
實施例4.
除了起始原料改變?yōu)?-氨基-4，6-二羥基嘧啶和氯化反應(yīng)時間改變?yōu)?小時外，用實施例3中的相同方法制備得到7.0克(收率85.3%，純度93.6%)的2-氨基-4，6-二氯嘧啶。
實施例5.
除了不用三乙胺外，氯化反應(yīng)時間改變?yōu)?小時并在反應(yīng)期間連續(xù)在反應(yīng)器內(nèi)導(dǎo)入氮氣，以實施例3中的相同方法制備6.30克(收率76.8%，純度85.9%)的2-氨基-4，6-二氯嘧啶。
實施例6至14.
以實施例3的相同方法進(jìn)行氯化和水解，于是得到如下的結(jié)果。在表1中，該反應(yīng)條件為氯化反應(yīng)的反應(yīng)條件，以及水解的反應(yīng)條件與在實施例3中的水解的反應(yīng)條件相同。進(jìn)一步地，在表1中得到的為水解產(chǎn)物數(shù)量和收率。
表1
備注Cl-φ氯化苯ACOEt乙酸乙酯EDC二氯乙烷EtN三乙胺續(xù)表權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)2-氨基-4，6-二氯嘧啶的方法，其特征在于包括2-氨基-4，6-二羥基嘧啶或其鹽與三氯氧化磷在50至100℃的溫度下在溶劑和酸除去劑存在下進(jìn)行反應(yīng)。
2.一種生產(chǎn)2-氨基-4，6-二氯嘧啶的方法，其特征在于包括將2-氨基-4，6-二羥基嘧啶或其鹽與三氯氧化磷在約50至100℃在溶劑和酸除去劑存在下反應(yīng)生成2-氨基-4，6-二氯嘧啶和4，6-二氯-2-嘧啶基磷酰胺二氯化物，以及水解該4，6-二氯-2-嘧啶基磷酰胺二氯化物以形成2-氨基-4，6-二氯嘧啶。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的2-氨基-4，6-二羥基嘧啶的鹽用作起始物質(zhì)。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)進(jìn)行的溫度從70至90℃。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于三氯氧化磷用的數(shù)量從1至7摩爾對每摩爾的2-氨基-4，6-二羥基嘧啶或其鹽。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的溶劑為至少一種選自腈類、可以由鹵素原子取代的脂肪烴類、可以由鹵素原子和/或由烷基取代的芳香烴類、酯類和醚類的組。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的溶劑為腈或鹵素取代的脂肪烴。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的酸除去劑至少為一種選自包括堿性物質(zhì)、惰性氣體和空氣的組。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的酸除去劑為一種堿性物質(zhì)。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的酸除去劑為三乙胺。
11.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于水解在溫度從30至70℃進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)2-氨基-4，6-二氯嘧啶的工業(yè)上優(yōu)越的方法，它包括將2-氨基-4，6-二羥基嘧啶或其鹽類與三氯氧化磷在50至100℃于一種溶劑和一種酸除去劑存在下反應(yīng)。進(jìn)一步地，通過水解氯化反應(yīng)所產(chǎn)生的副產(chǎn)物4，6-二氯-2-嘧啶基磷酰胺二氯化物以形成2-氨基-4，6-二氯嘧啶可以提高2-氨基-4，6-二氯嘧啶的產(chǎn)率。通過本發(fā)明生產(chǎn)的2-氨基-4，6-二氯嘧啶可用作為醫(yī)藥和農(nóng)業(yè)化學(xué)品的中間體。
文檔編號C07D239/42GK1035504SQ8910054
公開日1989年9月13日 申請日期1989年1月25日 優(yōu)先權(quán)日1988年2月19日
發(fā)明者芳賀隆弘, 辻井康弘, 貝逹男, 村井重夫, 田中敏博 申請人:石原產(chǎn)業(yè)株式會社