-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲及其鹽類化合物的合成方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲(式I)及其鹽類(式Ⅱ)化合物、合成方法和應(yīng)用，該兩類化合物的結(jié)構(gòu)式為：該類化合物的合成方法容易實(shí)現(xiàn)?？鼓[瘤細(xì)胞增殖活性測(cè)定表明，該類化合物對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116、人乳腺癌細(xì)胞MCF-7、人肺癌細(xì)胞A549的增殖具有明顯的抑制作用；代表性化合物對(duì)瘤細(xì)胞的生長具有明顯的抑制作用。該類化合物可應(yīng)用于抗腫瘤藥物制劑的制備。
【專利說明】N-(2-氨基乙基）-N' -(6-取代-2-苯并噻唑基）脲及其 鹽類化合物的合成方法和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及N-(2-氨基乙基）-N' -(6-取 代-2-苯并噻唑基）脲及其鹽類化合物、合成方法和用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥是嚴(yán)重威脅人類健康的惡性疾病之一。近30年來，我國癌癥發(fā)生率正處于快 速上升期，癌癥發(fā)病率約為200/10萬人，每年癌癥發(fā)病人數(shù)約260萬，在治患者700萬人以 上，死亡180萬人。
[0003] 目前癌癥的治療手段仍然是傳統(tǒng)的手術(shù)治療、放射治療及藥物治療，但在很大程 度上仍是以藥物治療為主。因此，研究開發(fā)新的抗腫瘤藥物具有重要意義。
[0004] 近年來，隨著腫瘤分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)理有了更多的認(rèn)識(shí)，找到 了許多抗腫瘤藥物作用的新靶點(diǎn)，使抗腫瘤藥物的發(fā)展取得許多新的成就，如拓?fù)洚悩?gòu)酶 抑制劑、蛋白激酶抑制劑、PI3K抑制劑，mTOR抑制劑等。
[0005] 在多數(shù)腫瘤細(xì)胞中，一些激酶呈現(xiàn)高表達(dá)或過度激活。針對(duì)這一特點(diǎn)，已經(jīng)開發(fā)了 吉非替尼、伊馬替尼、埃羅替尼、埃克替尼、索拉非尼、舒尼替尼和拉帕替尼等靶向激酶的抗 腫瘤藥物。但是，有些藥物應(yīng)用于臨床后發(fā)現(xiàn)其有效率并不高，有些作用于單一靶點(diǎn)的藥物 容易產(chǎn)生耐藥性。因此，研發(fā)新的抗腫瘤藥物或同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物具有重 要意義。
[0006] 文獻(xiàn) J. Med. Chem. 2011，54, 1789 - 1811 報(bào)道化合物 2-乙酰氨 基-6- [2-氯-3- (4-氟苯基磺酰氨基）-5-吡啶基]苯并噻唑具有很強(qiáng)的抑制激酶PI3K和 mTOR的活性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明具有明顯的體內(nèi)抗腫瘤作用，但是，該類化合物毒性較大，口服 給藥3mg/kg即可引起小鼠體重明顯下降，口服給藥15mg/kg-次，即可引起小鼠死亡。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供N-(2_氨基乙基）-N' -(6-取代-2-苯并噻唑基）脲及其 鹽類化合物、合成方法和用途，該類化合物具有抗腫瘤活性，可應(yīng)用于抗腫瘤藥物制劑的制 備，而且其合成原料易得、合成方法容易實(shí)現(xiàn)。
[0008] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：
[0009] N-(2-氨基乙基）-N' -(6-取代-2-苯并噻唑基）脲類化合物，結(jié)構(gòu)式如下：
[0010]

【權(quán)利要求】
1. N-(2-氨基乙基）-N' - (6-取代-2-苯并噻唑基）脲類化合物，其特征在于：結(jié)構(gòu)式 如下：
式中，NRf為取代氨基，R3為氯或甲氧基，R4為磺酰氨基。
2. 如權(quán)利要求1所述的N-(2-氨基乙基）-N' -(6-取代-2-苯并噻唑基）脲類化合 物，其特征在于：所述的取代氨基為二甲基氨基、二乙基氨基、4-嗎啉基、4-甲基-1-哌嗪 基、1-四氫吡咯基。
3.如權(quán)利要求1所述的N-(2-氨基乙基）-N' -(6-取代-2-苯并噻唑基）脲，其特征在 于：所述的6-取代-2-苯并噻唑基為6- (2-甲氧基-3-對(duì)氟苯磺酰氨基-5-批啶基）-2-苯 并噻唑基、6-(2-氯-3-對(duì)氟苯磺酰氨基-5-吡啶基）-2-苯并噻唑基、6-(2-甲氧基-3-對(duì) 氯苯磺酰氨基-5-吡啶基）-2-苯并噻唑基、6-(2-甲氧基-3-對(duì)甲苯磺酰氨基-5-吡啶 基）-2-苯并噻唑基、6- (2-甲氧基-3- (2, 4-二氟苯磺酰氨基-5-吡啶基）-2-苯并噻唑基、 6-(2-甲氧基-3-環(huán)丙磺酰氨基-5-吡啶基）-2-苯并噻唑基。
4. 如權(quán)利要求1所述的N-(2-氨基乙基）-N' -(6-取代-2-苯并噻唑基）脲類的鹽 類化合物，其特征在于，結(jié)構(gòu)式如下：
式中，NR1!?2為取代氨基，R3為氯或甲氧基，R4為磺酰氨基，X為CH或N;HX為鹽酸、甲 磺酸。
5. 如權(quán)利要求1所述的N-(2-氨基乙基）-N' -(6-取代-2-苯并噻唑基）脲類化合 物的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： 步驟1) 2-氨基-6-溴苯并噻唑（X=CH)或2-氨基-5-溴噻唑并[5, 4-b]批啶（X=N)與羰基二咪唑反應(yīng)后再與2-取代乙胺反應(yīng)，可獲得中間體A; 步驟2)在鈀配合物PdCl2 (dppf)催化下，2, 3-二取代-5-溴吡啶與聯(lián)硼酸頻哪醇酯作 用可獲得中間體B; 步驟3)在鈀配合物PdCl2 (dppf)催化下，將中間體A、中間體B與堿金屬鹽在溶劑中混 合，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌回流，蒸出溶劑，從反應(yīng)混合物中分離得到N-取代乙基-N-(6-取代 苯并噻唑-2-基）脲類化合物，其合成路線如下：
式中，A中NR1!?2為取代氨基，X=CH或N;中間體B中，R3為氯或甲氧基，R4為磺酰氨 基。
6. 如權(quán)利要求5所述的N- (2-氨基乙基）-N' - (6-取代-2-苯并噻唑基）脲類化合物 的合成方法，其特征在于，所述的中間體A為N-2-(二甲基氨基）乙基-N' -(6-溴-2-苯 并噻唑基）脲，或N-2-(二乙基氨基）乙基-N' -(6-溴-2-苯并噻唑基）脲，或 N-2-(4-嗎啉基）乙基-N' - (6-溴-2-苯并噻唑基）脲，或N-2-(4-甲基-1-哌嗪基）乙 基-N' -(6-溴-2-苯并噻唑基）脲，或N-2-(四氫吡咯-1-基）乙基-N' -(6-溴-2-苯 并噻唑基）脲，或N-2- (4-嗎啉基）乙基-N' - (5-溴-2-噻唑并[5, 4-b]批啶基）脲； 所述的中間體B為2-甲氧基-3-對(duì)氟苯磺酰氨基-5-吡啶基硼酸頻哪醇酯，或2-甲 氧基-3-對(duì)甲苯磺酰氨基-5-吡啶基硼酸頻哪醇酯、或2-氯-3-對(duì)氟磺酰氨基-5-吡啶 基硼酸頻哪醇酯，或2-甲氧基-3-對(duì)氯苯磺酰氨基-5-吡啶基硼酸頻哪醇酯，或2-甲 氧基-3-環(huán)丙磺酰氨基-5-吡啶基硼酸頻哪醇酯，或2-甲氧基_3_(2, 4-二氟苯磺酰氨 基）-5-吡啶基硼酸頻哪醇酯； 所述的溶劑為二氧六環(huán)或乙二醇二甲醚與水的混合物； 所述的堿金屬鹽為碳酸鈉、碳酸鉀或醋酸鈉； 所述的中間體A與中間體B的摩爾比為1:1 ; 所述步驟2)中鈕1配合物是中間體A摩爾量的5%?20%。
7. 如權(quán)利要求4所述的N-(2-氨基乙基）-N' -(6-取代-2-苯并噻唑基）脲的鹽類 化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： N-(2-氨基乙基）-N' -(6-取代-2-苯并噻唑基）脲類化合物與酸在醇中回流40分 鐘左右，可制備N-(2-氨基乙基）-N' -(6-取代-2-苯并噻唑基）脲鹽類化合物，反應(yīng)式如 下：
其中，所述的酸為鹽酸、甲磺酸； 所述的醇為乙醇、異丙醇。 8. N-(2-氨基乙基）-N' - (6-取代-2-苯并噻唑基）脲類及其鹽類化合物在制備抗腫 瘤藥物制劑中的應(yīng)用。
9. 如權(quán)利要求8所述的N-(2-氨基乙基）-N' -(6-取代-2-苯并噻唑基）脲類及其 鹽類化合物在制備抗腫瘤藥物制劑中的應(yīng)用，其特征在于：N-(2-氨基乙基）-N' -(6-取 代-2-苯并噻唑基）脲及其鹽類化合物添加輔料制成片劑、膠囊劑或注射劑，其中每片或粒 或支制劑中含有N-(2-氨基乙基）-N' -(6-取代-2-苯并噻唑基）脲類化合物或其鹽類化 合物50?500mg。
10. 如權(quán)利要求9所述的N-(2-氨基乙基）-N' -(6-取代-2-苯并噻唑基）脲類及 其鹽類化合物在制備抗腫瘤藥物制劑中的應(yīng)用，其特征在于：所述的輔料包括添加劑、穩(wěn)定 劑、增溶劑、潤滑劑、崩解劑中的一種或幾種。
【文檔編號(hào)】C07D417/04GK104402875SQ201410826424
【公開日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2014年12月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月25日
【發(fā)明者】李彥熠, 梅其炳, 謝肖肖, 王娟, 劉莉, 李歡 申請(qǐng)人:西安山川醫(yī)藥科技有限公司