一種含二氫噁二唑的苯并咪唑類化合物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含二氫噁二唑的苯并咪唑類化合物及其應(yīng)用，所述含二氫噁二唑的苯并咪唑類化合物是式(Ⅰ)所示的1-[3-R-二氫異噁唑-5-亞甲基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑[d]，其中R取代基為取代苯基或2-(3-甲基噻吩)，取代苯基上的取代基為一個(gè)或多個(gè)，取代基各自獨(dú)立選自下列之一：鹵素、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、三氟甲基、氰基或二(C1～C2烷基)取代的氨基。所述的1-[3-R-二氫異噁唑-5-亞甲基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑[d]可應(yīng)用于制備抗菌劑。本發(fā)明提供的1-[3-R-二氫異噁唑-5-亞甲基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑[d]對(duì)多種菌體菌(枯草芽孢桿菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、煙曲霉)有抑制作用，且合成工藝簡(jiǎn)單，易于產(chǎn)業(yè)化。
【專利說明】一種含二氫噁二唑的苯并咪唑類化合物及其應(yīng)用 (一）

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新型的含二氫噁二唑的苯并咪唑類化合物及其應(yīng)用。 (二）

【背景技術(shù)】
[0002] 抗菌藥物是目前醫(yī)藥行業(yè)中使用最廣泛的一類藥物，也是藥物開發(fā)與研宄的重點(diǎn) 領(lǐng)域之一。目前臨床上的抗菌藥物種類有內(nèi)酰胺類、磺胺類、四環(huán)素類、氨基糖苷類、大 環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類和幾年來(lái)臨床上用的噁唑烷酮類等。
[0003] 但由于抗菌藥物的濫用，導(dǎo)致病菌耐藥性日益增加，死亡率也隨之上升并引起全 球性的健康危機(jī)。目前，抗菌藥的耐藥性問題以及如何提高對(duì)耐藥細(xì)菌的抗菌活性已成為 迫切需要關(guān)注的課題。為此已有許多科研工作者致力于這一方面的努力，例如科研制訂一 些措施用于防止濫用抗菌藥從而降低耐藥菌的出現(xiàn)、對(duì)現(xiàn)有藥物的靶位進(jìn)行修飾或改造、 探討耐藥菌耐藥性的原因和機(jī)制等等。這些工作的側(cè)重點(diǎn)都在于防止耐藥菌的出現(xiàn)，但是 開發(fā)新的抗菌藥可以更本質(zhì)的解決問題，包括對(duì)已有抗菌藥物結(jié)構(gòu)的改造和全新結(jié)構(gòu)的抗 菌藥物的研宄與開發(fā)。全新結(jié)構(gòu)的抗菌藥可能對(duì)病菌具有不同的靶向作用，有望在一定程 度上解決細(xì)菌的藥耐藥性問題，增強(qiáng)抗菌活性。
[0004] 苯并咪唑衍生物作為是天然產(chǎn)物中常見的結(jié)構(gòu)之一，具有多種生物活性和生物相 容性（Tebbem J, et al. The Effects of Antirhino-and Enteroviral Vinylacetylene Benzimidazoles on Cytochrome P450Function and Hepatic Porphyrin Levels in Mice[J]. Antiviral Res, 1999, 42(I):25-33. Spasova A, et al. Searchfor New Durgs Benzimidazole Derivatives: Spectrum of Pharmarcological Activity and Toxicological Properties (A Review) [J]· Pharm Chem，1999, 33 (5):232-243·)，同時(shí)又因 為其化學(xué)結(jié)構(gòu)和目前臨床上使用的抗菌藥不同，有望能夠解決抗菌藥的耐藥性問題。
[0005] 本發(fā)明通過鄰苯二胺與三氟乙酸發(fā)生縮合反應(yīng)，再經(jīng)過多步反應(yīng)生成含二氫噁二 唑雜環(huán)的苯并咪唑衍生物，這些化合物是一種具有顯著抗菌活性的抑制劑藥物，為抗菌藥 物的篩選提供了研宄基礎(chǔ)。 (三）


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明目的是提供一種含二氫噁二唑的苯并咪唑類化合物及其在制備抗菌劑中 的應(yīng)用，該類化合物對(duì)多種菌體菌有抑制作用，且合成工藝簡(jiǎn)單，易于產(chǎn)業(yè)化。
[0007] 為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0008] 一種含二氫噁二唑的苯并咪唑類化合物，其化學(xué)名為l-[3-R-二氫異噁唑-5-亞 甲基]-2-三氟甲基-IH-苯并咪唑[d]，結(jié)構(gòu)如式（I )所示：
[0009]

【權(quán)利要求】
1. 一種式（I )所示的l-[3-R-二氫異噁唑-5-亞甲基]-2-三氟甲基-IH-苯并咪唑 [d]：
R取代基為取代苯基或2-(3-甲基噻吩），取代苯基上的取代基為一個(gè)或多個(gè)，取代 基各自獨(dú)立選自下列之一：鹵素、Cl?C4的烷基、Cl?C4的烷氧基、三氟甲基、氰基或二 (Cl?C2烷基）取代的氨基。
2. 如權(quán)利要求1所述的l-[3-R-二氫異噁唑-5-亞甲基]-2-三氟甲基-IH-苯并咪唑 [d]，其特征在于：所述的鹵素為F、Cl或Br。
3. 如權(quán)利要求1所述的l-[3-R-二氫異噁唑-5-亞甲基]-2-三氟甲基-IH-苯并咪唑 [d]，其特征在于：所述的Cl?C4的烷基為甲基、乙基或異丙基；所述的Cl?C4的烷氧基 為甲氧基或乙氧基。
4. 如權(quán)利要求1所述的l-[3-R-二氫異噁唑-5-亞甲基]-2-三氟甲基-IH-苯并咪唑 [d]，其特征在于：取代苯基上的取代基為下列之一 ：3-Br，4-F，4-C1，4-CH3,4-0CH3,4-CF3， 2 -Cl，2, 3, 4-二甲氧基，4-異丙基，4-CN，2-乙氧基，（CH 3) 2N-。
5. 如權(quán)利要求1所述的l-[3-R-二氫異噁唑-5-亞甲基]-2-三氟甲基-IH-苯并咪唑 [d]，其特征在于：所述l-[3-R-二氫異噁唑-5-亞甲基]-2-三氟甲基-IH-苯并咪唑[d] 選自下列之一：

6. 如權(quán)利要求1所述的I-[3-R-二氫異噁唑-5-亞甲基]-2-三氟甲基-IH-苯并咪唑 [d]在制備抗菌劑中的應(yīng)用。
7. 如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于：所述的抗菌劑是針對(duì)枯草芽孢桿菌、大腸桿 菌、金黃色葡萄球菌或煙曲霉的抑制劑。
8. 如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于：用于制備針對(duì)枯草芽孢桿菌的抑制劑的是 化合物 1-4、1-5、1-6、1-9、1-10、I-Il 或 1-13。
9. 如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于：用于制備針對(duì)金黃色葡萄球菌的抑制劑的 是化合物1-10或1-12。
10. 如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于：用于制備針對(duì)抗煙曲霉的抑制劑的是化合 物 1-1、1-7、1-10、或 1-13。
【文檔編號(hào)】C07D413/06GK104496976SQ201410796031
【公開日】2015年4月8日 申請(qǐng)日期:2014年12月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月18日
【發(fā)明者】朱冰春, 王宇光, 董慧嬋 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué)