一種N,6二苯基嘧啶-4-胺類Bcr-Abl抑制劑及其制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種N,6二苯基嘧啶-4-胺類Bcr-Abl抑制劑及其制備方法和應用，該抑制劑的結(jié)構(gòu)式為其中R基為單取代基或雙取代基，取代基為烷基、鹵素或叔胺基。該系列抑制劑體外對ABL1激酶有一定的抑制作用，且能夠抑制腫瘤細胞的增殖，可用于抗腫瘤藥物的制備，尤其是CML(慢性粒細胞性白血病)藥物。本發(fā)明提供的N,6二苯基嘧啶-4-胺類Bcr-Abl抑制劑的制備方法，具有原料易得，反應條件溫和，反應過程操作簡單，所用試劑便宜的優(yōu)點。
【專利說明】-種N, 6二苯基嘧啶-4-胺類Bcr-AbI抑制劑及其制備方 法和應用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種抗腫瘤的化合物，特別涉及一種N，6二 苯基嘧啶-4-胺類Bcr-Abl抑制劑及其制備方法和應用。

【背景技術(shù)】
[0002] 慢性髓細胞性白血?。–ML)是一種發(fā)生于造血干細胞的血液系統(tǒng)性克隆增生性 疾病，也是最常見的一種白血病。在西方國家，CML約占成人白血病的15-20%，在各年齡段 均可發(fā)病，以中老年病例為常見。CML是由t(9 ;22) (q34 ;qll)染色體易位形成的斷裂點簇 集區(qū)-艾貝爾遜白血病病毒（BCR-ABL)融合基因過度表達的Bcr-Abl蛋白引起的。目前， 出現(xiàn)了多種針對BCR-ABL為靶標的小分子抑制劑，但都存在耐藥性問題，因此Bcr-Abl突變 耐藥性是該研究領(lǐng)域的一大難題，隨之新型Bcr-Abl抑制劑的研究和開發(fā)就成為藥學領(lǐng)域 的熱點之一。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明解決的問題在于提供一種N，6二苯基嘧啶-4-胺類Bcr-Abl抑制劑及其制 備方法和應用，能夠應用于抗腫瘤藥物的制備。
[0004] 為達到上述目的，本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的：
[0005] -種N，6二苯基嘧啶-4-胺類Bcr-Abl抑制劑，具有如下結(jié)構(gòu)式：

【權(quán)利要求】
1. 一種N，6二苯基嘧啶-4-胺類Bcr-Abl抑制劑，其特征在于，具有如下結(jié)構(gòu)式：
其中，R基為單取代基或雙取代基，取代基為烷基、鹵素或叔胺基。
2. 如權(quán)利要求1所述的N，6二苯基嘧啶-4-胺類Bcr-Abl抑制劑，其特征在于，所述的 R基為單取代基時，取代基位于苯環(huán)上羧基的鄰位、間位或?qū)ξ唬?所述的R基為雙取代基時，兩個取代基相同或不同，取代位置相鄰或相間。
3. 權(quán)利要求1或2所述的N，6二苯基嘧啶-4-胺類Bcr-Abl抑制劑的制備方法，其特 征在于，包括以下步驟： 1) 4, 6-二氯嘧啶和對甲氧基苯胺發(fā)生親電取代反應得到6-氯-N- (4-甲氧基苯基）嘧 陡4-胺； 2) 6-氯-N-(4-甲氧基苯基）嘧啶4-胺和對羧基苯硼酸通過SUZUKI偶聯(lián)反應得到 4-{6-[(4_甲氧基苯基）氨基]嘧啶4-基}苯甲酸； 3. N-(2-氨基乙基）苯酰胺的制備：含不同取代基的苯甲酸和N，N-羰基二咪唑反應得 至IJ活潑中間體，再和乙二胺單鹽酸鹽反應得到含不同取代基的N-(2-氨基乙基）苯酰胺； 4) 4-{6-[(4_甲氧基苯基）氨基]嘧啶4-基}苯甲酸與含不同取代基的N-(2-氨基乙 基）苯酰胺通過混合酸酐方法得到N，6二苯基嘧啶-4-胺類Bcr-Abl抑制劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的N，6二苯基嘧啶-4-胺類Bcr-Abl抑制劑的制備方法，其特 征在于：所述的步驟1)的具體操作為：將4, 6-二氯嘧啶和對甲氧基苯胺溶于無水異丙醇 中，在攪拌條件下加入催化量的濃硫酸，加熱回流反應，反應結(jié)束后，將反應液放入冰箱中 冷置過夜，待析出固體后抽濾，濾餅用無水乙醇重結(jié)晶，得6-氯-N-(4-甲氧基苯基）嘧啶 4 -胺； 所述的步驟2)的具體操作為：將6-氯-N-(4-甲氧基苯基）嘧啶4-胺、對羧基苯硼 酸、四三苯基膦鈀及碳酸銫溶于乙腈和水的混合溶液中，升溫至90°C反應12小時，反應結(jié) 束后抽濾，濾液冷卻至室溫后用鹽酸調(diào)節(jié)PH值至析出固體，然后過濾，得4- {6- [ (4-甲氧基 苯基）氨基]嘧啶4-基}苯甲酸。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的N，6二苯基嘧啶-4-胺類Bcr-Abl抑制劑的制備方法，其特 征在于：所述的步驟3)的具體操作為：將含不同取代基的苯甲酸和N，N-羰基二咪唑加入 到燒杯中，機械攪拌至反應體系形成粘稠物；然后，在攪拌條件下，一次性加入乙二胺和乙 二胺鹽酸鹽的氯化鈉溶液，反應4h，反應結(jié)束后抽濾，濾液用氫氧化鈉溶液調(diào)至pH = 10,然 后用二氯甲烷萃取，合并有機相，再用無水硫酸鈉干燥有機相，得含不同取代基的N- (2-氨 基乙基）苯酰胺。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的N，6二苯基嘧啶-4-胺類Bcr-Abl抑制劑的制備方法，其特 征在于：所述的步驟4)的具體操作為：將4-{6-[ (4-甲氧基苯基）氨基]嘧啶4-基}苯甲 酸和4-甲基嗎啉依次加入到無水二氯甲烷中，在冰浴條件下，滴加氯甲酸異丁酯的二氯甲 烷溶液，在(TC下反應30?40min ;反應完后，在冰浴條件下，滴加含不同取代基的N-(2-氨 基乙基）苯酰胺和4-甲基嗎啉的二氯甲烷溶液，滴加完后，撤去冰浴，升至室溫反應過夜， 反應結(jié)束后，加入二氯甲烷稀釋，洗滌，有機相用無水硫酸銨干燥，再經(jīng)柱色譜分離純化，得 N，6二苯基嘧啶-4-胺類Bcr-Abl抑制劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的N，6二苯基嘧啶-4-胺類Bcr-Abl抑制劑的制備方法，其特 征在于：所述的對羧基苯硼酸的制備步驟為：對溴甲苯通過格式反應制備格式試劑，格式 試劑與硼酸三甲酯反應得到對甲基苯硼酸酯，對甲基苯硼酸酯水解得到對甲基苯硼酸，對 甲基苯硼酸氧化得到對羧基苯硼酸。
8. 權(quán)利要求1或2所述的N，6二苯基嘧啶-4-胺類Bcr-Abl抑制劑在制備Bcr-Abl抑 制劑藥物中的應用。
9. 權(quán)利要求1或2所述的N，6二苯基嘧啶-4-胺類Bcr-Abl抑制劑在制備抗腫瘤藥物 中的應用。
10. 如權(quán)利要求9所述的應用，其特征在于：所述的抗腫瘤藥物為治療白血病的藥物。
【文檔編號】C07D239/42GK104262262SQ201410437921
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年8月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月29日
【發(fā)明者】張 杰, 賀懷貞, 潘曉艷, 賀浪沖, 盧聞, 張濤, 王嗣岑 申請人:西安交通大學