一種頭孢氨芐合成工藝改進方法
【專利摘要】本發(fā)明屬醫(yī)藥合成領(lǐng)域，具體涉及一種β-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢氨芐合成工藝改進方法，該方法以7-ADCA為原料通過羧基硅烷保護，再和α-氨基苯乙酰氯或其鹽酸鹽在4-二甲氨基吡啶催化下發(fā)生縮合反應，通過水解后處理得到頭孢氨芐,再通過有機溶劑和調(diào)堿處理后，用鹽酸控制合適的pH值，獲得純度極高的頭孢氨芐晶體，該方法具有操作簡便，反應條件溫和，不易引起副反應，能有效地去除雜質(zhì)，制備高純度頭孢氨芐。
【專利說明】一種頭孢氨芐合成工藝改進方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬醫(yī)藥合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種β-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢氨芐合成工藝改進方法。
【背景技術(shù)】
[0002]頭孢氨芐(先鋒霉素IV ,Cefalexin, I),化學名:(6R，7R)_3_ 甲基 _7_[ (R) _2_ 氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，O]辛-2-烯-2-甲酸-水合物，
結(jié)構(gòu)式如下:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種頭孢氨芐合成工藝改進方法，步驟如下: a.7-ADCA的羧基保護 在溶劑存在下，將7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸(7-ADCA)在堿性催化劑存在下通過硅烷保護劑進行硅烷化反應得中間體III 催化劑為三乙胺、乙二胺、三甲胺、DMF、DMA、吡啶和正十二烷基三甲基氯化銨試劑中的一種或或多種；溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、異丙醚、石油醚和四氫呋喃一種或多種；反應溫度在20°C~45°C進行；反應時間為0.5-2h。 b.頭孢氨節(jié)的制備 將中間體III與α-氨基苯乙酰氯或其鹽酸鹽在4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化下進行縮合反應得中間體V 將α -氨基苯乙酰氯或其鹽酸鹽、4- 二甲氨基吡啶加入溶劑攪拌溶解，緩慢滴加上步7-ADCA的硅烷化物III反應液，_5°C保溫攪拌反應l_3h，再加入堿性催化劑，繼續(xù)攪拌反應1.5h,取樣測量，以反應液中7-ADCA殘留量不超過2%為反應終點； 然后將反應液加入去離子水、濃鹽酸，使反應液PH值維持在I~2，進行水解反應，活性炭脫色后，濾液加入三乙胺，調(diào)節(jié)PH值至3.0~5.5，靜置析晶，過濾，濾餅用丙酮或乙腈洗滌至無Cl—，抽干，真空干燥得頭孢氨芐一水合物； c.頭孢氨芐的精制 向頭孢羥氨芐粗品中加入乙醇、乙醚或氯仿中的一種，控制溫度20~30°C，加針用活性炭攪拌，過濾，濾餅用冰凍的乙醇或乙醚進行洗滌，真空干燥；然后將干燥的濾餅加水中攪拌，加堿液調(diào)PH值7.5~9，濾除析出的沉淀物后；攪拌緩慢加入濃度為I~3mol/L的鹽酸，溫度控制在25~50°C，PH控制在3.5~5.5，保持30min~5h，慢慢有晶體析出，停止攪拌，10~20°C靜置析晶，抽濾，真空干燥，得頭孢氨芐精品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢氨芐合成工藝改進方法，其特征在于步驟a溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷和乙醚中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢氨芐合成工藝改進方法，其特征在于步驟a中物料比為7-ADCA:溶劑:催化劑:硅烷保護劑=1g:1000~1500ml:60~80ml: 60~80ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢氨芐合成工藝改進方法，其特征在于步驟a中硅烷保護劑為三甲基氯硅烷(Tmscl)、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(SEMCl)和叔丁基二苯基氯硅烷(TbDPSCl)的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢氨芐合成工藝改進方法，其特征在于步驟b中7-ADCA: α -氨基苯乙酰氯或其鹽酸鹽:4_ 二甲氨基吡啶:堿性催化劑=0.3mol:0.32~0.39mol: 8 ~1g:0.3 ~0.33mol。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢氨芐合成工藝改進方法，其特征在于步驟b縮合反應溫度為O~-20°C，反應時間為l_5h。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢氨芐合成工藝改進方法，其特征在于步驟b縮合反應中堿性催化劑為:三乙胺、乙二胺、三甲胺、乙醇鈉、碳酸鈉、叔丁醇鈉和正丁基鋰中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢氨芐合成工藝改進方法，其特征在于步驟c鹽酸調(diào)PH值為4~5。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢氨芐合成工藝改進方法，其特征在于步驟c中的堿液為碳酸鈉或氫氧化鈉的水溶液。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的 頭孢氨芐合成工藝改進方法，其特征在于步驟C中，在析晶過程中添加甲醇、乙醇、異丙醇丙酮或乙醚，這些溶劑的添加量占結(jié)晶母液體積的10~25%。
【文檔編號】C07D501/22GK104130272SQ201410381629
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2014年8月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月5日
【發(fā)明者】孫麗華 申請人:孫麗華