金絲桃素的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種金絲桃素的合成方法，包括以下步驟：(a)將大黃素和叔丁醇鹽溶解于水中，在保護(hù)氣氛下，加入氫醌，微波照射，在90-100℃下反應(yīng)4～6h，然后轉(zhuǎn)移至密閉容器中，在120-140℃繼續(xù)反應(yīng)8～12?h，反應(yīng)完成后再加入無機(jī)酸調(diào)節(jié)溶液pH至3-4沉淀，經(jīng)過濾、洗滌、干燥后，一步得到原金絲桃素；(b)將得到的原金絲桃素和亞碘酰苯類物質(zhì)溶于丙酮中，在45～55℃下反應(yīng)4～8h，反應(yīng)后過濾，收集濾液，經(jīng)蒸發(fā)濃縮、洗滌、過濾、重結(jié)晶，得到金絲桃素。本發(fā)明的產(chǎn)物純度和收率高、步驟簡(jiǎn)單、環(huán)保、成本降低、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】金絲桃素的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)物合成領(lǐng)域，具體涉及一種金絲桃素的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 貫葉連翹，又稱貫葉金絲桃，以全草入藥，味苦、辛，性平，有止血生肌、解毒消炎等 作用。貫葉連翹植物中最具有活性成分的物質(zhì)是一種二蒽醌類化合物-金絲桃素。據(jù)報(bào) 道，金絲桃素、偽金絲桃素還具有抗病毒、抗抑郁、抗AIDS等多種藥理作用，使得貫葉金絲 桃成為近年世界最暢銷的草藥之一。除貫葉連翹植物外，金絲桃素還廣泛存在于金絲桃屬 類植物。
[0003] 金絲桃素是一種天然的植物活性成分，其具有從植物中提取的金絲桃素在市場(chǎng)上 十分受歡迎，但是由于植物中的金絲桃素含量十分稀少，只有〇. 3 %?0. 5%，單純從植物 中提取，提取成本較高。此外，提取金絲桃素工藝流程復(fù)雜等缺點(diǎn)造成金絲桃素的生產(chǎn)不能 滿足市場(chǎng)需求。由于金絲桃素廣泛的醫(yī)用價(jià)值，以及在現(xiàn)代醫(yī)藥領(lǐng)域不可替代的醫(yī)療潛質(zhì)， 不斷擴(kuò)增的市場(chǎng)需求，使得利用天然藥物合成金絲桃素具有極其重要的現(xiàn)實(shí)意義。
[0004] 化學(xué)合成金絲桃素可以解決上述一些需求上的不足，因此化學(xué)合成中藥成分的 方法意義重大。目前化學(xué)合成金絲桃素主要有以下幾種方法：（1)利用3, 5 -二甲氧基苯甲 酸甲酷為初始原料經(jīng)過過輕烷基化反應(yīng)、酯交換反應(yīng)等六步反應(yīng)合成3, 5 -二甲氧基一鄰 苯二甲酸酯這一中間體，再利用中間體合成金絲桃素。這種方法單步收率較高，但多步綜合 產(chǎn)率較低，純度不高。（2)先以丙酮和甲酸乙酯為起始原料經(jīng)過四步合成大黃素，再經(jīng)過催 化劑光照條件下形成金絲桃素粗品。缺點(diǎn)是其中需要用到很多的有機(jī)溶劑，并且步驟較多， 造成總體產(chǎn)率偏低，需要多次過柱。（3)直接以大黃素粗品為原料，經(jīng)還原得到大黃素蒽酮 后再通過催化劑縮合得到原金絲桃素，然后經(jīng)過單色光或者高功率的燈光照，將原金絲桃 素轉(zhuǎn)化成金絲桃素，由于光照時(shí)光線難以控制，且很難集中，導(dǎo)致反應(yīng)速率慢，反應(yīng)不完全， 因此不僅反應(yīng)的時(shí)間長、得到的產(chǎn)品收率低，且非常不適合工業(yè)化應(yīng)用，只能在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn) 行小范圍的實(shí)驗(yàn)。且在以大黃素為原料制備金絲桃素的過程中，均需先得到中間產(chǎn)物大黃 素蒽酮，然后再進(jìn)行二聚縮合反應(yīng)得到原金絲桃素，導(dǎo)致工藝過程復(fù)雜，成本高。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種產(chǎn)物純度和收率高、步驟簡(jiǎn)單、環(huán)保、成本降低、適合 工業(yè)化生產(chǎn)的金絲桃素的合成方法。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案是：
[0007] 金絲桃素的合成方法，包括以下步驟：（a)將大黃素和叔丁醇鹽溶解于水中，在 保護(hù)氣氛下，加入氫醌，微波照射，在90-KKTC下反應(yīng)4?6h，然后轉(zhuǎn)移至密閉容器中，在 120-140°C繼續(xù)反應(yīng)8?12 h，反應(yīng)完成后再加入無機(jī)酸調(diào)節(jié)溶液pH至3-4沉淀，經(jīng)過濾、 洗滌、干燥后一步得到原金絲桃素；(b)將得到的原金絲桃素和亞碘酰苯類物質(zhì)溶于丙酮 中，在45?55°C下反應(yīng)4?8h，反應(yīng)后過濾，收集濾液，經(jīng)蒸發(fā)濃縮、洗滌、過濾、重結(jié)晶，得 到金絲桃素。
[0008] 所述步驟（b)中的亞碘酰苯類物質(zhì)選自亞碘酰苯、二氯亞碘酰苯或二乙酰氧基碘 苯中的一種或幾種。
[0009] 所述步驟（b)中原金絲桃素與亞碘酰苯類物質(zhì)的摩爾比為1 :0. 5?1. 2。
[0010] 所述步驟（b)中原金絲桃素與亞碘酰苯類物質(zhì)的摩爾比優(yōu)選為1:0. 5?1。
[0011] 所述步驟（b)中，每lmg原金絲桃素溶于1?2 mL丙酮中。
[0012] 所述步驟（a)中大黃素、叔丁醇鹽與氫醌的摩爾比為1:3?5 :2?3。
[0013] 所述步驟（a)中，每10mg大黃素溶解于1?2 mL水中。
[0014] 所述無機(jī)酸優(yōu)選為稀鹽酸或稀硫酸。
[0015] 稀鹽酸或稀硫酸的濃度優(yōu)選為3-5質(zhì)量％。
[0016] 所述叔丁醇鹽為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉中的一種或幾種。
[0017] 所述步驟（a)中保護(hù)氣氛優(yōu)選為氮?dú)鈿夥眨⒉üβ蕿?00?500W。
[0018] 所述步驟（a)中優(yōu)選用水洗滌至中性。
[0019] 其中，所述步驟（b)中優(yōu)選用正己烷洗滌，加入甲醇進(jìn)行重結(jié)晶。
[0020] 在本發(fā)明的合成步驟中，通過對(duì)上述原料配比和各個(gè)反應(yīng)參數(shù)的優(yōu)選，能夠進(jìn)一 步獲得純度和收率更高的原金絲桃素和金絲桃素產(chǎn)物。
[0021] 本發(fā)明的合成方法的優(yōu)勢(shì)在于：
[0022] 本發(fā)明的發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn)，為制備得到金絲桃素，現(xiàn)有技術(shù)在以大黃素 為原料制備金絲桃素的過程中，均需先得到中間產(chǎn)物大黃素蒽酮，然后再進(jìn)行二聚縮合反 應(yīng)得到原金絲桃素，其工藝過程復(fù)雜，成本高，而本發(fā)明通過一步制得原金絲桃素，省去了 中間產(chǎn)物大黃素蒽酮的制備、提純等步驟，使工藝過程更為簡(jiǎn)單、節(jié)約了成本，在制備原金 絲桃素的過程中，通過選取大黃素和叔丁醇鹽以及氫醌作為反應(yīng)原料，加上在制備原金絲 桃素的后續(xù)階段，通過在密閉容器中反應(yīng)，不僅無需微波照射，而且反應(yīng)速度快且反應(yīng)完 全，制備得到了高收率的原金絲桃素；且所用溶劑為水，相對(duì)現(xiàn)有技術(shù)更為環(huán)保。此外，在 由原金絲桃素制備金絲桃素的過程中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的光照反應(yīng)存在很多弊端，如反應(yīng) 時(shí)間長、反應(yīng)不完全，反應(yīng)條件難以控制，不適合工業(yè)化生產(chǎn)等，為此，發(fā)明人想轉(zhuǎn)換一下思 路，首次通過加入化學(xué)物質(zhì)來發(fā)生反應(yīng)，但在實(shí)驗(yàn)過程中，進(jìn)行了很多嘗試，都沒能得到滿 意的效果。然而最終經(jīng)過多次化合物對(duì)比，發(fā)現(xiàn)通過引入亞碘酰苯類物質(zhì)幾乎可以將原金 絲桃素完全轉(zhuǎn)化成金絲桃素，在短時(shí)間內(nèi)就能獲得純度高、收率高的產(chǎn)物，因而提出了本發(fā) 明。不僅如此，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)引入亞碘酰苯類物質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物無需進(jìn)行現(xiàn)有技術(shù) 中的硅膠柱純化等純化步驟，金絲桃素的純度高，收率也能達(dá)到80%以上，具有很好的經(jīng)濟(jì) 效益。此外，發(fā)明人通過進(jìn)一步對(duì)制備原金絲桃素和金絲桃素過程中各個(gè)反應(yīng)原料的比值 以及其它反應(yīng)參數(shù)的限定，進(jìn)一步提高了產(chǎn)物的純度和收率。因此，本發(fā)明獲得了一種產(chǎn)物 純度和收率高、步驟簡(jiǎn)單、環(huán)保、成本降低、適合工業(yè)化生產(chǎn)的金絲桃素的合成方法。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0023]【圖1】為本發(fā)明的大黃素轉(zhuǎn)化成金絲桃素的合成圖。
[0024] 【圖2】為金絲桃素對(duì)照品的高效液相色譜圖。
[0025] 【圖3】為大黃素對(duì)照品的高效液相色譜色譜圖。
[0026] 【圖4】為本發(fā)明使用的原料大黃素和實(shí)施例1制備的產(chǎn)物金絲桃素的高效液相色 譜色譜圖，其中a為大黃素，b為金絲桃素。

【具體實(shí)施方式】
[0027] 以下實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步說明闡述，這里所描述的實(shí)施例僅用于解釋本發(fā) 明，而不是限制本發(fā)明。
[0028] 實(shí)施例1
[0029] (1)大黃素合成原金絲桃素
[0030] 大黃素270mg，叔丁醇鉀347mg，蒸餾水30 mL，氫醌230mg，將上述反應(yīng)物加入到50 mL的圓底燒瓶中，用三通管通N2，在95°C條件下200w微波照射反應(yīng)4?6h，引發(fā)反應(yīng)后， 將溶液迅速轉(zhuǎn)入反應(yīng)釜中，并放入120°C烘箱中8 h。打開反應(yīng)釜后，逐滴加入3質(zhì)量％的 鹽酸，調(diào)節(jié)溶液至pH = 3,濾出沉淀，水洗至中性，真空干燥得黑色粉末狀固體原金絲桃素， 收率為90%。
[0031] (2)原金絲桃素轉(zhuǎn)化金絲桃素
[0032] 稱取步驟⑴中得到的原金絲桃素100mg加入亞碘酰苯44mg，溶于100mL丙酮中， 邊攪拌邊在45°C下加熱，反應(yīng)4h后，過濾，收集濾液，旋蒸除去丙酮。再分別用正己烷溶解， 旋蒸至干，最后用甲醇重結(jié)晶可得暗紅色產(chǎn)物84mg，收率為84%。
[0033] 實(shí)施例2
[0034] (1)大黃素合成原金絲桃素
[0035] 大黃素270 mg，叔丁醇鈉300mg，蒸餾水30 mL，氫醌230 mg，將上述反應(yīng)物加入到 50 mL的圓底燒瓶中，用三通管通N2，，在95°C條件下300w微波照射反應(yīng)4?6h，引發(fā)反應(yīng) 后，將溶液迅速轉(zhuǎn)入反應(yīng)釜中，并放入130°C烘箱中10h。打開反應(yīng)釜后，逐滴加入3%的硫 酸，調(diào)節(jié)溶液至pH = 3,濾出沉淀，水洗至中性，真空干燥得黑色粉末狀固體原金絲桃素，收 率為89%。
[0036] (2)原金絲桃素轉(zhuǎn)化金絲桃素
[0037] 稱取步驟⑴中得到的原金絲桃素100mg加入亞碘酰苯30mg，溶于150mL丙酮中， 邊攪拌邊在50°C下加熱，反應(yīng)6h后，過濾，收集濾液，旋蒸除去丙酮。再分別用正己烷溶解， 旋蒸至干，最后用甲醇溶解重結(jié)晶可得暗紅色產(chǎn)物170mg，收率為85%。
[0038] 實(shí)施例3
[0039] (1)大黃素合成原金絲桃素
[0040] 大黃素270mg，叔丁醇鉀350mg，蒸餾水30mL，氫醌330mg，將上述反應(yīng)物加入到50 mL的圓底燒瓶中，用三通管通N2，在100°C條件下400w微波照射反應(yīng)4?6h，引發(fā)反應(yīng) 后，將溶液迅速轉(zhuǎn)入反應(yīng)釜中，并放入140°C烘箱中12h。打開反應(yīng)釜后，逐滴滴加3%的鹽 酸，調(diào)節(jié)溶液至pH = 3,濾出沉淀，將沉淀水洗至中性，真空干燥得黑色粉末狀固體原金絲 桃素，收率為90%。
[0041] (2)原金絲桃素轉(zhuǎn)化金絲桃素
[0042] 稱取步驟（1)中得到的原金絲桃100mg加入亞碘酰苯22mg，溶于200mL丙酮中， 邊攪拌邊在55°C下加熱，反應(yīng)8h完后，過濾，收集濾液，旋蒸除去丙酮。再分別用正己烷溶 解，旋蒸至干，最后用甲醇重結(jié)晶可得暗紅色產(chǎn)物85mg，收率為85%。
[0043] 實(shí)施例4
[0044] (1)大黃素合成原金絲桃素
[0045] 大黃素270 mg,叔丁醇鈉310mg，蒸饋水30 mL，氫醌300 mg,將上述反應(yīng)物加入到 50 mL的圓底燒瓶中，用三通管通N2，，在95°C條件下500w微波照射反應(yīng)6h，引發(fā)反應(yīng)后， 將溶液迅速轉(zhuǎn)入反應(yīng)釜中，并放入130°C烘箱中10h。打開反應(yīng)釜后，逐滴滴加3%的硫酸， 調(diào)節(jié)溶液至pH = 3,濾出沉淀，水洗至中性，真空干燥得黑色粉末狀固體原金絲桃，收率為 91%。
[0046] (2)原金絲桃素轉(zhuǎn)化金絲桃素
[0047] 稱取步驟（1)中得到的原金絲桃100mg加入二氯亞碘酰苯30mg，溶于150mL丙酮 中，邊攪拌邊在50°C下加熱，反應(yīng)6h后，過濾，收集濾液，旋蒸除去丙酮。再分別用正己烷溶 解，旋蒸至干，最后用甲醇溶解重結(jié)晶可得暗紅色產(chǎn)物84mg，收率為84%。
[0048] 實(shí)施例5
[0049] (1)大黃素合成原金絲桃素
[0050] 大黃素270mg，叔丁醇鉀360mg，蒸餾水40mL，氫醌330mg，將上述反應(yīng)物加入到50 mL的圓底燒瓶中，用三通管通N2，，在95°C條件下200w微波照射反應(yīng)4?6h，引發(fā)反應(yīng)后， 將溶液迅速轉(zhuǎn)入反應(yīng)釜中，并放入120°C烘箱中10 h。打開反應(yīng)釜后，逐滴滴加3%的鹽酸， 調(diào)節(jié)溶液至pH = 3,濾出沉淀，將沉淀水洗至中性，真空干燥得黑色粉末狀固體原金絲桃， 收率為90%。
[0051] (2)原金絲桃素轉(zhuǎn)化金絲桃素
[0052] 稱取步驟⑴中得到的原金絲桃100mg加入二乙酰氧基碘苯64mg，溶于200mL丙 酮中，邊攪拌邊在50°C下加熱，反應(yīng)6h完后，過濾，收集濾液，旋蒸除去丙酮。再分別用正己 烷溶解，旋蒸至干，最后用甲醇重結(jié)晶可得暗紅色產(chǎn)物85mg，收率為85%。
[0053] 將上述實(shí)施例中得到的產(chǎn)物溶解于甲醇均成深紅色溶液，經(jīng)過熔點(diǎn)測(cè)試，熔點(diǎn)大 于300°C ;經(jīng)高效液相色譜與對(duì)照品進(jìn)行對(duì)照，定性與定量檢測(cè)，證實(shí)所得物質(zhì)為金絲桃素， 且純度高達(dá)95%。
[0054] 色譜條件：色譜柱：Krosmasil C18 (4. 6X 250mm, 5 μ m)，流動(dòng)相：甲醇 _0· 01M 憐 酸二氫鈉緩沖液（90:10,用磷酸調(diào)節(jié)至pH6. 5)，流速dmLiirr1，柱溫：室溫，檢測(cè)波長： 590 nm,進(jìn)樣量：10μ L。
【權(quán)利要求】
1. 金絲桃素的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：（a)將大黃素和叔丁醇鹽溶解于 水中，在保護(hù)氣氛下，加入氫醌，微波照射，在90-KKTC下反應(yīng)4?6h，然后轉(zhuǎn)移至密閉容器 中，在120-140°C繼續(xù)反應(yīng)8?12h，反應(yīng)完成后再加入無機(jī)酸調(diào)節(jié)溶液pH至3-4沉淀，經(jīng) 過濾、洗滌、干燥，一步得到原金絲桃素；(b)將得到的原金絲桃素和亞碘酰苯類物質(zhì)溶于 丙酮中，在45?55°C下反應(yīng)4?8h，反應(yīng)后過濾，收集濾液，經(jīng)蒸發(fā)濃縮、洗滌、過濾、重結(jié) 晶，得到金絲桃素。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟（b)中的亞碘酰苯類物質(zhì)選自亞 碘酰苯、二氯亞碘酰苯或二乙酰氧基碘苯中的一種或幾種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步驟（b)中原金絲桃素與亞碘酰 苯類物質(zhì)的摩爾比為1 :〇. 5?1. 2。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟（b)中，每lmg原金絲桃素溶于 1?2mL丙酮中。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟（a)中大黃素、叔丁醇鹽與氫醌 的摩爾比為1:3?5 :2?3。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟（a)中，每10mg大黃素溶解于 1?2mL水中。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述無機(jī)酸為稀鹽酸或稀硫酸。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的方法，其特征在于，所述叔丁醇鹽為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉 中的一種或幾種。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟（a)中保護(hù)氣氛為氮?dú)鈿夥眨?波功率為200?500W。
【文檔編號(hào)】C07C50/36GK104193610SQ201410380705
【公開日】2014年12月10日 申請(qǐng)日期:2014年8月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月5日
【發(fā)明者】鐘世安, 周成赟, 蘇霞, 張小娜, 朱小紅, 李慧 申請(qǐng)人:中南大學(xué)