基于四氫萘酮的單胺再攝取抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新穎的基于四氫萘酮的胺和它們在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥癥的應(yīng)用，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥例如抑郁癥、注意力缺乏活動過強病癥(ADHD)和帕金森氏病。本發(fā)明另外涉及包含本發(fā)明的化合物和組合物的藥物組合物，以及抑制從突觸間隙再攝取一種或多種單胺多巴胺和去甲腎上腺素的方法，和調(diào)節(jié)一種或多種單胺轉(zhuǎn)運蛋白的方法。
【專利說明】基于四氫萘酮的單胺再攝取抑制劑
[0001] 本申請是中國專利申請?zhí)?00680053376. 2 (PCT/US2006/049069)，申請日2006年 12月21日，發(fā)明名稱為"基于四氫萘酮的單胺再攝取抑制劑"的分案申請。
[0002] 相關(guān)申請的交叉引用
[0003] 根據(jù)35 U.S.C. § 119(e)，本申請要求2005年1月5日提交的美國臨時專利申請 60/756, 555的優(yōu)先權(quán)，所述申請被全文并入本文用于所有目的。 發(fā)明領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明涉及用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)病癥的化合物和組合物。
[0005] 發(fā)明背景
[0006] 精神性障礙是以產(chǎn)生認知、感情、情緒、或情感異常的可識別癥狀為特征的腦的病 理學(xué)狀況。這些病癥可以在癥狀的嚴(yán)重程度、持續(xù)時間、和功能性損害方面有所不同。精神 性障礙在全世界有數(shù)百萬的患者，由于生產(chǎn)能力喪失和依賴性護理而產(chǎn)生巨大的痛苦和經(jīng) 濟負擔(dān)。
[0007] 在過去的幾十年，藥理學(xué)活性劑治療精神性障礙的應(yīng)用大幅增加，主要是由于在 神經(jīng)科學(xué)和分子生物學(xué)二者方面的研究的進展。另外，化學(xué)家在創(chuàng)制更有效的治療劑方面 變得越來越成熟，所述治療劑具有更少副作用，目的在于糾正伴隨精神錯亂的生化改變。
[0008] 然而，盡管已經(jīng)出現(xiàn)了許多進步，但是使用目前的藥學(xué)活性劑仍不能治療許多精 神病學(xué)疾病或治療不充足。另外，許多當(dāng)前的活性劑與精神病學(xué)疾病無關(guān)的分子靶相互作 用。這種無選擇的結(jié)合可以產(chǎn)生副作用，所述副作用可以極大地影響治療的整個結(jié)果。在 一些情況中，副作用如此嚴(yán)重，以至于需要停止治療。
[0009] 抑郁癥是一種情感障礙，不能通過任何單一的原因或理論解釋其發(fā)病機理。其 特征在于持續(xù)的情緒低落或?qū)ψ陨憝h(huán)境興趣減弱，伴隨有以下癥狀的至少幾種：活力和動 機降低、難以集中精力、睡眠和食欲改變，并且有時有自殺的想法（American Psychiatric Association!Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, ed. 4. Washin gton, American Psychiatric Association, 1994)。重癥抑郁癥涉及高比例的發(fā)病率和死 亡率，有 10-25%的自殺比例（Kaplan H I，Sadock B J(eds):Synopsis of Psychiatry. Baltimore, Williams & Wilkins, 1998, p.866)。
[0010] 抑郁癥被認為是由去甲腎上腺素能或5-羥色胺能系統(tǒng)的功能異常引起，更具體 地，是由功能上重要的腎上腺素能或5-羥色胺能受體的某些神經(jīng)遞質(zhì)（NT)不足引起的。
[0011] 神經(jīng)遞質(zhì)由于與特異性受體相互作用而產(chǎn)生它們的作用。包括去甲腎上腺素（NE) 和/或血清素（5-羥色胺，或5-HT)的神經(jīng)遞質(zhì)在腦神經(jīng)元中合成并且儲存在泡囊中。在 神經(jīng)沖動時，NT被釋放到突觸間隙中，在那里它們與各種突觸后受體相互作用。5-HT和/ 或NE突觸水平的區(qū)域性不足被認為與抑郁癥的病因?qū)W、覺醒、和注意力有關(guān)。
[0012] 去甲腎上腺素涉及調(diào)節(jié)覺醒、夢、和情緒。去甲腎上腺素還可以通過收縮血管和增 加心率而有助于調(diào)節(jié)血壓。
[0013] 5-羥色胺（5-HT)涉及各種病癥的病因?qū)W或治療。對5-HT的最廣泛研究是關(guān)于 CNS。5-HT的功能眾多，包括控制食欲、睡眠、記憶和學(xué)習(xí)、溫度調(diào)節(jié)、情緒、行為（包性行為 和致幻行為）、心血管功能、平滑肌收縮、和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)。在外周，5-HT似乎是在血小板動態(tài) 平衡和胃腸道活動性方面起到主要作用。5-HT的作用通過三個主要的機制終止：擴散、代 謝、和再攝取。終止5-HT作用的主要機制是通過突觸前膜的再攝取。在5-HT作用于其各 種突觸后受體之后，通過攝取機制將其從突觸間隙移開回到神經(jīng)末端，所述攝取機制涉及 特異性膜轉(zhuǎn)運蛋白，以與其它生物胺相似的方式進行。選擇性抑制這種攝取的活性劑增加 突觸后受體的5-HT濃度，并且已經(jīng)被認為可用于治療各種精神性障礙，特別是抑郁癥。
[0014] 近幾年來治療抑郁癥的方法已經(jīng)涉及使用通過抑制NE和5-HT的代謝（例如， 單胺氧化酶抑制劑）或再攝取（例如，三環(huán)抗抑郁藥或選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑 (SSRI))來增加NE和5-HT水平的活性劑。
[0015] 在美國有超過二十（20)種獲批的抗抑郁藥?，F(xiàn)用的經(jīng)典的三環(huán)抗抑郁藥（TCA) 主要阻斷NE的攝取，并且在不同程度上阻斷5-HT的攝取，取決于它們是否是仲胺或叔胺。 與仲胺類例如地昔帕明相比，叔胺類例如丙米嗪和阿米替林是比兒茶酚胺類更有選擇性的 5-HT攝取抑制劑。
[0016] 已經(jīng)研究了選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑作為可能的抗抑郁藥。氟西汀 (MOMGi))、舍曲林（ZOLOFT?)、和帕羅西?。≒AUL藝）是目前在美國市場上的 SSRI的三個實例。這些活性劑似乎不具有比TCA更大的效力，而且它們通常不具有更快的 作用起效；然而它們確實具有引起較少副作用的優(yōu)點。在這三種SSRI中，帕羅西汀是最有 效的5-HT攝取抑制劑，氟西汀效力最低。舍曲林具有最大的5-HT對NE攝取選擇性，氟西汀 的選擇性最小。氟西汀和舍曲林產(chǎn)生活性代謝物，而帕羅西汀代謝為無活性的代謝物。通 常，SSRI只影響5-羥色胺的攝取并且表現(xiàn)出很少或沒有對各種受體系統(tǒng)（包括毒蕈堿受 體、腎上腺素能受體、多巴胺受體、和組胺受體）的親合力。
[0017] 除治療抑郁癥之外，已經(jīng)研究了 SSRI的幾個其它可能的治療應(yīng)用。它們包括用于 治療阿爾茨海默氏病、攻擊行為、經(jīng)前期綜合征、糖尿病性神經(jīng)病變、慢性疼痛、纖維肌痛、 和酒精濫用。例如，氟西汀獲批用于治療強迫癥（OCD)。具有特別重要性的是觀察到5-HT 通過增加食物誘導(dǎo)的飽滿感和降低饑餓感而減少食物消耗，而不產(chǎn)生與安非他明樣藥物有 關(guān)的濫用傾向的特性作用。因此，有興趣將SSRI用于治療肥胖癥。
[0018] 文拉法辛(BFFEX0R?)是雙重再攝取抗抑郁藥,其在化學(xué)上和藥理學(xué)上不同于 經(jīng)典的TCA和SSRI，在于它作為5-HT和NE二者的有效的攝取抑制劑起作用。文拉法辛及 其主要代謝物都不具有顯著的對腎上腺素a-1受體的親合力。文拉法辛具有相當(dāng)于TCA 的效力，并且具有與SSRI相似的溫和的副作用特征。
[0019] 多巴胺被猜測在精神病和某些神經(jīng)變性疾病例如帕金森氏病中起主要作用，其中 多巴胺能神經(jīng)元缺乏被認為是其病理學(xué)基礎(chǔ)。多巴胺影響腦的控制運動、情緒反應(yīng)、和體驗 愉快和疼痛的能力的過程。DA的調(diào)節(jié)在人的精神和身體健康方面起到?jīng)Q定性的作用。某 些藥物通過在突觸中防止DA再攝取、釋放更多的DA來增加DA濃度。一個實例是哌甲酯 (RITALIN?),治療上用于治療兒童運動機能亢進和精神分裂癥的癥狀。多巴胺異常被 認為是急性精神分裂癥中看到的某些中心注意異常的基礎(chǔ)。
[0020] 使用這些藥物涉及治療滯后。在實現(xiàn)臨床意義上的癥狀解除之前，患者必須服藥 至少三（3)周。此外，很多患者對當(dāng)前的治療根本沒有響應(yīng)。例如，目前估計最多30%的臨 床確診的抑郁癥病例對所有的藥物治療形式有抗性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0021] 本發(fā)明涉及新穎的基于四氫萘酮的胺及其鹽。另外涉及新穎的藥物組合物及其 在治療CNS病癥中的應(yīng)用，所述CNS病癥例如抑郁癥（例如，重癥抑郁病癥、雙相性精神障 礙）、纖維肌痛、疼痛（例如，神經(jīng)性疼痛）、睡眠呼吸暫停、注意力缺陷障礙（ADD)、注意力缺 乏活動過強病癥（ADHD)、腿多動綜合征、精神分裂癥、焦慮癥、強迫癥、創(chuàng)傷后的精神緊張性 障礙、季節(jié)性情感障礙（SAD)、經(jīng)前期煩躁以及神經(jīng)變性疾?。ɡ?，帕金森氏病、阿爾茨海 默氏?。?。
[0022] 因此，在本發(fā)明的第一方面中，提供具有式（I)的結(jié)構(gòu)的化合物：
[0023]

【權(quán)利要求】
1.具有式（I)的結(jié)構(gòu)的化合物： 其中
n為選自0到2的整數(shù)； D為選自以下組的成員：CX2、CX-Ar1、CX-^RiRlNR3!?4、N-Ar1 和N-^RiRlNR3!?4 ;m為選自0到6的整數(shù)，條件是在D為N-Ar1或N- (CRf)nNR3R4時，則m不大于5 ; 每個X是獨立地選自以下組的成員：H、鹵素、CN、CF3、OR5、SR5、S(0) 2R5、NR6R7、 NR6S(0) 2R5、NR6C(0)R5、?；?、=X1、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的雜烷基、 被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的雜芳基、和被取代或未被取代的雜環(huán)烷基， 其中 X1為選自以下組的成員：0、S、和N0R5'，其中R5'為選自以下組的成員：H、被取代或未被 取代的烷基、和被取代或未被取代的雜烷基； 每個R5、R6和R7為獨立地選自以下組的成員：H、?；?、被取代或未被取代的烷基、被取 代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的雜芳基， 其中R5、R6和R7中的兩個與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成3-到7-元環(huán)；Ar1為選自以下組的成員：被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的雜芳基和稠 環(huán)系統(tǒng)； V和W為獨立地選自以下組的成員：H、鹵素、CF3、CN、OR9、SR9、S(0) 2R9、NR1QRn、NRWS(0) 2R9、NR1(IC(0)R9、?；⒈蝗〈蛭幢蝗〈耐榛?、被取代或未被取代的雜烷基、被取 代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的雜芳基、和被取代或未被取代的雜環(huán)烷基， 其中 V和W與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成5-到7-元環(huán)； 每個R9、R1(l和R11是獨立地選自以下組的成員：H、被取代或未被取代的烷基、被取代或 未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的雜芳基、被取代或未被 取代的雜環(huán)燒基； 其中R9、R1(I和R11中的兩個與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成3-到7-元環(huán)； 每個R1和R2是獨立地選自以下組的成員：H、鹵素、CN、CF3、0R12、被取代或未被取代的 烷基、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的雜芳基 和被取代或未被取代的雜環(huán)烷基， 其中 R12為選自以下組的成員：H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的雜烷基、 被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的雜芳基和被取代或未被取代的雜環(huán)烷基； R3和R4為獨立地選自以下組的成員：H、0R13、?；?、S(0)2R14、被取代或未被取代的烷基、 被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的雜芳基和被 取代或未被取代的雜環(huán)烷基， 其中 R13為選自以下組的成員：H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的雜烷基、 被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的雜芳基和被取代或未被取代的雜環(huán)烷基； R14為選自以下組的成員：被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的雜烷基、被 取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的雜芳基和被取代或未被取代的雜環(huán)烷基；和 其中R1、R2、R1和R2中的至少兩個與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成3-到 7-元環(huán)， 及其任何對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋混合物、對映體富集的混合物、和對映純 形式。
2. 權(quán)利要求1的化合物，具有選自以下組的成員的結(jié)構(gòu)：式（II)、式（III)、式（IV)和 式（V):
其中D為CX-Ar1 或N-Ar1。 權(quán)利要求1的化合物，具有式（II)的結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，
其中 n為選自0到2的整數(shù)； D為CX-Ar1 ;m為1 ; 2 每個X獨立地為H; Ar1為
V和W各自獨立地為H或被取代或未被取代的烷基； 每個R1和R2獨立地為：H或被取代或未被取代的烷基；且 每個R3和R4獨立地為：H或被取代或未被取代的烷基； 及其任何對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋混合物、對映體富集的混合物、和對映體 純形式。
4. 權(quán)利要求3的化合物，具有選自以下的結(jié)構(gòu)：
其中Y和Z為氯， 或其藥學(xué)可接受的鹽。
5. 權(quán)利要求3或4的化合物，其中R3和R4各自獨立地為H或取代或未被取代的 燒基。
6. 權(quán)利要求1-5任一項的化合物，其為手性。
7. 權(quán)利要求3的化合物，其中所述化合物為：
或其藥學(xué)可接受的鹽， 及其任何對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋混合物、對映體富集的混合物、和對映體 純形式。
8.權(quán)利要求3的化合物，其中所述化合物為：

或其藥學(xué)可接受的鹽， 及其任何對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋混合物、對映體富集的混合物、和對映體 純形式。
9.權(quán)利要求3的化合物，其中所述化合物為：

或其藥學(xué)可接受的鹽， 及其任何對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋混合物、對映體富集的混合物、和對映體 純形式。
10.權(quán)利要求3的化合物，其中所述化合物為：
或其藥學(xué)可接受的鹽， 及其任何對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋混合物、對映體富集的混合物、和對映體 純形式。
11. 權(quán)利要求3的化合物，其中所述化合物為：
或其藥學(xué)可接受的鹽， 及其任何對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋混合物、對映體富集的混合物、和對映體 純形式。
12. 權(quán)利要求3的化合物，其中所述化合物為：

或其藥學(xué)可接受的鹽， 及其任何對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋混合物、對映體富集的混合物、和對映體 純形式。
13. 權(quán)利要求6-12任一項的化合物，其為對映體純的。
14. 權(quán)利要求6-12任一項的化合物，其為對映體富集的。
15. 藥物組合物，包含權(quán)利要求1-14任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，和藥學(xué)可 接受的載體、媒介物或稀釋劑。
16. 權(quán)利要求1-14任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療中樞神經(jīng)系 統(tǒng)病癥的藥物中的應(yīng)用。
17. 權(quán)利要求16的應(yīng)用，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥為：抑郁癥、纖維肌痛、疼痛、睡眠 呼吸暫停、注意力缺陷障礙、注意缺乏活動過強病癥、腿多動綜合征、精神分裂癥、焦慮癥、 強迫癥、創(chuàng)傷后的精神緊張性障礙、季節(jié)性情感障礙、經(jīng)前期煩躁或神經(jīng)變性疾病。
18. 權(quán)利要求17的應(yīng)用，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥為神經(jīng)變性疾病。
19. 權(quán)利要求18的應(yīng)用，其中所述神經(jīng)變性疾病是帕金森氏病。
20. 權(quán)利要求17的應(yīng)用，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥為疼痛。
21. 權(quán)利要求20的應(yīng)用，其中所述疼痛是神經(jīng)性疼痛。
22. 權(quán)利要求1-14任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于抑制從突觸間隙 再攝取一種或多種單胺的藥物中的應(yīng)用。
23. 權(quán)利要求22的應(yīng)用，其中所述單胺是5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素或其組合。
24. 權(quán)利要求1-14任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于調(diào)節(jié)一種或多種 單胺轉(zhuǎn)運蛋白的藥物中的應(yīng)用。
25. 權(quán)利要求24的應(yīng)用，其中所述單胺轉(zhuǎn)運蛋白是5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白、多巴胺轉(zhuǎn)運蛋 白、去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白或其組合。
【文檔編號】C07C217/74GK104276955SQ201410377601
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2006年12月21日 優(yōu)先權(quán)日:2006年1月6日
【發(fā)明者】邵黎明, 王鳳江, S·C·瑪爾科姆, M·C·赫維特, L·R·布什, M·瓦內(nèi), U·坎貝爾, S·R·恩格爾, L·W·哈迪, P·考什, 馬建國 申請人:賽諾維信制藥公司