一種3-溴吡啶的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種3-溴吡啶的合成方法。該合成方法包括將吡啶與氫溴酸溶液混合后在雙氧水作用下反應生成粗產(chǎn)品，然后經(jīng)提純得到3-溴吡啶的步驟。本發(fā)明還提供上述的合成方法的得到的3-溴吡啶。本發(fā)明方法以一些廉價、易得的試劑，只需1步反應完成相應的轉化，且不需高溫高壓，同時合成路線操作簡便，沒有復雜的后處理過程，降低了生產(chǎn)成本，這也使得本發(fā)明方法具有很好的工業(yè)應用前景。
【專利說明】一種3-溴吡啶的合成方法

【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種3-溴吡啶的合成方法，屬于有機合成【技術領域】。

【背景技術】
[0002]在醫(yī)藥及農(nóng)藥領域，3-溴吡啶有著廣泛的應用，是抗抑郁藥鹽酸齊美定的重要中間體，也是神經(jīng)類藥物丙克拉莫的重要中間體；此外，3-溴吡啶在光電材料領域中也有著應用。因此，3-溴吡啶的需求是巨大的。
[0003]在工業(yè)相關產(chǎn)業(yè)中，一條廉價、高效、操作簡便、適合于工業(yè)化生產(chǎn)的合成工藝，對于3-溴吡啶的應用將有很大的推動作用。
[0004]眾所周知，由于吡啶環(huán)的缺電性，吡啶與鹵素的親電鹵化反應很難進行。另外由于吡啶在含有親電性的介質(zhì)中立即就會轉化成親電試劑(或來自介質(zhì)的質(zhì)子，或Lewis酸)，并與氮原子形成吡啶陽離子。很顯然，帶有正電荷的吡啶陽離子要比不帶電的雜環(huán)碳原子被親電試劑進攻的容易程度還要低出許多個數(shù)量級；這進一步導致吡啶親電取代的困難度，所以要進行吡啶的鹵化反應通常需要高溫和/或強酸條件。由于溴素沸點較低，所以反應還需要加壓設備。Ciamician 和 Silber (Ueber Monobrompyridin, Chem.Ber, 1885:722)通過將吡啶鹽酸鹽與溴素在封管體系中，加熱到210-230°C進行反應，獲得3-溴吡啶并伴有大量的3，5- 二鹵吡啶和焦油化合物，化學反應式如下:
[0005]
210-230°CBr^^^Br
U + & -^ IJ + IJ
NN

HCl
[0006]延長反應時間至24小時，單溴代和雙溴代吡啶之和還不到反應體系中所有物質(zhì)總量的 21 %。Blau(Notiz zur Darstellung von Mono-undD1-Brompyridin, Monatsh, 1889:372)報道了一個提高轉化率的方法,其在封管體系中，通過將溴素和二氧化碳的混合物持續(xù)通入熔融的吡啶鹽酸鹽中，使單溴代和雙溴代的總產(chǎn)率提高到42%。
[0007]Fred Lowell Taylor (US2480091)等在進行吡啶溴化時發(fā)現(xiàn)3_溴吡啶鹽酸鹽沸點遠比吡啶鹽酸鹽要低，3-溴吡啶鹽酸鹽可以從反應體系中蒸餾出來。根據(jù)這一特性，作者通過在一專門設計的反應釜中進行邊反應邊蒸餾的方法進行溴化，最后將3-溴吡啶收率提高到理論量的70%。不過該反應需要在一特殊設計的加壓設備中進行，而且依然需要高溫(170°C )，高壓。
[0008]為降低反應溫度，Lokhov等(Brominat1n of pyridine in the presence ofsome lewis acids, Chemistry of Heterocyclic Compounds, 17:923-926)嘗試用 Lewis酸催化吡啶與溴素的反應，使反應溫度降至100°c。研究發(fā)現(xiàn)在InC13催化劑作用下結果最好，總轉化率雖然達到60%以上。但在該條件下依然伴隨大量3，5- 二溴吡啶的產(chǎn)生(43.1%,目標產(chǎn)物3-溴吡啶只有21.4% )。
[0009]吡啶與醋酸汞在室溫下反應所生成的鹽在180°C下加熱可重排成3-乙酰氧汞吡啶進一步溴化轉化為3-溴吡啶(J.A.焦耳K.米爾斯著.由業(yè)誠，高大彬等譯，雜環(huán)化學(第四版)[M].科學出版社:66)，其化學反應式如下:
[0010]

【權利要求】
1.一種3-溴吡啶的合成方法，其包括將吡啶與氫溴酸溶液混合后在雙氧水作用下反應生成粗產(chǎn)品，然后經(jīng)提純得到3-溴吡啶的步驟。
2.根據(jù)權利要求1所述的3-溴吡啶的合成方法，其包括如下步驟: 將吡啶與水混合后，再與HBr溶液混合，0-40°C的條件下攪拌至溶清，得到溴化反應液，其中，以重量份計，吡啶:水:HBr溶液=1: 1.67: (2.5-6)； 將溴化反應液與雙氧水溶液在70°C _120°C混合，然后在80°C _120°C反應lh_48h，得到粗產(chǎn)品，其中，以重量份計，吡啶:雙氧水溶液=1: (1.5-4); 將粗產(chǎn)品用3N的氫氧化鈉水溶液調(diào)pH至堿性，然后用有機溶劑萃取，得到萃取液； 將萃取液濃縮后減壓蒸餾，即得到3-溴吡啶。
3.根據(jù)權利要求2所述的3-溴吡啶的合成方法，其特征在于:以重量份計，吡啶:雙氧水溶液=1: (1.5-3)。
4.根據(jù)權利要求2所述的3-溴吡啶的合成方法，其特征在于:所述HBr溶液的濃度為35%-48%。
5.根據(jù)權利要求2所述的3-溴吡啶的合成方法，其特征在于:所述雙氧水溶液的濃度為 25%-35%。
6.根據(jù)權利要求2所述的3-溴吡啶的合成方法，其特征在于:所述有機溶劑包括乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯和甲基叔丁基醚中的一種或幾種的組合。
7.權利要求1-6任一項所述的3-溴吡啶的合成方法得到的3-溴吡啶。
【文檔編號】C07D213/61GK104130183SQ201410356568
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2014年7月24日 優(yōu)先權日:2014年7月24日
【發(fā)明者】陳劍戈, 何牧, 張喜通 申請人:江蘇暨明醫(yī)藥科技有限公司