細菌群體感應(yīng)的抗體介導(dǎo)性破壞的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種免疫原性分子實體、超分子組合體和抗體，其可用于抑制革蘭氏陽性（Gram-positive)細菌群體感應(yīng)（quorumsensing)、預(yù)防與革蘭氏陽性細菌感染相關(guān)的疾病病狀的感染或發(fā)展。本發(fā)明還提供一種抑制革蘭氏陽性細菌群體感應(yīng)的方法，和預(yù)防與革蘭氏陽性細菌感染相關(guān)的疾病病狀的感染或發(fā)展的方法。
【專利說明】細菌群體感應(yīng)的抗體介導(dǎo)性破壞
[0001] 本申請是申請日為2008年10月24日、申請?zhí)枮?00880113179. 4、發(fā)明名稱為"細 菌群體感應(yīng)的抗體介導(dǎo)性破壞"的發(fā)明專利申請的分案申請。
[0002] 政府咨助
[0003] 在美國政府支持下，以國家健康研究所（National Institutes of Health)授權(quán) 編號AI055778進行本文所述之本發(fā)明。美國政府（United States Government)對本發(fā)明 具有某些權(quán)利。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004] 本申請涉及細菌群體感應(yīng)的抗體介導(dǎo)性破壞。

【背景技術(shù)】
[0005] 細菌感染變得越來越具有致命性，因為許多引起疾病的菌株對用于控制其的大批 抗生素產(chǎn)生耐藥性。舉例來說，金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)是一種醫(yī)院獲 得性感染的常見原因，其導(dǎo)致從皮膚感染和食物中毒到危急生命的醫(yī)院感染的各種疾病或 病狀。金黃色葡萄球菌分離株對糖肽抗生素（最顯著的是萬古霉素（vancomycin))的耐藥 性逐漸增加是現(xiàn)今重病監(jiān)護室主要關(guān)心的事。因此，亟需抵抗細菌感染的替代性策略。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明涉及減弱群體感應(yīng)的免疫藥物治療方法的發(fā)現(xiàn)。具體來說，本發(fā)明涉及針 對合理設(shè)計的半抗原所引發(fā)的單克隆抗體的發(fā)現(xiàn)，所述單克隆抗體可抑制群體感應(yīng)，在活 體內(nèi)膿腫形成小鼠模型中抑制細菌致病性且提供保護以免受致命細菌攻毒。
[0007] 在一實施例中，本發(fā)明提供一種包含至少一種半抗原的免疫原性分子實體，所述 半抗原任選地通過連接子部分與大分子載體共價連接，所述半抗原包含環(huán)肽或其類似物， 所述環(huán)肽或其類似物包含大環(huán)，其中環(huán)肽或其類似物包含約4個到約19個氨基酸殘基，環(huán) 肽或其類似物具有由式I表示的結(jié)構(gòu)：
[0008]

【權(quán)利要求】
1. 一種免疫原性分子實體，其包含至少一種半抗原，所述半抗原任選地通過連接子部 分與大分子載體共價連接，所述半抗原包含環(huán)肽或其類似物，所述環(huán)肽或其類似物包含大 環(huán)，其中所述環(huán)肽或其類似物包含約4個到約19個氨基酸殘基，所述環(huán)肽或其類似物具有 由式I表示的結(jié)構(gòu)： 其中
各X獨立地為任何氨基酸殘基； X1為通過相應(yīng)羰基與R共價鍵結(jié)的氨基酸殘基； Xa+2為內(nèi)部氨基酸，其相應(yīng)碳原子與R共價鍵結(jié)； R為共價連接X1和Xa+2從而形成所述大環(huán)的大環(huán)化部分，其中R包含酯、硫酯、酰胺、尿 素、氨基脲或其它酰胺替代基團或其任何組合； a為1到約9 ; b為1到約8 ;且 由波形線橫切的鍵指示所述環(huán)肽或其類似物的N端氨基酸殘基任選地通過所述連接 子部分與所述大分子載體的連接點。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的免疫原性分子實體,其中 a 為 2-8， R包含烷氧基或烷芳氧基、烷硫基或烷氨基，其使Xa+2與X1羰基共價鍵結(jié)，從而分別提 供酯、硫酯或酰胺鍵，以致分別形成內(nèi)酯、硫內(nèi)酯或內(nèi)酰胺大環(huán)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的免疫原性分子實體，其中R包 含-CH2〇-、-CH2CH 2〇-、-CH2CH (CH3) 0-、-CH2-苯基-0-、-CH2S-、-CH2CH2S-或-(CH 2) nNH-，其中 η為1到約4。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一權(quán)利要求所述的免疫原性分子實體，其中a為2-4。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的免疫原性分子實體,其中 a為2-8,且R包含至少一個酰胺、尿素或氨基脲基團或至少一個酰胺替代鍵。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的免疫原性分子實體，其中R由式（IIa)或式（IIb)表示：
其中η為1到約4，#為天然存在的氨基酸或其類似物的側(cè)鏈，由波形線橫切的鍵指示 連接點，其中稱為（i)的連接點是與X1的羰基鍵結(jié)且稱為（ii)的連接點是與Xa+2的α-碳 鍵結(jié)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的免疫原性分子實體，其中式（IIa)是：
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的免疫原性分子實體，其中式（IIb)是：
9. 根據(jù)權(quán)利要求5到8中任一權(quán)利要求所述的免疫原性分子實體，其中a為2-4。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1到9中任一權(quán)利要求所述的分子實體，其中X1和X2為疏水性氨基 酸殘基。
【文檔編號】C07K7/06GK104211775SQ201410258364
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2008年10月24日 優(yōu)先權(quán)日:2007年10月25日
【發(fā)明者】金·D·揚達, 貢納爾·F·考夫曼, 榮古克·帕克 申請人:斯克利普斯研究院