一種1,3-二甲基金剛烷的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及化學(xué)領(lǐng)域，尤其是1,3-二甲基金剛烷的制備方法，該制備方法的步驟為：A、以全氫苊為原料，加入作為催化劑的無水三氯化鋁，在80-100℃溫度下持續(xù)滴加少量的水，進(jìn)行重排反應(yīng)生產(chǎn)得1,3-二甲基金剛烷反應(yīng)液；B、去除三氯化鋁催化劑，得1,3-二甲基金剛烷粗品；C、將步驟B的1,3-二甲基金剛烷粗品上精餾塔精餾得到1,3-二甲基金剛烷成品。該方法操作簡單、清潔環(huán)保、收率高、設(shè)備投入少。
【專利說明】一種1,3- 二甲基金剛烷的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化學(xué)領(lǐng)域，尤其是1，3- 二甲基金剛烷的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]1，3-二甲基金剛烷是治療老年癡呆癥藥物鹽酸美金剛的重要中間體。目前國內(nèi)外合成鹽酸美金剛原料藥絕大部分都是采用1，3-二甲基金剛烷作為起始原料。鹽酸美金剛是德國Merz公司于1982年就已上市的一個老藥,現(xiàn)在仍在德國等少數(shù)國家以商品名Akatinol用作帕金森氏病、中樞性強直癥和癡呆綜合癥治療藥物。而后發(fā)現(xiàn)鹽酸美金剛具有N-甲基-D-天冬氨酸鹽受體拮抗劑的作用機制，又逐漸引起臨床和市場的重視。目前鹽酸美金剛被歐盟批準(zhǔn)為治療中至重度AD的有效藥物,成為迄今為止正式獲準(zhǔn)可以治療中至重度阿爾茨海默氏病的第一個有效藥物。美國也已完成III期臨床已向FDA提出新藥申請。鑒于中度至重度AD目前尚無任何有效治療藥物，因此鹽酸美金剛將在癡呆治療領(lǐng)域占有重要地位。同時其也具有用作中至重度血管性癡呆癥治療藥物的深厚潛力，而此領(lǐng)域目前同樣沒有有效的臨床選擇，故它是一個極具臨床價值并且市場潛力深厚的重要藥物。[0003]文獻(xiàn)報道1，3_ 二甲基金剛烷的主要合成路線有三條:路線一參看文獻(xiàn)(D EJohnston, M AMckervey, J J Rooney.Preparation of diamondoid hydro-carbons byrearrangement employing a chlorinated platinum-alumina catalyst [J].J Amer ChemSocj 1971,93(11):2798-2799)是在氯鉬酸催化下將全氫苊催化成1，3_ 二甲基金剛烷，轉(zhuǎn)化率100%，該法雖然收率高，但是氯鉬酸價格昂貴，很難應(yīng)用于生產(chǎn)；路線二參看文獻(xiàn)(胡曉春；孔黎春；1，3-二甲基金剛烷的合成[J];合成化學(xué)；2006年第14卷第2期，206-207)是在無水三氯化鋁催化下，以二氯乙烷為溶劑將全氫苊催化成1，3_ 二甲基金剛烷，該方法雖然可以實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，但是用到了劇毒品二氯乙烷，隨著目前制藥標(biāo)準(zhǔn)的提升，此工藝將會被淘汰；路線三參看專利(專利號CN1865204:—種1，3-二甲基金剛烷的制備方法)將四氯化鈦和三氯化鋁加入二甲基鋅二氯甲烷溶液中，于-10°C~10°C下充分混合，然后在5°C~25°C下，滴加1，3_ 二溴金剛烷的二氯甲烷溶液，攪拌下反應(yīng)得到1，3_ 二甲基金剛烷，此方法原料和催化劑都比較貴，反應(yīng)條件也比較苛刻，而且也使用了大量的二氯甲烷，不經(jīng)濟也不環(huán)保。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]針對上述技術(shù)缺陷，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種產(chǎn)率高、反應(yīng)步驟少、經(jīng)濟環(huán)保的1，3- 二甲基金剛烷的制備方法。
[0005]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的:一種1，3-二甲基金剛烷的制備方法，步驟為:A、以全氫苊為原料，加入催化劑無水三氯化鋁，在一定溫度下持續(xù)滴加少量的水，進(jìn)行重排反應(yīng)生產(chǎn)1，3-二甲基金剛烷；B、用水溶解步驟A的反應(yīng)液中的三氯化鋁，然后產(chǎn)品分別用碳酸鈉溶液和水洗滌處理后，得1，3-二甲基金剛烷粗品；即分去下層水相，上層有機相再分別用碳酸鈉溶液和水洗滌一次，分出上層有機相，即為1，3- 二甲基金剛烷粗品，C、將步驟B的1，3-二甲基金剛烷粗品上精餾塔精餾得到1，3-二甲基金剛烷成品。所述步驟A是本制備方法的核心，步驟B和步驟C是后處理及純化過程。步驟A為烷烴全氫苊的異構(gòu)化反應(yīng)，三氯化鋁作為催化劑，在80°C條件下，如果不滴加水，三氯化鋁的催化活性幾乎沒有。在加入適量水后，三氯化鋁的催化活性明顯增強，如果不持續(xù)加入水，隨著反應(yīng)的進(jìn)行，三氯化鋁的催化活性將逐漸降低直至近乎沒有。需要持續(xù)加入適量的水，每小時滴加水的重量為全氫苊總重量的0.01% -0.1%。此范圍為最佳催化活性范圍。反應(yīng)機理在于三氯化鋁作為烷烴異構(gòu)化最常用的酸性催化劑(Friedel-Crafts型)，在適量水的加入后催化活性才明顯加強，持續(xù)加入水可以保持催化劑的催化活性，直至反應(yīng)結(jié)束。全氫危也叫氫化危，其分子式為C12H2tl,其分子結(jié)構(gòu)式如下:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種1，3-二甲基金剛烷的制備方法，步驟為: A、以全氫苊為原料，加入作為催化劑的無水三氯化鋁，在80-100°C溫度下持續(xù)滴加少量的水，進(jìn)行重排反應(yīng)生產(chǎn)得1，3-二甲基金剛烷反應(yīng)液； B、去除三氯化鋁催化劑，得1，3-二甲基金剛烷粗品； C、將步驟B的1，3-二甲基金剛烷粗品上精餾塔精餾得到1，3-二甲基金剛烷成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，3_二甲基金剛烷的制備方法，其特征在于:所述步驟A中，需要持續(xù)滴加少量的水，每小時滴加水的重量為全氫苊總重量的0.01% -0.1%。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的1，3-二甲基金剛烷的制備方法，其特征在于:所述步驟A中，反應(yīng)時間為10-15小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的1，3-二甲基金剛烷的制備方法，其特征在于:所述步驟B中，去除三氯化鋁催化劑是指用水溶解步驟A反應(yīng)液中的三氯化鋁，分去水層后，再用碳酸鈉溶液和水洗滌處理。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的1，3-二甲基金剛烷的制備方法，其特征在于:所述步驟B中，是將反應(yīng)液緩慢加入到凍水中，保持40°C以下,溶解反應(yīng)液中的三氯化招。
【文檔編號】C07C13/615GK103910594SQ201410169167
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2014年4月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月24日
【發(fā)明者】萬響林, 彭席, 林曉, 李紅, 肖永健, 徐珍珍, 梁健富 申請人:廣東肇慶星湖生物科技股份有限公司