一種托伐普坦中間體的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及托伐普坦中間體7-氯-2，3,4,5，10,11-六氫-1H-1-苯并氮雜卓-5-酮的制備方法。該方法以N-乙烯基吡咯烷酮為原料，在光照下重排得4-氮雜環(huán)庚烯酮，然后將氮用對(duì)甲苯磺酰基保護(hù)，在二芳基D-脯氨醇衍生物的存在下與2-氯-2-丁烯醛反應(yīng)生成氮保護(hù)的7-氯-2，3,4,5，10,11-六氫-1H-1-苯并氮雜卓-5-酮，在二氧化錳存在下去氫芳香化，最后去保護(hù)基團(tuán)得7-氯-2，3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓-5-酮，由于沒(méi)有了常規(guī)合成方法中的克萊曼縮合或Friedle-Crafts反應(yīng)，避免了特丁醇鉀和三氯化鋁，反應(yīng)條件溫和，原料易得，成本降低，更適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種托伐普坦中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及托伐普坦中間體7-氯-2，3，4，5，10，11-六氫-1H-1-苯并氮雜卓-5-酮的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]托伐普坦是一種特異性拮抗精氨酸加壓素，用于治療高容或等容性低鈉血癥伴心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌異常綜合征。化學(xué)名為:N-[4-[(5R)-7-氯-5-羥基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜卓-1-甲?；鵠-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，分子式
如下:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種如結(jié)構(gòu)式I的托伐普坦中間體7-氯-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓_5_酮的制備方法，其特征在于:由N-對(duì)甲苯磺酰-7-氯-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓-5-酮(VI)在強(qiáng)酸存在下去保護(hù)得7-氯-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓_5_酮。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的的制備方法，其特征在于:強(qiáng)酸為多聚磷酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的的制備方法，其特征在于:N-對(duì)甲苯磺酰-7-氯-2，3，4，5，10,11-六氧-1H-1-苯并氣雜卓_5_麗(V),在二氧化猛存在下芳香化制得N-對(duì)甲苯橫酰-7-氯_2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓_5_酮(VI)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的的制備方法，其特征在于:N-對(duì)甲苯磺酰-4-氮雜環(huán)庚烯酮(IV)，在二芳基D-脯氨醇衍生物的存在下與2-氯-2- 丁烯醛反應(yīng)生成N-對(duì)甲苯磺酰-7-氯-2，3，4，5，10, 11-六氫-1H-1-苯并氮雜卓 _5_ 酮(V)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的的制備方法，其特征在于:二芳基D-脯氨醇衍生物為(S)-二苯基二甲娃氧甲基吡略燒。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的的制備方法，其特征在于:N-乙烯基吡咯烷酮(II)為原料，在光照下重排得4-氮雜環(huán)庚烯酮(III)，用對(duì)甲苯磺酰氯酰化得N-對(duì)甲苯磺酰-4-氮雜環(huán)庚烯酮(IV)。
【文檔編號(hào)】C07D223/16GK103896842SQ201410125978
【公開(kāi)日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2014年3月31日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月31日
【發(fā)明者】孫華君, 張軍橋, 朱毅, 雷大友, 楊尚金, 謝國(guó)范 申請(qǐng)人:黃岡市富馳制藥有限責(zé)任公司