一種卡非佐米的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種卡非佐米的制備方法，該方法中利用HATU作為縮合劑進(jìn)行縮合，包括多個步驟，本發(fā)明方法反應(yīng)時間短，投料簡單，不需要氮?dú)獗Ｗo(hù)，適當(dāng)控制投料溫度即可，不需要嚴(yán)格控制溫度，HATU的副產(chǎn)物更易被洗滌除去，大大縮短了制備時間，提高了工作效率，適合工業(yè)生產(chǎn)。
【專利說明】一種卡非佐米的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化合物制備【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種卡非佐米的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 2012年7月20日，美國食品與藥物管理局（FDA)批準(zhǔn)了卡非佐米（carfilzomib) 用于治療之前接受至少2種藥物(包括硼替佐米和免疫調(diào)節(jié)劑治療）的多發(fā)性骨髓瘤（MM) 患者。Carfilzomib經(jīng)靜脈給藥，一項(xiàng)納入266例患者的研究評估了該藥的安全性和有效性， 這些患者之前至少接受過2種治療方法(包括硼替佐米和沙利度胺)。評估治療后患者的腫 瘤完全或部分消失情況(整體有效率)。結(jié)果顯示，患者的整體有效率為23%，中位緩解時間 為7. 8個月。
[0003] 在現(xiàn)已公布的卡非佐米的制備方法中，卡非佐米縮合所用縮合劑均為PyBOP和 Η0ΒΤ，但是PyBOP和Η0ΒΤ存在著反應(yīng)時間長，投料復(fù)雜，需要氮?dú)獗Ｗo(hù)和對控溫要求高，副 產(chǎn)物難以除去的問題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種卡非佐米的制備方法。
[0005] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案： 一種卡非佐米的制備方法，制備過程中所用縮合劑為HATU。
[0006] 具體的，所述的卡非佐米的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 以化合物A、化合物B和N，N-二異丙基乙胺為原料、以HATU為縮合劑制備化合物 C，其中反應(yīng)時間為0. 4-lh ;然后以化合物C和三氟乙酸為原料制備得化合物D ; (2) 以化合物D、化合物E和N，N-二異丙基乙胺為原料、以HATU為縮合劑制備化合物 C制備化合物F，其中反應(yīng)時間為0. 4-lh ;然后以化合物F和三氟乙酸為原料制備得化合物 G； (3) 以化合物H、化合物G和N，N-二異丙基乙胺為原料、以HATU為縮合劑制備化合物 C制備化合物I，其中反應(yīng)時間為0. 4-lh ; (4) 將化合物I溶于乙酸乙酯和甲醇混合液中，然后加入鈀碳，置換氫氣后，制備得化 合物J; (5) 以化合物J、化合物K和N，N-二異丙基乙胺為原料、以HATU為縮合劑制備化合物 C制備卡非佐米，其中反應(yīng)時間為0. 4-lh。
[0007] 較好的，一種卡非佐米的制備方法，包括以下步驟： (1)將化合物A、HATU和N，N-二異丙基乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入化合物B的二 氯甲烷溶液，攪拌〇. 4-lh，得反應(yīng)液，將反應(yīng)液加入過量的檸檬酸水溶液中，加入二氯甲烷 萃取，分液得有機(jī)相，有機(jī)相分別用飽和碳酸鈉和飽和食鹽洗滌滌后，經(jīng)后處理的固體化合 物C ;將化合物C溶于二氯甲烷中，冰水浴下加入化合物C物質(zhì)的量的25-35倍的三氟乙 酸，然后撤去冰水浴，升溫至20-30°C，攪拌3-5h，接著濃縮除去三氟乙酸，在加入飽和碳酸 鈉至pH為8-10,經(jīng)乙酸乙酯萃取、飽和食鹽水洗滌、過濾、干燥得化合物D ; (2) 向化合物D的二氯甲烷溶液中加入化合物E和HATU，然后加入N，N-二異丙基乙 胺，攪拌〇. 4-lh，得反應(yīng)體系，向反應(yīng)體系中加入過量的檸檬酸水溶液中，加入二氯甲烷萃 取，分液得有機(jī)相，有機(jī)相分別用飽和碳酸鈉和飽和食鹽洗滌滌后，經(jīng)后處理的固體化合物 F ;將化合物F溶于二氯甲烷中，冰水浴下加入三氟乙酸，然后撤去冰水浴，升溫至20-30°C， 反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理得化合物G ; (3) 將化合物H、HATU和N，N-二異丙基乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入化合物G的二 氯甲烷溶液，攪拌〇. 4-lh，得反應(yīng)液，將反應(yīng)液加入過量的檸檬酸水溶液中，加入二氯甲烷 萃取，分液得有機(jī)相，有機(jī)相分別用飽和碳酸鈉和飽和食鹽洗滌滌后，經(jīng)后處理的固體化合 物I，接著用正己烷和乙酸乙酯體積比為5 : 1的混合液打漿得化合物I純品； (4) 將化合物I溶于乙酸乙酯和甲醇混合液中，然后加入鈀碳，置換氫氣后，20-30°C、 0. 1-0. 3Mpa下反應(yīng)10-14h，接著用硅藻土過濾、干燥后的固體，再用正己烷和乙酸乙酯摩 爾比為4 : 1的混合物打漿純化得化合物J ; (5) 將化合物J、HATU和N，N-二異丙基乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入化合物K的二 氯甲烷溶液，攪拌〇. 4-lh，得反應(yīng)液，將反應(yīng)液加入過量的檸檬酸水溶液中，加入二氯甲烷 萃取，分液得有機(jī)相，有機(jī)相分別用飽和碳酸鈉和飽和食鹽洗滌滌后，經(jīng)后處理得粗產(chǎn)品， 接著用正己烷和乙酸乙酯體積比為5 : 1的混合物打漿純化得目標(biāo)產(chǎn)物卡非佐米；具體合 成路線如下所示：

【權(quán)利要求】
1. 一種卡非佐米的制備方法，其特征在于：制備過程中所用縮合劑為HATU。
2. 如權(quán)利要求1所述的卡非佐米的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 以化合物A、化合物B和N，N-二異丙基乙胺為原料、以HATU為縮合劑制備化合物 C，其中反應(yīng)時間為0. 4-lh ;然后以化合物C和三氟乙酸為原料制備得化合物D ; (2) 以化合物D、化合物E和N，N-二異丙基乙胺為原料、以HATU為縮合劑制備化合物 F，其中反應(yīng)時間為0. 4-lh ;然后以化合物F和三氟乙酸為原料制備得化合物G ; (3) 以化合物H、化合物G和N，N-二異丙基乙胺為原料、以HATU為縮合劑制備化合物 I，其中反應(yīng)時間為〇. 4-lh ; (4) 將化合物I溶于乙酸乙酯和甲醇混合液中，然后加入鈀碳，置換氫氣后，制備得化 合物J; (5) 以化合物J、化合物K和N，N-二異丙基乙胺為原料、以HATU為縮合劑制備卡非佐 米，其中反應(yīng)時間為〇. 4-lh。
3. 如權(quán)利要求2所述的卡非佐米的制備方法，其特征在于，具體步驟如下： (1) 將化合物A、HATU和N，N-二異丙基乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入化合物B的 二氯甲烷溶液，攪拌0. 4-lh，得反應(yīng)液，將反應(yīng)液加入到過量的檸檬酸水溶液中，加入二氯 甲烷萃取，分液得有機(jī)相，有機(jī)相分別用飽和碳酸鈉和飽和食鹽洗滌滌后，經(jīng)后處理的固 體化合物C ;將化合物C溶于二氯甲烷中，冰水浴下加入三氟乙酸，然后撤去冰水浴，升溫 至20-30°C，攪拌3-5h，接著除去三氟乙酸，再加入飽和碳酸鈉至pH為8-10,經(jīng)乙酸乙酯 萃取、飽和食鹽水洗滌，后處理得化合物D ;其中，所述HATU的用量為化合物A物質(zhì)的量的 1. 1-1. 5倍，N，N-二異丙基乙胺用量為化合物A物質(zhì)的量的2-5倍； (2) 向化合物D的二氯甲烷溶液中加入化合物E和HATU，然后加入N，N-二異丙基乙胺， 攪拌0. 4-lh，得反應(yīng)體系，向反應(yīng)體系中加入過量的檸檬酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取， 分液得有機(jī)相，有機(jī)相分別用飽和碳酸鈉和飽和食鹽洗滌滌后，經(jīng)后處理的固體化合物F ; 將化合物F溶于二氯甲烷中，冰水浴下加入三氟乙酸，然后撤去冰水浴，升溫至20-30°C，反 應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理得化合物G ;其中，所述HATU的用量為化合物D物質(zhì)的量的1. 1-1. 5倍， N，N-二異丙基乙胺用量為化合物D物質(zhì)的量的2-5倍； (3) 將化合物H、HATU和N，N-二異丙基乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入化合物G的二 氯甲烷溶液，攪拌〇. 4-lh，得反應(yīng)液，向反應(yīng)液中加入過量的檸檬酸水溶液中，加入二氯甲 烷萃取，分液得有機(jī)相，有機(jī)相分別用飽和碳酸鈉和飽和食鹽洗滌滌后，經(jīng)后處理的固體化 合物I，接著用正己烷和乙酸乙酯體積比為5 : 1的混合液打漿得化合物I純品；其中，所 述HATU的用量為化合物Η物質(zhì)的量的1. 1-1. 5倍，N，N-二異丙基乙胺用量為化合物Η物 質(zhì)的量的2-5倍； (4) 將化合物I溶于乙酸乙酯和甲醇混合液中，然后加入鈀碳，置換氫氣后，20-30°C、 0. 1-0. 3Mpa下反應(yīng)10-14h，接著用硅藻土過濾、干燥后的固體，再用正己烷和乙酸乙酯摩 爾比為4 : 1的混合物打漿純化得化合物J ; (5) 將化合物J、HATU和N，N-二異丙基乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入化合物K的二 氯甲烷溶液，攪拌〇. 4-lh，得反應(yīng)液，將反應(yīng)液加入過量的檸檬酸水溶液中，加入二氯甲烷 萃取，分液得有機(jī)相，有機(jī)相分別用飽和碳酸鈉和飽和食鹽洗滌滌后，經(jīng)后處理得粗產(chǎn)品， 接著用正己烷和乙酸乙酯體積比為5 : 1的混合物打漿純化得卡非佐米；其中，所述HATU 的用量為化合物J物質(zhì)的量的1. 1-1. 5倍，N，N-二異丙基乙胺用量為化合物J物質(zhì)的量的 2-5 倍； 具體合成路線如下所示：

4. 如權(quán)利要求2或3所述的卡非佐米的制備方法，其特征在于：化合物A通過以下步 驟制得：向L-亮氨酸的四氫呋喃溶液中加入氫氧化鈉溶液，然后加入Boc酸酐，20-30°C下 反應(yīng)20-24h，接著冰水浴下加酸至pH為0-2,用乙酸乙酯萃取得有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌有 機(jī)相，再經(jīng)后處理即得；所述氫氧化鈉用量為L-亮氨酸物質(zhì)的量的2. 0-3. 0倍，Boc酸酐 的用量為L-亮氨酸物質(zhì)的量的1. 0-1. 5倍。
5. 如權(quán)利要求2或3所述的卡非佐米的制備方法，其特征在于：化合物B通過以下步 驟制得：將L-苯丙氨酸、芐醇、對甲苯磺酸、甲苯依次投入容器中，加熱回流，回流結(jié)束后 20-30°C下濃縮至有固體析出，向固體中加入乙酸乙酯得懸浮液，接著加入石油醚使產(chǎn)品析 出，過濾，重復(fù)該過程，至產(chǎn)品中芐醇無法檢出，所得產(chǎn)品加水和乙酸乙酯溶解、加堿調(diào)pH 為堿性，再經(jīng)后處理即得；所述芐醇用量為L-苯丙氨酸物質(zhì)的量的4. 0-6. 0倍，對甲苯磺酸 用量為L-苯丙氨酸物質(zhì)的量的1-1. 5倍。
6. 如權(quán)利要求2或3所述的卡非佐米的制備方法，其特征在于：化合物E通過以下步 驟制得：將苯丁胺酸，氫氧化鈉、水加入容器中，冰水浴下加入二碳酸二叔丁酯，加檸檬酸調(diào) pH至酸性，接著用乙酸乙酯萃取、除去溶劑即得；所述氫氧化鈉用量為苯丁胺酸物質(zhì)的量 的1. 5-2. 5倍，二碳酸二叔丁酯用量為苯丁胺酸物質(zhì)的量的1-1. 5倍。
7. 如權(quán)利要求2或3所述的卡非佐米的制備方法，其特征在于：化合物Η通過以下步 驟制得：將嗎啉、乙腈和碳酸鉀加入容器中，攪拌l〇_3〇min后，加入氯乙酸乙酯，加熱回流 至反應(yīng)結(jié)束，經(jīng)后處理得中間產(chǎn)物，然后將中間產(chǎn)物和濃鹽酸加入容器中，加熱回流至反 應(yīng)結(jié)束，然后20-30°C下旋干溶劑，然后加入甲醇溶解后用乙酸乙酯洗出固體、過濾即得； 所述嗎啉用量為氯乙酸乙酯物質(zhì)的量的1-1. 5倍，碳酸鉀用量為氯乙酸乙酯物質(zhì)的量的 1. 5-2. 5倍，濃鹽酸用量為中間產(chǎn)物物質(zhì)的量的8-12倍。
8. 如權(quán)利要求2或3所述的卡非佐米的制備方法，其特征在于：化合物K通過以下步驟 制得：向化合物A的二氯甲烷溶液中加入N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽、HATU和N，N-二異丙基 乙胺，然后攪拌〇. 4-lh得反應(yīng)體系，將反應(yīng)體系加入到過量的檸檬酸水溶液中，再加入二 氯甲烷萃取，分液得有機(jī)相，有機(jī)相分別用飽和碳酸鈉和飽和食鹽洗滌滌后得粗品，然后用 200-300目硅膠柱分離純化得中間產(chǎn)物1 ;在-15-5°C、氮?dú)猸h(huán)境下向中間產(chǎn)物1的四氫呋 喃溶液中加入格氏試劑，冰水浴下攪拌l〇-14h，然后加入過量的飽和氯化銨水溶液中，經(jīng)乙 酸乙酯萃取、飽和食鹽水洗滌、過濾、干燥后再用200-300目硅膠柱層析得中間產(chǎn)物2 ;將中 間產(chǎn)物2和苯甲腈溶于乙醇中，冰水浴下加入碳酸鉀和雙氧水，0-4°C下反應(yīng)36-48h，然后 加入水和乙酸乙酯淬滅，再用乙酸乙酯萃取、飽和硫代硫酸鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌后、 過濾、干燥，經(jīng)200-300目硅膠柱層析得中間產(chǎn)物3 ;冰水浴下向中間產(chǎn)物3的二氯甲烷溶 液加入中間產(chǎn)物3物質(zhì)的量的5-10倍的三氟乙酸，20-30°C下攪拌0. 4-0. 9h，然后加入飽 和碳酸氫鈉水溶液，再經(jīng)乙酸乙酯萃取、飽和食鹽水洗滌、干燥除水、過濾留濾液、濾液旋干 即得；其中N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽的用量為化合物A物質(zhì)的量的1-1. 5倍，HATU的用量為 化合物A物質(zhì)的量的1-1. 5倍，N，N-二異丙基乙胺用量為化合物A物質(zhì)的量的2-5倍；格 氏試劑的用量為中間產(chǎn)物1的物質(zhì)的量的10-15倍；雙氧水的用量為中間產(chǎn)物2物質(zhì)的量 的8-10倍，苯甲腈的用量為中間產(chǎn)物2物質(zhì)的量的0. 3-0. 7倍，碳酸鉀的用量為中間產(chǎn)物 2物質(zhì)的量的1-1. 5倍。
9. 如權(quán)利要求2或3所述的卡非佐米的制備方法，其特征在于：化合物K的制備中所 用格氏試劑通過以下步驟制得：20-30°C下將鎂條、四氫呋喃和碘加入容器中，用氮?dú)庵脫Q 后，30-40°C攪拌10_20min，加入2-溴丙烯總質(zhì)量10-30%的2-溴丙烯，攪拌30-60min后加 入剩余的2-溴丙烯，40-50°C下保溫l_2h即得；其中，2-溴丙烯總質(zhì)量和鎂條的摩爾比為 1 : 1-1.5。
10. 如權(quán)利要求3或6或8所述的卡非佐米的制備方法，其特征在于：所述檸檬水溶液 的質(zhì)量濃度為10%。
【文檔編號】C07K7/06GK104086624SQ201410107408
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2014年3月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月21日
【發(fā)明者】葉乾堂, 葉福林, 范建華, 陳俊飛 申請人:河南海匯藥物研究有限公司