(s)-1-(4-乙氧基芐基)-3-氮雜戊烷-1,5-二胺三鹽酸鹽的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了釓塞酸二鈉關(guān)鍵前體—(S)-1-(4-乙氧基芐基)-3-氮雜戊烷-1,5-二胺三鹽酸鹽的合成方法。以O(shè)-乙基-N-Boc-L-酪氨酸乙酯（化合物1）為原料，經(jīng)紅鋁還原后得到O-乙基-N-Boc-L-酪氨醛（化合物2），然后再與N-Boc-1，2-乙二胺在三乙酰氧基硼氫化鈉的催化下胺化還原，得到1,5-Boc雙保護(hù)的(S)-1-(4-乙氧基芐基)-3-氮雜戊烷-1,5-二胺（化合物3），最后再以濃鹽酸或氯化氫氣體脫去Boc保護(hù)基得到(S)-1-(4-乙氧基芐基)-3-氮雜戊烷-1,5-二胺三鹽酸鹽（化合物4）。本發(fā)明提出的合成路線步驟新穎簡潔，無需昂貴和危險的特殊試劑，反應(yīng)溫和，產(chǎn)物易于純化，后處理方便，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】(S) -1 - (4-乙氧基芐基)-3-氮雜戊烷-1, 5- 二胺三鹽酸鹽的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及成人肝臟Tl磁共振造影劑釓塞酸二鈉關(guān)鍵如體一 (5)-1-(4-乙氧基芐基)_3_氮雜戍燒-1, 5- 二胺二鹽酸鹽的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]禮造影劑禮塞酸二鈉(gadoxetate disodium ;商品名:Eovist)由德國拜耳公司開發(fā)，于2008年7月3日獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，該藥為近十年來首個在美國獲得認(rèn)可的器官特異性核磁共振造影劑，其主要用于成人肝臟Tl磁共振造影，對確診或疑似患有肝病的患者進(jìn)行檢測(李珊蓉、孫鐵民等，中國藥物化學(xué)雜志，2008，18:478)。
該診斷試劑的合成方法如圖1所不:由如體一⑶_1_ (4-乙氧基芐基)-3-氮雜戍烷-1，5- 二胺開始，經(jīng)5個溴乙酸丁酯取代后，水解與酸化得到(5)-1-(4-乙氧基芐基)釓塞酸，最后在氫氧化鈉溶液中與三氧化二釓進(jìn)行螯合，即得到目標(biāo)產(chǎn)物一釓塞酸二鈉ilnorg Chem, 1999，38:1134-1144)0
該診斷試劑合成的最大難點不是如圖1所示的兩步工藝，而是其前體化合物一
(S)-1- (4-乙氧基芐基)-3-氮雜戍燒-1, 5- 二胺的合成，文獻(xiàn)報道的C?) -1- (4-乙氧基節(jié)基)_3_氮雜戍燒-1, 5- 二胺的合成路線如圖2所不。
[0003]方法I =R1=Cbz-NH, R2=H (a) H2, Pd-C, 15atm, rt ； (b) B2H6 / THF，80°C，32h。
[0004]方法2 =R1=Boc-MiCbz-MiR2=H (a) CF3COOH / CH2Cl2, rt, Ih ； (b) LiAlH4 / THF，50°C,3ho
[0005]方法3如圖3所示。
[0006]方法\(Jnorg Chemr 1999,38:1134-1144)中酰胺還原步驟所用的乙硼燒,易燃易爆毒性大，危險系數(shù)高且反應(yīng)時間長，導(dǎo)致設(shè)備功效大大降低，在實際生產(chǎn)中有很多弊端。
[0007]方法2 {專利CN101007775A，及形7_仍似)采用四氫鋁鋰還原，反應(yīng)條件嚴(yán)格，危險性較高。因此，此工藝也不是理想的工業(yè)化生產(chǎn)方法。
[0008]方法3 (Jflorg泛￡肌1999，38: 27況-77?)采用鈀炭催化下加氫脫保護(hù)基，設(shè)備要求高，安全性不易保證；所用甲磺酰氯有劇毒，環(huán)保壓力較大；另外，合成步驟較繁瑣?？傮w看，該工藝也不是最佳的生產(chǎn)工藝。
[0009]綜上所述，以上各反應(yīng)工藝均存在各種問題和缺陷，需要改進(jìn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種(幻-1-(4-乙氧基芐基)-3-氮雜戊烷-1，5- 二胺三鹽酸鹽的合成方法。本發(fā)明提出的合成路線步驟新穎簡潔，無需昂貴和危險的特殊試劑，反應(yīng)溫和，產(chǎn)物易于純化，后處理方便，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0011]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:一種C?) _1_ (4-乙氧基芐基)-3-氮雜戊焼-1，5- 二胺二鹽酸鹽的合成方法，以化合物
I:
【權(quán)利要求】
1.一種(50-1-(4-乙氧基芐基)_3_氮雜戍燒-1,5- 二胺三鹽酸鹽的合成方法，其特征在于:以化合物1:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的C?)-l_(4-乙氧基芐基)-3-氮雜戊烷-1，5-二胺三鹽酸鹽的合成方法，其特征在于:所述的紅鋁試劑為紅鋁與嗎啉配位形成的試劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的C?)-l_(4-乙氧基芐基)-3-氮雜戊烷-1，5-二胺三鹽酸鹽的合成方法，其特征在于:化合物2的合成方法為:I當(dāng)量化合物I與2~10當(dāng)量紅鋁試劑，


在N2保護(hù)下，-55~-40 V溫度下反應(yīng)I h~3 h，制得化合物2:
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的(S)-1-(4-乙氧基芐基)-3-氮雜戊烷-1，5-二胺三鹽酸鹽的合成方法，其特征在于:紅鋁試劑用量為6當(dāng)量、反應(yīng)溫度為-55 °C、反應(yīng)時間為2 h時，化合物2的收率較佳。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的C?)-1-(4-乙氧基芐基)-3-氮雜戊烷-1，5-二胺三鹽酸鹽的合成方法，其特征在于:化合物3的合成方法為:1當(dāng)量的化合物2、1~1.5當(dāng)量的#-Boc-l，2-乙二胺，在隊的保護(hù)下，加入I~4當(dāng)量的三乙酰氧基硼氫化鈉，催化反應(yīng)2~:、Z6 h，制得化合物3:
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的(S)-1-(4-乙氧基芐基)-3-氮雜戊烷-1，5-二胺三鹽酸鹽的合成方法，其特征在于:#-Boc-l，2-乙二胺用量為1.1當(dāng)量，三乙酰氧基硼氫化鈉的用量為2當(dāng)量、反應(yīng)時間為4 h，化合物3的收率較佳。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的⑶-1-(4-乙氧基芐基)-3-氮雜戊烷-1，5-二胺三鹽酸鹽的合成方法，其特征在于:化合物4的合成方法為:將化合物3溶于無水甲醇中，加入6~8當(dāng)量氯化氫或濃鹽酸，常溫攪拌6~? h后，除去氯化氫和甲醇，制得化合物4:
【文檔編號】C07C217/62GK103864630SQ201410107368
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2014年3月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月21日
【發(fā)明者】唐鳳翔, 宋小攀, 黃楊威, 趙學(xué)清 申請人:福州大學(xué)